Esta página emplea tanto cookies propias como de terceros para recopilar información estadística de su navegación por internet y mostrarle publicidad y/o información relacionada con sus gustos. Al navegar por este sitio web usted comprende que accede al empleo de estas cookies.

PLM-Logos
Bandera Colombia

VYTORIN 10/10 - 10/20 - 10/40 - 10/80 Comprimidos
Marca

VYTORIN 10/10 - 10/20 - 10/40 - 10/80

Sustancias

EZETIMIBA, SIMVASTATINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos

Presentación

, Caja,14-28 Comprimidos,10/10

, Caja,14-28 Comprimidos,10/20

, Caja,14-28 Comprimidos,10/40

, Caja,14-28 Comprimidos,10/80

Caja , 7 y 21 Comprimidos

Caja , 7 y 21 Comprimidos

Caja , 7 y 21 Comprimidos

Caja , 7 y 21 Comprimidos

PRINCIPIOS ACTIVOS: VYTORIN® se presenta en TABLETAS para administración por vía oral que contienen 10 mg de ezetimiba y 10 mg de simvastatina (VYTORIN® 10/10), 20 mg de simvastatina (VYTORIN® 10/20), 40 mg de simvastatina (VYTORIN® 10/40), u 80 mg de simvastatina (VYTORIN® 10/80).

INDICACIONES:

Hipercolesterolemia primaria: VYTORIN® está indicado como terapia adyuvante a la dieta para la reducción del colesterol total elevado (C-total), colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG), y colesterol de lipoproteína no de alta densidad (C-no HDL), y aumento del colesterol de lipoproteína de alta densidad (C- HDL) en adultos y adolescentes (10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o hiperlipidemia mixta.

Se puede agregar fenofibrato a VYTORIN® en pacientes adultos con hiperlipidemia mixta que requieren reducción adicional en TG y C-no HDL y aumento en el C-HDL.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH): VYTORIN® está indicado para la reducción de los niveles de colesterol total y C-LDL en adultos y adolescentes (10 a 17 años de edad) con HoFH. Los pacientes también pueden recibir tratamientos adyuvantes (p. ej., aféresis del LDL).

Prevención secundaria de enfermedad cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria: VYTORIN® está indicado para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, hospitalización por angina inestable, o la necesidad de revascularización), en pacientes con enfermedad coronaria (EC).


CLASE TERAPÉUTICA: VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es un medicamento hipolipemiante que inhibe selectivamente la absorción intestinal del colesterol y de esteroles vegetales relacionados e inhibe la síntesis endógena de colesterol.

USO PEDIATRICO: La seguridad y efectividad de VYTORIN® en pacientes de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica han sido evaluadas en estudios controlados en niños y niñas adolescentes que tuvieran por lo menos un año de post menarquia. Los pacientes adolescentes tratados con VYTORIN® tuvieron un perfil de eventos adversos similar al de los adultos tratados con VYTORIN®. Las dosis mayores a 10/40 mg/día no han sido evaluadas en esta población. En este estudio controlado, no se detectaron efectos sobre el crecimiento o maduración sexual en los niños y niñas adolescentes, así como tampoco se detectaron efectos en la duración del ciclo menstrual en las niñas. VYTORIN® no ha sido estudiado en pacientes menores de 10 años de edad, o en niñas pre menárquicas. (Ver Dosis y Administración y Efectos Secundarios).

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

• Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas.

• Embarazo y lactancia (ver Embarazo y Madres lactantes).

• Cuando se administre VYTORIN® con fenofibrato, por favor referirse a la información para prescripción de fenofibrato.

• La administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (p.ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, Inhibidores de la proteasa de HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina nefazodona, y medicamentos que contienen cobicistat) (ver Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones Farmacológicas).

• La administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina, o danazol (ver Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones Farmacológicas).

