COMPOSICIÓN: Cada COMPRIMIDO Recubierto contiene 240 mg de vemurafenib (como coprecipitado de vemurafenib y succinato acetato de hipromelosa)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El vemurafenib está indicado para el tratamiento del melanoma metastásico o irresecable con la mutación V600 del gen BRAF (BRAF V600).

USO EN POBLACIONES ESPECIALES:

Mujeres y hombres en edad de procrear

Fecundidad: No se han realizado estudios preclínicos sobre la fecundidad. En los estudios toxicológicos con dosis repetidas no se detectaron alteraciones histopatológicas en los órganos sexuales de machos y hembras.

Anticoncepción: Las mujeres y los hombres en edad de procrear deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces mientras reciben Zelboraf y hasta al menos 6 meses después de concluir la administración de Zelboraf.

Embarazo: No se recomienda usar Zelboraf durante el embarazo a no ser que los posibles beneficios para la madre sean superiores al riesgo para el feto. No se han realizado estudios clínicos de Zelboraf en embarazadas, aunque se ha notificado un caso en el que el vemurafenib pasó al feto a través de la placenta. Teniendo en cuenta su mecanismo de acción, el vemurafenib puede causar daños fetales cuando se administra a embarazadas. No se revelaron signos de teratogenicidad del vemurafenib en embriones o fetos de ratas en estudios en animales.

Parto: No se ha estudiado la seguridad de Zelboraf durante el parto.

Lactancia: No se sabe si Zelboraf se excreta en la leche materna humana. No se puede descartar que exista un riesgo para los recién nacidos y los lactantes. A la hora de decidir si se debe suspender la lactancia materna o el tratamiento con Zelboraf, se tendrá en cuenta la importancia de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Uso en pediatría: No se han determinado la seguridad ni la eficacia de Zelboraf en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Uso en geriatría: Noventa y cuatro de los 336 (28%) pacientes con melanoma metastásico o irresecable tratados con vemurafenib en el estudio de fase III tenían 65 o más años de edad. Los pacientes ancianos (≥ 65 años) pueden ser más propensos a sufrir eventos adversos, incluidos CCCE, disminución del apetito y trastornos cardíacos. Los efectos del vemurafenib en la supervivencia global, la supervivencia sin progresión y la tasa global de respuesta eran similares en los pacientes ancianos y en los más jóvenes (v. Farmacocinética en poblaciones especiales).

Sexo: Los acontecimientos adversos de grado 3 notificados con más frecuencia en las mujeres que en los hombres fueron erupción, artralgia y fotosensibilidad (v. Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia renal: Los datos sobre pacientes con insuficiencia renal son limitados. No se puede excluir el riesgo de una exposición elevada en pacientes con insuficiencia renal grave (v. Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales)

Insuficiencia hepática: Los datos sobre pacientes con insuficiencia hepática son limitados. Dado el aclaramiento hepático del vemurafenib, no se puede descartar el riesgo de una exposición elevada en pacientes con insuficiencia hepática grave (v. Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales).

DATOS FARMACÉUTICOS: Conservación: No debe conservarse a más de 30 oC; manténgase en el envase original y protéjase de la humedad.

CONTRAINDICACIONES: Zelboraf está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a vemurafenib o a cualquiera de sus excipientes. Embarazo y lactancia, menores de 18 años. (v. Advertencias y precauciones Generales).

INSTRUCCIONES ESPECIALES DE USO, MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN: Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con <<VEN>> en el envase.

Eliminación de medicamentos no utilizados/caducados: La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse a un mínimo. Los medicamentos no deben eliminarse a través de las aguas residuales, y su eliminación con los residuos domésticos también debe evitarse. Utilice los sistemas de recogida establecidos si los hay en su localidad.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios de los efectos de Zelboraf sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Zelboraf puede tener un efecto leve en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Durante el tratamiento con Zelboraf puede aparecer fatiga (cansancio), mareos y problemas oculares (v. Advertencias y precauciones generales y Reacciones adversas).

PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS: Propiedades farmacodinámicas. Mecanismo de acción: El vemurafenib es un inhibidor de la serina-treonina cinasa BRAF. Las mutaciones en el gen BRAF dan lugar a una activación constitutiva de las proteínas BRAF, que puede provocar la proliferación celular sin factores de crecimiento asociados.

Los datos preclínicos generados mediante ensayos bioquímicos han demostrado que el vemurafenib puede inhibir las cinasas BRAF con activación de mutaciones en el codón 600 (véase la siguiente tabla).

Este efecto inhibidor se confirmó en los ensayos de fosforilación de ERK y de antiproliferación celular en líneas de células de melanoma disponibles con expresión de BRAF con la mutación V600. En los ensayos de antiproliferación celular, la concentración inhibidora 50 (CI50) frente a líneas celulares con la mutación V600 (V600E, V600R, V600D y V600K) fue de 0,016-1,131 μM, mientras que la CI50 frente a líneas celulares del tipo BRAF natural fue de 12,06-14,32 μM.

Propiedades farmacocinéticas: Los parámetros farmacocinéticos del vemurafenib se determinaron mediante un análisis no compartimental en un estudio de fase I y otro de fase III. Los valores medios de Cmáx, Cmín y ABC0-12 h fueron aproximadamente de 62 µg/ml, 53 µg/ml y 600 µg·h/ml, respectivamente. En un análisis de farmacocinética poblacional de los datos conjuntos de 458 pacientes, la mediana estimada de Cmáx, Cmín y ABC en equilibrio estacionario era de 62 µg/ml, 59 µg/ml y 734 µg·h/ml, respectivamente. La mediana del cociente de acumulación estimado para una pauta de dos tomas diarias es de 7,36. La farmacocinética del vemurafenib es proporcional a la dosis entre 240 mg y 960 mg dos veces al día, y el análisis de farmacocinética poblacional también confirmó que la farmacocinética del vemurafenib es lineal.

Absorción: Tras administrar una dosis única de 960 mg (4 comprimidos de 240 mg), la mediana de Tmáx de Vemurafenib es aproximadamente 4 horas. Tomado el vemurafenib en dosis múltiples de 960 mg dos veces al día, se observa una marcada acumulación con una alta variabilidad interindividual. En el estudio de fase II, la concentración plasmática media de vemurafenib a las cuatro horas de la administración aumentó de 3,6 µg/ml el día 1 a 49,0 µg/ml el día 15 (intervalo: 5,4 - 118 µg/ml).

Los alimentos (comidas ricas en grasa) elevan la biodisponibilidad relativa de una dosis única de 960 mg de vemurafenib. Los cocientes de la media geométrica entre el estado posprandial y en ayunas para la Cmáx y el ABC 2,5 y 4,6-5,1, respectivamente. La mediana del Tmáx pasó de 4 a 7,5 horas cuando una dosis única de vemurafenib se tomaba con alimentos. Los datos relativos a la seguridad y la eficacia en los estudios fundamentales procedían de pacientes que tomaron el vemurafenib con y sin alimentos.

En equilibrio estacionario (alcanzado el día 15 en el 80% de los pacientes), la exposición plasmática media al vemurafenib permanece estable (concentración antes de la dosis matinal y a las 2 - 4 horas) según refleja la relación media de 1,13. Una marcada variabilidad interindividual similar en la exposición plasmática se observó en estado de equilibrio estacionario independientemente de la reducción de la dosis.

Se estima que, tras la administración oral, la constante de la tasa de absorción en los pacientes con melanoma metastásico es de 0,19 hr-1 (con una variabilidad interindividual del 101%).

Distribución: El volumen de distribución poblacional estimado del vemurafenib en los pacientes con melanoma metastásico es de 91 l (con una variabilidad interindividual del 64,8%). In vitro, el vemurafenib se une en gran medida a las proteínas plasmáticas del ser humano (> 99%).

Metabolismo: Las proporciones relativas de vemurafenib y sus metabolitos se caracterizaron en un estudio de balance de masas en el ser humano, en estado de equilibrio, con una dosis única de vemurafenib marcado con C14 administrado por vía oral.

En promedio, el 95% de la dosis se recuperó dentro de los 18 días siguientes a la administración. La mayor parte (94%) en las heces y < 1% en la orina. La principal enzima responsable del metabolismo del vemurafenib in vitro es CYP3A4, pero también se han identificado metabolitos de conjugación (glucuronización y glicosilación) en el ser humano. No obstante, el principal componente en plasma era el fármaco original (95%). Aunque el metabolismo no parece dar lugar a una cantidad importante de metabolitos en el plasma, no cabe excluir la importancia del metabolismo en la excreción. La coadministración de rifampicina, un inductor potente del CYP3A4, redujo significativamente la exposición plasmática al vemurafenib (ABC), aproximadamente un 40 %, tras administrar una dosis única de 960 mg de vemurafenib, lo que indica que la vía del CYP3A4 puede ser una importante vía de eliminación del vemurafenib.

Eliminación: El aclaramiento aparente poblacional estimado del vemurafenib en los pacientes con melanoma metastásico es de 29,3 l (con una variabilidad interindividual del 31,9%). La mediana de la semivida de eliminación individual estimada del vemurafenib es de 56,9 horas (intervalo de los percentiles 5 y 95: 29,8 - 119,5 horas).

Farmacocinética en poblaciones especiales: Ancianos: De acuerdo con el análisis de farmacocinética poblacional, la edad no tiene ningún efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética del vemurafenib.

Sexo: El análisis de farmacocinética poblacional puso de manifiesto que el sexo tiene una importancia estadísticamente significativa en la variabilidad interindividual, siendo en los varones el aclaramiento aparente (CL/F) un 17% mayor y el volumen aparente de distribución (V/F) un 48% mayor. Ahora bien, los resultados del análisis poblacional muestran que las diferencias en la exposición son relativamente pequeñas (con mediana estimada a las 12 horas en equilibrio estacionario de ABC y Cmáx de 792 μg·h/ml y 67 μg/ml en las mujeres y 696 μg·h/ml y 63 μg/ml en los varones, respectivamente), lo cual indica que no es necesario ajustar la dosis en función del sexo.