USO EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA: Debido a que la edad avanzada (≥ 65 años) es un factor predisponente para miopatía, VYTORIN® debe ser administrado con precaución en estos pacientes. En un estudio clínico en el que se trató a pacientes con simvastatina 80 mg, los pacientes ≥ 65 años de edad tuvieron un aumento en el riesgo de miopatía en comparación con los pacientes < 65 años.

EMBARAZO: La aterosclerosis es un proceso crónico, y suspender la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.

VYTORIN® está contraindicado durante el embarazo.

Simvastatina: No se ha determinado la seguridad de simvastatina en mujeres embarazadas, ni se han hecho estudios clínicos comparativos con simvastatina en ellas. Se han recibido escasos reportes de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa, pero en un estudio prospectivo de unos 200 embarazos en los que hubo exposición del feto durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa muy relacionado con simvastatina, la incidencia de anomalías congénitas fue similar a la observada en la población general. Ese número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de las anomalías congénitas de 2.5 veces o más sobre su incidencia en la población general.

Aunque no hay ninguna evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en los hijos de pacientes que han tomado simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa muy relacionado con ella difiera de la observada en la población general, el tratamiento de las mujeres embarazadas con simvastatina puede disminuir las concentraciones fetales de mevalonato, que es un precursor en la síntesis de colesterol. Por lo tanto, no se debe usar VYTORIN® en mujeres embarazadas, que están tratando de embarazarse o que pueden estar embarazadas. El tratamiento con VYTORIN® se debe suspender durante todo el embarazo o hasta que se haya comprobado que la paciente no está embarazada (ver Contraindicaciones).

Ezetimiba: No hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a mujeres embarazadas.

Cuando se administró ezetimiba con simvastatina a ratas embarazadas en estudios sobre el desarrollo embriofetal, no se observó ningún efecto teratogénico. En conejas embarazadas hubo una baja incidencia de malformaciones esqueléticas.


MADRES LACTANTES: Los estudios en ratas han mostrado que ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si los componentes activos de VYTORIN® son excretados con la leche materna, por lo que no se debe administrar VYTORIN® a mujeres que estén en período de lactancia.

EFECTOS SECUNDARIOS: Se ha evaluado la seguridad de VYTORIN® (o la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a las formulaciones de VYTORIN®) en estudios clínicos sobre más de 12000 pacientes. VYTORIN® fue generalmente bien tolerado.

Las siguientes experiencias adversas comunes (≥ 1/100, <1/10) o no comunes (≥ 1/1000, <1/100) relacionadas con el uso del medicamento fueron reportadas en pacientes tomando VYTORIN® (n = 2404) con una mayor incidencia que el placebo (n = 1340):

• Investigaciones:

— Comunes: Incremento de ALT y/o AST; Incremento de la creatinaquinasa CK sanguínea No comunes: incremento en la bilirrubina sanguínea; incremento del acido úrico sanguíneo; incremento de la gamma-glutamiltransferasa; incremento de la razón normalizada internacional, presencia de proteínas en la orina, disminución de peso.

• Trastornos del sistema nervioso:

— No comunes: Mareos, cefalea.

• Trastornos gastrointestinales:

— No comunes: Dolor abdominal, malestar abdominal, dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia, flatulencias, nauseas y vomito.

• Trastornos de piel y tejidos subcutáneos:

— No comunes: Prurito, rash.

• Trastornos músculo esqueléticos y de tejidos conectivos:

— No comunes: Artralgia, espasmos musculares, debilidad muscular, molestias músculo- esqueléticas, dolor en el cuello, dolor en extremidades.

• Trastornos generales y del lugar de administración:

— No comunes: Astenia, fatiga, malestar, edema periférico.

• Trastornos psiquiátricos:

— No comunes: Desórdenes del sueño.