Niños y adolescentes: Los limitados datos farmacocinéticos obtenidos de 6 pacientes adolescentes de 15-17 años con melanoma en estadio IIIC o IV con la mutación V600 de BRAF indican que las características farmacocinéticas del vemurafenib en los adolescentes son, en general, similares a las de los adultos. Sin embargo, no se puede llegar a ninguna conclusión, dado que el volumen de datos es limitado (v. Pautas posológicas especiales)

Insuficiencia renal: Según el análisis de farmacocinética poblacional con los datos de los ensayos clínicos en pacientes con melanoma metastásico, la insuficiencia renal leve y moderada no influía en el aclaramiento aparente del vemurafenib (aclaramiento de creatinina: > 30 ml/min). No hay datos clínicos y farmacocinéticos suficientes para determinar la necesidad potencial de ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina: < 29 ml/min) (v. Pautas posológicas especiales e Insuficiencia renal).

Insuficiencia hepática: De acuerdo con los datos preclínicos y los de un estudio de balance de masas en el ser humano, la mayor parte del vemurafenib se elimina por vía hepática. Según el análisis de farmacocinética poblacional con los datos de los ensayos clínicos en pacientes con melanoma metastásico, aumentos de AST, ALT y bilirrubina total hasta tres veces el límite superior de la normalidad no influían en el aclaramiento aparente del vemurafenib. No se puede determinar la necesidad potencial de ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que no hay datos clínicos y farmacocinéticos suficientes para determinar el efecto de un deterioro hepático metabólico o excretor en la farmacocinética del vemurafenib (v. Pautas posológicas especiales y Insuficiencia hepática).

REACCIONES ADVERSAS:

Ensayos clínicos

Resumen del perfil de seguridad: En el programa de desarrollo clínico del vemurafenib en conjunto, se calcula que han recibido el vemurafenib un total de 6300 pacientes.

Melanoma metastásico o irresecable: Las reacciones adversas (RA) se observaron en 2 ensayos clínicos: uno de fase III (NO25026) en pacientes no tratados previamente (n = 675) con melanoma metastásico o irresecable con la mutación V600 de BRAF, y otro de fase II (NP22657) en pacientes con melanoma metastásico con la mutación V600 de BRAF que no habían respondido previamente al menos a un tratamiento sistémico (n = 132).

En el estudio NO25026, un ensayo de fase III sin enmascaramiento, los pacientes asignados aleatoriamente al grupo del vemurafenib recibieron una dosis inicial oral de 960 mg 2 v/d; los asignados al grupo de referencia (control) con tratamiento activo recibieron dacarbazina i.v. en dosis de 1000 mg/m2 cada 3 semanas. La mediana de la duración del tratamiento con vemurafenib fue de 6,6 meses, frente a 0,8 meses en el grupo de la dacarbazina. El estudio de fase II (NP22657) fue un ensayo sin enmascaramiento, no comparativo, con un solo grupo, en el que los pacientes recibieron 960 mg de vemurafenib 2 v/d. La mediana de la duración del tratamiento en este estudio fue de 5,7 meses. Las reacciones adversas de cualquier grado más frecuentes (≥30 % en cualquiera de los estudios) fueron las siguientes: artralgia, fatiga, exantema, reacción de fotosensibilidad, alopecia, náuseas, diarrea, cefalea, prurito, vómitos, papiloma cutáneo e hiperqueratosis. Las reacciones adversas de grado 3 más frecuentes (≥5 %) fueron las siguientes: CCEC, queratoacantoma, exantema, artralgia y ℽ-glutamil-transferasa (GGT) aumentada. La incidencia de reacciones adversas de grado 4 fue ≤4 % en ambos estudios. La incidencia de eventos adversos que implicaron la retirada permanente de la medicación del estudio en el ensayo NO25026 fue del 7 %. En el ensayo NP22657, la incidencia de eventos adversos que implicaron la retirada permanente de la medicación del estudio fue del 3 %. En la tabla 3 siguiente se resumen las reacciones adversas que se registraron en pacientes con melanoma, y las categorías de frecuencia que se dan corresponden a la mayor incidencia observada en cualquiera de los ensayos clínicos principales. Las reacciones adversas se enumeran según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. La correspondiente categoría de frecuencia de cada reacción adversa se basa en la siguiente clasificación: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Descripción de determinadas reacciones adversas registradas en ensayos clínicos:

Carcinoma de células escamosas cutáneo (CCEC) (v. Advertencias y precauciones generales): En pacientes con melanoma metastásico o irresecable, la incidencia de CCEC en los pacientes tratados con vemurafenib en los estudios fue aproximadamente del 20 %. La mayoría de las lesiones extirpadas que fueron evaluadas por un laboratorio central de dermatopatología independiente se clasificaron como del subtipo de CCE-queratoacantoma o con características de queratoacantoma mixto (52 %), que son un tipo más benigno, menos invasivo, de CCEC. La mayoría de las lesiones clasificadas como «otras lesiones» (43 %) fueron lesiones cutáneas benignas (por ejemplo, verruga vulgar, queratosis actínica, queratosis benigna, quiste/quiste benigno). El CCEC suele producirse en etapas tempranas del tratamiento. En los pacientes que desarrollaron un CCEC, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del CCEC fue de 7,1-8,1 semanas. Aproximadamente el 33 % de los pacientes que desarrollaron un CCEC presentaron más de un evento; la mediana del tiempo transcurrido entre eventos fue de 6 semanas. Los casos de CCEC se trataron habitualmente con una simple excisión; en general, los pacientes siguieron bajo tratamiento sin modificar la dosis.

Reacciones de hipersensibilidad (v. Advertencias y precauciones generales).

En un ensayo clínico se notificó un caso de reacción de hipersensibilidad con exantema, fiebre, escalofríos e hipotensión que tuvo lugar 8 días después de comenzar la administración de vemurafenib en dosis de 960 mg 2 v/d. Se observaron síntomas similares tras reanudar el tratamiento con una dosis única de 240 mg de vemurafenib. El paciente suspendió definitivamente el tratamiento con vemurafenib y se recuperó sin secuelas.

Prolongación del intervalo QT (v. Advertencias y precauciones generales): El análisis de los datos electrocardiográficos centralizados de un subestudio del QT de fase II sin enmascaramiento (abierto) y no comparativo realizado en 132 pacientes tratados con vemurafenib en dosis de 960 mg 2 v/d mostró un aumento medio del QTc entre el día 1 (3,3 ms; límite superior del IC 95 %: 5 ms) y el día 15 (12,8 ms; límite superior del IC 95 %: 14,9 ms). En este estudio se observó una prolongación del QTc dependiente de la exposición; la media del efecto en el QTc se mantuvo estable en 12-15 ms después del primer mes de tratamiento. El mayor valor de la media de la prolongación del QTc (15,1 ms; límite superior del IC 95 %: 17,7 ms) se observó en los 6 primeros meses de tratamiento (n = 90 pacientes). En 2 pacientes (1,5 %) se registraron valores absolutos del QTc durante el tratamiento >500 ms (grado 3 según los criterios CTC-AE), y sólo un paciente (0,8 %) presentó una prolongación del QTc >60 ms en comparación con el valor inicial. El modelado de datos y la simulación de la prolongación del QT se tradujeron en las siguientes estimaciones: para la dosis de 960 mg 2 v/d, el porcentaje previsto de pacientes con una prolongación del QTcP >60 ms en comparación con el valor inicial fue del 0,05 %. Se previó que este porcentaje aumentaría hasta el 0,2 % en los pacientes obesos con un IMC de 45 kg/m2. La proporción prevista de pacientes con una prolongación >60 ms respecto al QTcP inicial fue del 0,043 % en los varones y del 0,046 % en las mujeres. La proporción prevista de pacientes con una prolongación del QTcP con valores >500 ms fue del 0,05 % en los varones y del 1,1 % en las mujeres.

Alteraciones analíticas: Las alteraciones de las pruebas hepáticas en pacientes con melanoma metastásico o irresecable (estudio clínico de fase III NO25026) se resumen en la tabla siguiente como la proporción de pacientes que presentaron un cambio desde el valor inicial hasta un evento de grado 3 o 4.

Experiencia Pos-comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas en la experiencia poscomercialización del vemurafenib (tabla 7), basándose en notificaciones espontáneas de casos y en casos publicados. Las reacciones adversas se presentan conforme a las clases de órgano, aparato o sistema del MedDRA, y la estimación de la categoría de frecuencia correspondiente a cada reacción adversa se basa en la siguiente clasificación: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Descripción de determinadas reacciones adversas registradas en la experiencia poscomercialización

Daño renal agudo: Se han notificado una amplia gama de casos de reacciones adversas renales con Zelboraf, que fueron desde elevaciones de leves a moderadas de la concentración de creatinina a la nefritis intersticial aguda y la necrosis tubular aguda; algunos de ellos se observaron en el marco de eventos de deshidratación. En la mayoría de los casos, las elevaciones de la concentración de creatinina parecieron ser reversibles (v. Advertencias y precauciones generales).

Alteraciones analíticas: Desde la comercialización, se han notificado casos de alteraciones en las pruebas hepáticas, incluido un aumento de la ALT ≥5 veces por encima del límite superior de la normalidad (LSN), un aumento de la fosfatasa alcalina ≥2 veces por encima del LSN y un aumento de la ALT ≥3 veces por encima del LSN, así como una elevación simultánea de la concentración de bilirrubina (>2 veces por encima del LSN) (v. Advertencias y precauciones generales).

Las alteraciones de la concentración de creatinina se notificaron en el marco de la experiencia desde la comercialización (v. Advertencias y precauciones generales).

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Efectos del vemurafenib en enzimas metabolizadoras de fármacos: Los resultados de un estudio de interacciones farmacológicas in vivo en pacientes con melanoma metastásico demostraban que el vemurafenib es un inhibidor moderado de CYP1A2 y un inductor de CYP3A4.

No se recomienda el uso concomitante de vemurafenib y fármacos metabolizados por el CYP1A2 y el CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho. Si no se puede evitar la coadministración, se actuará con cautela, dado que el vemurafenib puede aumentar la exposición plasmática a fármacos que son sustratos del CYP1A2 y reducir la exposición plasmática a fármacos que son sustratos del CYP3A4. Si está indicado desde el punto de vista clínico, puede plantearse una reducción de la dosis del fármaco sustrato del CYP1A2 administrado concomitantemente. En un ensayo clínico, la coadministración de vemurafenib elevó 2,6 veces el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas (ABC) de la cafeína (substrato del CYP1A2) y redujo en un 39% el ABC del midazolam (substrato de CYP3A4). En otro ensayo clínico, el vemurafenib aumentó el ABCúlt y el ABCinf de una dosis única de 2 mg de tizanidina (sustrato del CYP1A2) aproximadamente 4,2 y 4,7 veces, respectivamente.