Las siguientes experiencias adversas comunes (≥ 1/100, <1/10) o no comunes (≥ 1/1000, <1/100) relacionadas con el uso fueron reportadas en pacientes tomando VYTORIN® (n = 9595) con una mayor incidencia que con administración de estatinas solas (n = 8883):

• Investigaciones:

— Comunes: Incremento de ALT y/o AST.

— No comunes: incremento en la bilirrubina sanguínea; incremento de la CPK sanguíneo; incremento de la gamma-glutamiltransferasa.

• Trastornos del sistema nervioso:

— No comunes: Cefalea, parestesia.

• Trastornos gastrointestinales:

— No comunes: Distensión abdominal, diarrea, boca seca, dispepsia, flatulencias, reflujo gastroesofágico y vomito.

• Trastornos de piel y tejidos subcutáneos:

— No comunes: Prurito, rash, urticaria.

• Trastornos músculo esqueléticos y de tejidos conectivos:

— Comunes: Mialgia.

— No comunes: Artralgia, dolor de espalda, espasmos musculares, debilidad muscular, dolor músculo-esquelético, dolor en extremidades.

• Trastornos generales y del lugar de administración:

— No comunes: Astenia, dolor en el pecho, fatiga, edema periférico

• Trastornos psiquiátricos:

— No comunes: Insomnio.

VYTORIN® co-administrado con fenofibrato: En un estudio clínico controlado, el perfil de reacciones adversas reportado en administración concomitante de VYTORIN® y Fenofibrato, fue consistente con aquel reportado por VYTORIN® y/o fenofibrato solo.

Pacientes pediátricos: En un estudio realizado con pacientes adolescentes (10 a 17 años) con hipercolesterolemia heterocigótica familiar, (n=248), el perfil de tolerabilidad y seguridad del grupo tratado con VYTORIN® fue similar al realizado en pacientes adultos con VYTORIN®. (Ver Uso Pediatrico).

Pacientes con enfermedad cardiaca coronaria: En el estudio IMPROVE-IT, que involucró a 18.144 pacientes tratados con VYTORIN® 10/40 mg (n = 9067; de quienes al 6% se les aumentó la dosis a VYTORIN® 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9077; de quienes al 27% se les aumentó la dosis a simvastatina 80 mg), los perfiles de seguridad fueron similares durante una mediana del periodo de seguimiento de 6,0 años. Las tasas de descontinuación debido a experiencias adversas fueron de 10,6% para los pacientes tratados con VYTORIN® y 10,1% para los pacientes tratados con simvastatina. La incidencia de miopatía fue de 0,2% para VYTORIN® y 0,1% para simvastatina, donde miopatía se definió como una debilidad o dolor muscular inexplicable con una CK sérica ≥ 10 veces el ULN o dos observaciones consecutivas de CK ≥ 5 y < 10 veces el ULN. La incidencia de rabdomiólisis fue de 0,1% para VYTORIN® y 0,2% para simvastatina, donde rabdomiólisis se definió como una debilidad o dolor muscular inexplicable con una CK sérica ≥ 10 veces el ULN con evidencia de lesión renal, ≥ 5 X ULN y < 10 X ULN sobre dos ocasiones consecutivas con evidencia de daño renal o CK ≥ 10.000 U/L sin evidencia de daño renal. La incidencia de elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥ 3 X ULN) fue de 2,5% para VYTORIN® y 2,3% para simvastatina. (Ver Advertencias y Precauciones). Los efectos adversos relacionados con la vesícula biliar se reportaron en 3,1% frente a 3,5% de los pacientes asignados a VYTORIN® y simvastatina, respectivamente. La incidencia de hospitalizaciones por colecistectomía fue del 1,5% en ambos grupos de tratamiento. Cáncer (definido como cualquier malignidad nueva) se diagnosticó durante el estudio en 9,4% frente a 9,5%, respectivamente.