El ABC del dextrometorfano (substrato de CYP2D6) y su metabolito dextrorfano aumentaba aproximadamente un 47%, lo cual es indicativo de un efecto en la cinética del dextrometorfano que podría no estar mediado por la inhibición de CYP2D6.

La coadministración de vemurafenib se tradujo en un aumento del 18% del ABC de la S-warfarina (sustrato del CYP2C9). Cuando se utilicen concomitantemente el vemurafenib y la warfarina, se debe proceder con precaución y determinar si es preciso vigilar también el INR (cociente internacional normalizado).

Vemurafenib moderadamente inhibe CYP2C8 in vitro. La relevancia in vivo de este hallazgo es desconocida, pero no se puede excluir el riesgo de un efecto clínicamente relevante sobre sustratos CYP2C8 administrados concomitantemente. La administración concomitante de sustratos del CYP2C8 con un estrecho margen terapéutico debe hacerse con precaución, ya que vemurafenib puede aumentar su concentración.

Fármacos que inhiben o inducen CYP3A4: El vemurafenib es un substrato del CYP3A4; por consiguiente, la administración concomitante de inhibidores o inductores potentes del CYP3A4 puede alterar las concentraciones del vemurafenib. La coadministración de rifampicina, un inductor potente del CYP3A4, redujo la exposición plasmática al vemurafenib (ABC), aproximadamente un 40 %, tras administrar una dosis única de 960 mg de vemurafenib (v. 3.2.3 Metabolismo). La administración concomitante de itraconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, aumentó el ABC del vemurafenib en estado de equilibrio aproximadamente en un 40 %. Se debe proceder con cautela cuando se administre el vemurafenib junto con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo: ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo: fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital). Se puede considerar la reducción de la dosis de vemurafenib durante la administración concomitante de un inhibidor potente del CYP3A4, si está indicado desde el punto de vista clínico (v. Advertencias y precauciones).

Radioterapia: Se han notificado casos de potenciación de la toxicidad de la radioterapia en pacientes tratados con vemurafenib (v. Advertencias y precauciones y Experiencia poscomercialización, Reacciones adversas). En la mayoría de los casos, los pacientes se sometieron a pautas de radioterapia en dosis ≥2 Gy/d (pautas hipofraccionadas).

Interacción del vemurafenib con sistemas de transporte de fármacos: En estudios in vitro se ha demostrado que el vemurafenib es tanto un sustrato como un inhibidor de la GPP y de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP), que actúan como bombas de expulsión.

En el estudio clínico de interacciones farmacológicas GO28394, en el que se usó un sustrato de la GPP (digoxina), se demostró que la administración de múltiples dosis orales de vemurafenib (960 mg 2 v/d) elevó la exposición a la digoxina administrada en una dosis oral única, con un aumento aproximado de 1,8 veces y 1,5 veces en lo que se refiere al ABCúlt y la Cmáx, respectivamente. Se debe actuar con cautela cuando se administre el vemurafenib junto con sustratos de la GPP. Si está indicado desde el punto de vista clínico, puede plantearse una reducción de la dosis del fármaco sustrato de la GPP coadministrado.

No se conocen los efectos del vemurafenib en fármacos que son sustratos de la BCRP ni los efectos de los inductores o inhibidores de la GPP o la BCRP en la exposición al vemurafenib.

En estudios in vitro se ha demostrado también que el vemurafenib es un inhibidor de la bomba de expulsión de sales biliares. No se sabe qué importancia puede tener esto in vivo.

Se debe tener precaución cuando se dosifica vemurafenib simultáneamente con sustratos de la GPP (P-gp) (ej. aliskireno, ambrisentán, colchicina, dabigatrán etexilato, digoxina, everolimus, fexofenadina, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazol, ranolazina, sirolimus, sitagliptina, talinolol, topotecán) y se podría considerar una reducción de dosis del fármaco concomitante, si está clínicamente indicado. Se debe considerar monitorización adicional para los medicamentos sustratos de P-gp con estrecho margen terapéutico (NTI) (ej. digoxina, dabigatrán etexilato, aliskireno.

Se desconocen los efectos de vemurafenib sobre los fármacos que son sustratos de BCRP. No se puede excluir que vemurafenib pueda aumentar los niveles plasmáticos de medicamentos transportados por BCRP (ej. metotrexato, mitoxantrona, rosuvastatina).

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

Mutagenicidad: Todos los estudios habituales de genotoxicidad con el vemurafenib fueron negativos.

Trastornos de la fecundidad: No se han realizado estudios preclínicos de fertilidad. En los estudios toxicológicos de dosis múltiples no se detectaron anomalías en los órganos reproductores.

Teratogenicidad: El vemurafenib no reveló ningún signo de teratogenicidad en embriones/fetos de rata en dosis de hasta 250 mg/kg/día (unas 1,7 veces la exposición clínica humana según el ABC) ni en embriones/fetos de conejo en dosis de hasta 450 mg/kg/día (unas 0,7 veces la exposición clínica humana según el ABC).

Las concentraciones del fármaco en los fetos eran un 3 - 5% más altos que en las madres, lo cual indica que el vemurafenib tiene el potencial para la transmisión de la madre al feto.

No se han realizado estudios específicos del vemurafenib en animales para evaluar su efecto en la fertilidad. Ahora bien, en los estudios de dosis repetidas no se detectaron alteraciones histopatológicas en los órganos reproductores de machos y hembras con dosis de hasta 450 mg/kg/día en la rata (unas 0,6 y 1,6 veces, respectivamente, la exposición humana según valores de ABC) y el perro (unas 0,4 veces la exposición humana según valores de ABC tanto en los machos como en las hembras).

Otros efectos: En estudios toxicológicos de dosis repetidas se identificaron el hígado y la médula ósea como órganos diana en el perro. En un estudio de 13 semanas en perros, con dos dosis diarias, se observaron efectos tóxicos reversibles en el hígado (necrosis y degeneración hepatocelular) con exposiciones por debajo de la exposición clínica (según comparaciones del ABC). En un estudio de 39 semanas en perros prematuramente terminado se detectó necrosis focal de la médula ósea en un perro con dos dosis diarias y una exposición dentro del intervalo de exposiciones clínicas.

Se evidenció que el vemurafenib era fototóxico in vitro en fibroblastos cultivados de ratón tras una radiación UVA, pero no lo fue in vivo en un estudio en ratas.

In vitro se observó inhibición del citocromo CYP2C9 (CI50: 5,9 μM).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES GENERALES: Advertencias y precauciones generales: Antes de tratar a los pacientes con Zelboraf se debe confirmar mediante una prueba validada que tienen un tumor con la mutación V600 de BRAF.

Neoplasias malignas

Carcinoma de células escamosas cutáneo (CCEC): En pacientes tratados con Zelboraf se han notificado casos de carcinoma de células escamosas cutáneo (CCEC) (incluidos los clasificados como del subtipo del queratoacantoma o del subtipo del queratoacantoma mixto) (v. Ensayos clínicos, Reacciones adversas). El CCEC se presentó habitualmente en etapas tempranas del tratamiento. En los ensayos clínicos del vemurafenib, los posibles factores de riesgo asociados al CCEC fueron la edad (≥65 años), el cáncer cutáneo previo y la exposición crónica al sol. El tratamiento habitual consistió en una simple excisión quirúrgica del CCEC, y los pacientes pudieron continuar con el tratamiento sin ajustar la dosis.

Se recomienda hacer a todos los pacientes una evaluación dermatológica antes de iniciar el tratamiento y controles regulares durante el mismo. Toda lesión cutánea sospechosa debe extirparse, remitirse para hacer un examen anatomopatológico y tratarse conforme a las pautas de tratamiento locales habituales. La vigilancia se mantendrá durante 6 meses después de suspender el tratamiento con Zelboraf o hasta instaurar otra terapia antineoplásica.

Se indicará a los pacientes que informen a su médico si observan algún cambio en la piel.

Carcinoma de células escamosas no cutáneo (CCENC): Se han descrito casos de carcinoma de células escamosas no cutáneo (CCENC) en pacientes que recibían Zelboraf. Antes de iniciar el tratamiento, y cada 3 meses durante el mismo, se hará una exploración de la cabeza y el cuello del paciente, consistente al menos en la inspección visual de la mucosa bucal y la palpación de los ganglios linfáticos. También se debe realizar una tomografía computarizada torácica antes de comenzar el tratamiento y cada 6 meses durante el mismo. Se recomienda hacer una exploración ginecológica (en las mujeres) y una exploración anal (en pacientes de ambos sexos) antes de iniciar el tratamiento y al concluirlo, o cuando se considere necesario desde el punto de vista clínico.

Tras suspender el tratamiento con Zelboraf, se mantendrá la vigilancia del CCENC durante un periodo de 6 meses o hasta instaurar otra terapia antineoplásica. Los signos anómalos se evaluarán como proceda desde el punto de vista clínico.

Nuevo melanoma primario: En los ensayos clínicos se han descrito casos de nuevo melanoma primario. Estos casos se controlaron mediante extirpación, y los pacientes continuaron el tratamiento sin necesidad de ajustar la dosis. Las lesiones cutáneas deben vigilarse como se ha indicado en el apartado del CCEC.

Otras neoplasias malignas: Dado su mecanismo de acción, el vemurafenib puede causar la progresión de cánceres asociados a mutaciones de RAS (v. Experiencia poscomercialización, Reacciones adversas). Zelboraf debe usarse con precaución en pacientes que hayan tenido o que presenten concomitantemente un cáncer asociado a una mutación de RAS.

Reacciones de hipersensibilidad: Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia, en asociación con Zelboraf (v. Contraindicaciones y Ensayos clínicos, Reacciones adversas). Las reacciones de hipersensibilidad graves consistieron en erupción y eritema generalizados o hipotensión. En caso de reacción de hipersensibilidad grave, se suspenderá definitivamente el tratamiento con Zelboraf.

Reacciones Cutáneas: En pacientes tratados con Zelboraf en el ensayo clínico fundamental, se registraron reacciones cutáneas graves, incluidos casos raros de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Se han notificado reacciones adversas con eosinofilia y síntomas generales asociadas a Zelboraf (v. Experiencia poscomercialización, Reacciones adversas). Si el paciente sufre una reacción cutánea grave, se suspenderá definitivamente el tratamiento con Zelboraf.