Pacientes con enfermedad renal crónica: En el estudio del corazón y protección renal (SHARP), de 9000 pacientes tratados con VYTORIN® 10/20 mg diarios (n = 4650), o placebo (n = 4620), los perfiles de seguridad fueron comparables durante un seguimiento promedio de 4.9 años. En este estudio, fueron tenidos en cuenta solo eventos adversos serios y descontinuación del tratamiento debido a algún evento adverso. Las tasas de deserción del tratamiento debido a eventos adversos fueron comparables (10.4% en pacientes tratados con VYTORIN®, 9.8% en pacientes tratados con placebo).(Ver Advertencias y Precauciones) La incidencia de miopatía/rabdomiólisis fue 0.2% en pacientes tratados con VYTORIN® y 0.1 en pacientes tratados con placebo. La elevación sucesiva de transaminasas (mayor o igual a tres veces el límite superior normal) ocurrió en 0.7% pacientes tratados con VYTORIN®, comparado con 0.6% de pacientes tratados con placebo. En este estudio no hubo incremento estadístico significativo en la incidencia de eventos adversos predeterminados, incluyendo cáncer (9.4% para VYTORIN®, 9.5% para placebo), hepatitis, colecistectomía o complicaciones de cálculos biliares o pancreatitis.

Experiencia post-mercadeo: Los siguientes eventos adversos han sido reportados después del mercadeo de VYTORIN® o durante los estudios clínicos post-mercadeo con uno de los componentes individuales. Los eventos adversos reportados por uso de VYTORIN® son consistentes a aquellos previamente reportados por ezetimiba y/o simvastatina.

• Investigaciones: Evaluación anormal de la función del hígado.

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Trombocitopenia y anemia.

• Trastorno del sistema nervioso: Neuropatía periférica.

• Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino: Tos y enfermedad pulmonar intersticial.

• Trastornos gastrointestinales: Constipación, pancreatitis, gastritis.

• Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: Alopecia, reacciones de hipersensibilidad, incluido rash, urticaria, anafilaxis, angioedema y eritema multiforme.

• Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: Calambres musculares, miopatía/rabdomiolisis (ver Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis).

Se han reportado casos muy raros de miopatía necrotizante mediada por inmunidad (IMNM, por sus siglas en inglés), una miopatía autoinmune, asociada con el uso de estatinas. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y elevación de la creatina quinasa sérica, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; la biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante sin inflamación significativa, mejora con agentes inmunosupresores (ver Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis).

• Trastornos del metabolismo y nutrición: Disminución del apetito.

• Trastornos vasculares: Sofocos, hipertensión.

• Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Dolor.

• Trastornos hepato-biliares: Hepatitis/ictericia; falla hepática fatal y no fatal, colelitiasis, colecistitis.

• Trastornos del sistema reproductor y seno: Disfunción eréctil.

• Trastornos psiquiátricos: Depresión.

Un aparente síndrome de hipersensibilidad ha sido reportado raramente, el cual ha incluido algunas de las siguientes características: Angioedema, síndrome similar al lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, incremento del ESR, artritis y artralgia, urticaria, foto-sensibilidad, fiebre, ruboración, disnea y malestar.

Han habido raros reportes postmercadeo de daño cognitivo (p.ej., pérdida de memoria, olvido, amnesia, daño de la memoria, confusión) asociados con el uso de las estatinas. Estos eventos cognitivos han sido reportados para todas las estatinas. Los reportes generalmente no son graves, y son reversibles con la descontinuación de las estatinas, con tiempos variables de inicio de los síntomas (1 día a años) y resolución de los síntomas (promedio de 3 semanas).