Potenciación de la toxicidad de la radioterapia: Se han notificado casos de activación de los efectos de la radioterapia (radiation recall) y de sensibilización a la radioterapia en pacientes que recibieron radioterapia antes, durante o después del tratamiento con Zelboraf. (v. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción y Experiencia Poscomercialización, Reacciones adversas). La mayoría de los casos fueron cutáneos, aunque algunos casos con afectación visceral tuvieron desenlaces mortales

Zelboraf debe usarse con cautela cuando se administre radioterapia concomitante o secuencialmente.

Prolongación del intervalo QT: Se ha observado una prolongación del intervalo QT dependiente de la exposición en un subestudio del QT de fase II sin enmascaramiento (abierto) y no comparativo realizado en pacientes con melanoma metastásico previamente tratados (v. Ensayos clínicos, Reacciones adversas). La prolongación del intervalo QT puede dar lugar a un riesgo elevado de arritmias ventriculares, como la torsade de pointes (taquicardia ventricular polimorfa en entorchado). No se recomienda el tratamiento con Zelboraf en pacientes con trastornos electrolíticos que no puedan corregirse, con síndrome del QT prolongado o que estén tomando medicamentos que prolonguen el intervalo QT.

Antes de iniciar el tratamiento con Zelboraf y después de cada ajuste posológico debe realizarse un control electrocardiográfico y electrolítico. Después, este control se hará mensualmente durante los 3 primeros meses de tratamiento y posteriormente se realizará cada 3 meses, o con mayor frecuencia si se considera indicado desde el punto de vista clínico. No se recomienda empezar el tratamiento con Zelboraf en pacientes con un QTc >500 ms. Si el QTc sobrepasa los 500 ms (grado ≥3 según los CTC-AE) durante el tratamiento, se debe suspender temporalmente la administración de Zelboraf, corregir los trastornos electrolíticos y controlar los factores de riesgo cardíaco de prolongación del intervalo QT (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias). El tratamiento se reanudará únicamente, y en una dosis más baja, si el QTc desciende hasta <500 ms, tal como se describe en las tablas 1 y 2. Se recomienda suspender permanentemente la administración de Zelboraf si, después de la corrección de los factores de riesgo asociados, el QTc es >500 ms y además ha aumentado >60 ms en comparación con el valor previo al tratamiento.

Daño hepático: Se han notificado casos de daño hepático, algunos graves, durante el tratamiento con Zelboraf (v. Experiencia poscomercialización y Alteraciones analíticas, Reacciones adversas).

Durante el tratamiento con Zelboraf pueden producirse alteraciones de los resultados de las pruebas hepáticas (v. Alteraciones analíticas, Reacciones adversas). Se debe medir la concentración de las enzimas hepáticas (aminotransferasas y fosfatasa alcalina) y la bilirrubina antes de comenzar el tratamiento; durante el tratamiento se realizarán controles mensuales o según se considere adecuado desde el punto de vista clínico. Las alteraciones analíticas se controlarán reduciendo la dosis, interrumpiendo la administración o suspendiendo definitivamente el tratamiento (v. Posología y forma de administración, Modificación de la dosis).

Fotosensibilidad: Se ha descrito casos de fotosensibilidad de leves a graves en pacientes tratados con vemurafenib en los estudios clínicos (v. Ensayos clínicos, Reacciones adversas). Se aconsejará a todos los pacientes que eviten la exposición solar mientras tomen Zelboraf. Para prevenir quemaduras solares, se aconsejará a los pacientes que, mientras tomen este medicamento, utilicen fuera de casa prendas de vestir que protejan del sol, así como una crema y un protector labial de amplio espectro frente a UVA-UVB (factor de protección solar FPS ≥ 30).

En caso de fotosensibilidad de grado 2 (no tolerable) o eventos adversos mayores, se recomienda ajustar la dosis (v. Posología y forma de administración, Modificación de la dosis).

Enfermedad de Dupuytren y fibromatosis de la fascia plantar: Se han notificado casos de enfermedad de Dupuytren y fibromatosis de la fascia plantar con Zelboraf. La mayoría de los casos eran de leves a moderados, aunque también se han notificado casos graves y discapacitantes de la enfermedad de Dupuytren (v. Experiencia poscomercialización, Reacciones adversas))

Ante estos eventos, se debe reducir la dosis, interrumpir temporalmente el tratamiento o retirarlo definitivamente (v. Posología y forma de administración, Modificaciones de la dosis).

Reacciones oftálmicas: Se han notificado reacciones oftalmológicas graves incluyendo uveítis, iritis y oclusión venosa retiniana. Se debe controlar rutinariamente a los pacientes para detectar reacciones oftalmológicas (v. Reacciones adversas, Ensayos clínicos).

La administración concomitante con ipilimumab: En un ensayo de fase I, se reportaron aumentos asintomáticos de grado 3 de la concentración de aminotransferasas y bilirrubina al administrar concomitantemente ipilimumab (3 mg/kg) y vemurafenib (960 mg 2 v/d o 720 mg 2 v/d). Considerando estos datos, no se recomienda administrar concomitantemente ipilimumab y vemurafenib.