Ezetimiba coadministrada con fenofibrato: En un estudio clínico multicéntrico, doble-ciego, de placebo controlado, en pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes fueron tratados hasta por 12 semanas y 576 hasta por 1 año. Este estudio no fue diseñado para comparar grupos de tratamiento para eventos poco frecuentes. Las tasas de incidencia (95% Cl) para elevaciones importantes (mayor o igual a tres veces el limite superior normal, consecutivo) de transaminasas séricas fueron 4.5% (1.9, 8.8) y 2.7 (1.2, 5.4) para monoterapia de fenofibrato y ezetimiba coadministrado con fenofibrato, respectivamente, ajustado por la exposición al tratamiento. Correspondientes tasas de incidencia de colecistectomía fueron 0,6% (0.0, 3.1) y 1.7% (0.6, 4.0) para monoterapia de fenofibrato y ezetimiba coadministrado con fenofibrato, respectivamente (ver Advertencias y Precauciones). No hubo aumentos de CPK mayores a diez veces el límite superior normal en ningún grupo de tratamiento en el estudio.

Valores de laboratorio: En estudios clínicos controlados, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (de la ALT y/o la AST al triple o más del límite superior normal, de manera consecutiva) fue de 1.7% en los pacientes tratados con VYTORIN®. Esos aumentos fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y cesaron al suspender o al continuar el tratamiento. (Ver Advertencias y Precauciones).

Se observaron aumentos clínicamente importantes de la creatinaquinasa (CK) (a diez o más veces más el límite superior de los valores normales) en 0.2% de los pacientes tratados con VYTORIN®.

Se ha reportado el incremento en HbA1c y niveles de glucosa sérica en ayunas con estatinas, incluyendo simvastatina.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS:

VYTORIN®: No se observó ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministraron ezetimiba y simvastatina.

VYTORIN® es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y simvastatina.

• Medicamentos contraindicados:

El uso concomitante de los siguientes medicamentos está contraindicado:

— Inhibidores potentes del CYP3A4: Los estudios preclínicos han mostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P450. No se ha observado ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica entre ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N- acetiltransferasa. Simvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente simvastatina de VYTORIN®: El uso concomitante de medicamentos etiquetados como que tienen un efecto inhibidor potente en el CYP3A4 (p.ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa de HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodona) está contraindicado. (Ver Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis).

— Gemfibrozilo, ciclosporina o Danazol (ver Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis).

Gemfibrozilo: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de gemfibrozilo incrementó las concentraciones totales de ezetimiba en aproximadamente 1.7 veces. Este incremento no se considera clínicamente significativo. No hay datos clínicos disponibles. (Ver Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis).

Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes post-transplante renal con una depuración de creatinina de > 50 mL/min en una dosis estable de ciclosporina, una dosis sencilla de ezetimiba de 10 mg resultó en un incremento de 3.4 veces (rango 2.3 a 7.9 veces) en la media del ABC para la ezetimiba total comparado con una población control saludable de otro estudio (n = 17). En un estudio diferente un paciente de transplante renal con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 13.2 mL/min/1.73 m2) que había recibido muchos medicamentos, incluyendo ciclosporina, demostró una exposición mayor a 12 veces a la ezetimiba total comparada con los controles concurrentes. En un estudio cruzado de dos periodos en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba por 8 días con una dosis sencilla de 100 mg de ciclosporina en el día 7 resultó en una media de 15% de incremento en el ABC de ciclosporina (rango de disminución de 10% a un incremento del 51%) comparado con un dosis sencilla de 100 mg de ciclosporina sola (ver Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis).

• Otras interacciones con medicamentos:

— Fenofibrato: En un estudio clínico, en el cual fueron coadministrados VYTORIN® 10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día en 183 pacientes por más de 12 semanas, no hubo reportes de miopatía y ningún paciente experimentó eventos relacionados con la vesícula biliar. (Ver Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis).

En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de fenofibrato incrementó las concentraciones totales de ezetimiba aproximadamente 1.5 veces. Este incremento no se considera clínicamente significativo. La seguridad y efectividad de ezetimiba coadministrada con fenofibrato ha sido evaluada en un estudio clínico (ver Efectos Secundarios).