Efectos del vemurafenib en otros fármacos: El vemurafenib es un inhibidor moderado del CYP1A2 e inductor del CYP3A4. El vemurafenib puede aumentar la exposición plasmática a fármacos metabolizados principalmente por el CYP1A2 y reduce la exposición plasmática a fármacos metabolizados predominantemente por el CYP3A4. No se recomienda el uso concomitante de vemurafenib con fármacos metabolizados por el CYP1A2 y el CYP3A4 que tengan un margen terapéutico estrecho. Se puede considerar una reducción de la dosis del fármaco sustrato del CYP1A2 coadministrado, si está indicado desde el punto de vista clínico (v. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Se debe actuar con cautela y considerar el control adicional del cociente internacional normalizado (INR) cuando se usen concomitantemente el vemurafenib y la warfarina (v. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

El vemurafenib es un inhibidor de la glicoproteína P (GPP), que actúa como bomba de expulsión. El vemurafenib puede aumentar la exposición plasmática a fármacos que son sustratos de la GPP. Se debe proceder con cautela cuando se administre el vemurafenib junto con sustratos de la GPP. Se puede considerar una reducción de la dosis del fármaco sustrato de la GPP coadministrado, si está indicado desde el punto de vista clínico (v. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Efectos de otros medicamentos en el vemurafenib: Dado que el vemurafenib es un sustrato del CYP3A4, la administración concomitante de inhibidores o inductores potentes del CYP3A4 puede alterar la concentración del vemurafenib. Se debe proceder con cautela cuando se administre el vemurafenib junto con inhibidores o inductores potentes del CYP3A4 (v. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se puede considerar la reducción de la dosis de vemurafenib durante la administración concomitante de un inhibidor potente del CYP3A4, si está indicado desde el punto de vista clínico (v. Posología y forma de administración, Modificaciones de la dosis).

Alteraciones analíticas

Creatinina: Se han notificado elevaciones de la concentración de creatinina, en su mayoría casos de leves (de >1 a 1,5 veces por encima del LSN) a moderados (de >1,5 a 3 veces por encima del LSN) y reversibles (v. Alteraciones analíticas, Reacciones adversas).

Se debe medir la concentración de creatinina sérica antes de iniciar el tratamiento, y se controlará periódicamente durante el tratamiento según se considere adecuado desde el punto de vista clínico. En cuanto a las modificaciones de la dosis recomendada, véase Posología y forma de administración, tabla 1.

Abuso y dependencia de fármacos: No procede.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Instrucciones generales: Antes de tratar a los pacientes con Zelboraf se debe confirmar mediante una prueba validada que tienen un tumor portador de la mutación V600 de BRAF.

Posologia habitual: La dosis recomendada de Zelboraf es de 960 mg (cuatro comprimidos de 240 mg) dos veces al día. La primera dosis debe tomarse por la mañana y la segunda por la tarde, aproximadamente unas 12 horas más tarde. Cada dosis puede tomarse con o sin alimentos.

Los comprimidos de Zelboraf deben tomarse enteros, con un vaso de agua. Los comprimidos de Zelboraf no deben masticarse ni triturarse.

Duración del tratamiento: Se recomienda mantener el tratamiento con Zelboraf hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable (v. tablas 1 y 2).

Dosis omitidas: Si se omite una dosis prevista, puede tomarse hasta 4 horas antes de la siguiente para mantener el régimen de administración 2 v/d. No deben tomarse al mismo tiempo ambas dosis. Vómitos Si el paciente sufre vómitos después de la administración de Zelboraf, no debe tomar una dosis adicional del medicamento, sino que el tratamiento debe proseguir del modo habitual. Modificación de la dosis (v. Advertencias y precauciones generales y Ensayos clínicos, Reacciones adversas). Para tratar los eventos adversos sintomáticos o la prolongación del QTc puede ser preciso reducir la dosis de Zelboraf, interrumpir temporalmente la administración o suspender definitivamente el tratamiento. No se recomienda modificar la dosis o interrumpir el tratamiento en caso de carcinoma de células escamosas cutáneo. No se recomienda reducir la dosis a menos de 480 mg 2 v/d.

Pautas posológicas especiales

Uso en pediatría: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del Zelboraf en pacientes menores de 18 años. No se ha aprobado el uso del Zelboraf en pacientes menores de 18 años (v. Farmacocinética en poblaciones especiales).

Uso en geriatría: No es necesario ningún ajuste especial de la dosis de Zelboraf en los pacientes de 65 o más años.

Insuficiencia renal: No se requiere ajustar la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (v. Insuficiencia renal y Farmacocinética en poblaciones especiales). No hay datos suficientes para determinar la posible necesidad de ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática: No se requiere ajustar la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (v. Insuficiencia hepática y Farmacocinética en poblaciones especiales). No hay datos suficientes para determinar la posible necesidad de ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave.

SOBREDOSIS: No existe ningún antídoto específico en caso de sobredosis de Zelboraf. Los pacientes que presenten reacciones adversas deben recibir el tratamiento sintomático adecuado. Entre las reacciones adversas limitantes de la dosis de Zelboraf se encuentran el exantema con prurito y la fatiga. Si se sospecha una sobredosis, se suspenderá la administración de Zelboraf y se instaurará el tratamiento sintomático adecuado.

PRESENTACIÓN: Comprimidos recubiertos de 240 mg (Reg. San. No. INVIMA 2019M-0013837-R1)

Condicion de venta: Venta bajo fórmula médica

Mayor información:

PRODUCTOS ROCHE, S. A.

Bogotá, Colombia

CDS 10.0 - Jun 2019