— Otros fibratos: La seguridad y efectividad de VYTORIN® administrado con fibratos, excepto fenofibrato, no ha sido estudiada. Los fibratos pueden incrementar la excreción biliar de colesterol, llevando a la colelitiasis.

La administración de ezetimiba con otros fibratos no ha sido estudiada. En un estudio preclínico en perros, la ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar. Aunque la relevancia de este hallazgo preclínico en humanos es desconocida, la coadministración de VYTORIN® con fibratos, que no sean fenofibrato, no es recomendada hasta que el uso en pacientes sea estudiado.

— Ácido fusídico: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis puede ser incrementado por la administración concomitante de ácido fusídico. (Ver Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis).

— Amiodarona: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se coadministran amiodarona con VYTORIN® (ver Dosis y Administración y Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis).

— Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva (ABC) de concentración de ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de VYTORIN® y colestiramina.

— Bloqueadores de los canales de calcio: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se incrementa por la administración concomitante de verapamilo, diltiazem, o amlodipino (ver Dosis y Administración y Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis).

— Lomitapida: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis puede ser incrementado por la administración concomitante de lomitapida (ver Dosis y Administración y Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis).

— Inhibidores moderados del CYP3A4: Los pacientes que toman otros medicamentos etiquetados como que tienen un efecto inhibitorio moderado en el CYP3A4 concomitantemente con VYTORIN®, particularmente en las dosis más altas, pueden tener un riesgo incrementado de miopatía. (Ver Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis).

— Inhibidores del Transportador de Proteína OATP1B1: Simvastatina ácida es un sustrato del transportador de proteína OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores del transportador de proteína OATP1B1 puede llevar a elevación de las concentraciones plasmáticas de simvastatina ácida y un riesgo aumentado de miopatía. (Ver Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiolisis).

— Inhibidores de la proteína resistente al Cáncer de mama (BCRP): La simvastatina es un sustrato de la proteína transportadora BCRP. La administración concomitante de productos que son inhibidores de BCRP (p. ej., elbasvir y grazoprevir) puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina y un aumento del riesgo de miopatía. Cuando se coadministra simvastatina con un inhibidor de BCRP, puede ser necesario un ajuste de la dosis de VYTORIN® (véase Dosis y Administración y Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiolisis).

— Niacina: En un estudio realizado en 15 sujetos sanos, la administración concomitante de VYTORIN® (10/20 mg/día por 7 días) provocó un aumento leve en el promedio de las ABCs de niacina (22%) y ácido nicotinúrico (19%) administrado como NIASPAN tabletas de liberación sostenida (1000 mg por 2 días y 2000 mg por 5 días después de un desayuno bajo en grasa). En el mismo estudio, la administración concomitante de NIASPAN aumento ligeramente el promedio de las ABCs de ezetimiba (9%), ezetimiba total (26%), simvastatina (20%) y simvastatina ácida (35%).

Han sido observados casos de miopatía/rabdomiólisis con simvastatina en administración concomitante con dosis modificantes de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ver Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis).

— Colchicina: Han habido reportes de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina y VYTORIN® en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda hacer un monitoreo cercano de los pacientes que toman esta combinación.

— Otras interacciones: El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por la CYP3A4. El efecto del consumo típico de jugo de toronja (250 ml al día) es mínimo (aumento de 13% de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma, medida por el ABC) y no tiene ninguna importancia clínica. Sin embargo, dado que grandes cantidades de jugo de toronja aumentan significativamente la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma, el jugo de toronja se debe evitar durante el tratamiento con VYTORIN® (ver VI. Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis).

— Anticoagulantes: En dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, 20-40 mg diarios de simvastatina potenciaron ligeramente el efecto de anticoagulantes cumarínicos. El tiempo de protrombina, reportado como la Razón Normalizada Internacional (INR), aumentó sus valores iniciales de 1.7 a 1.8 en los voluntarios sanos y de 2.6 a 3.4 en los pacientes con hipercolesterolemia. En los pacientes que están tomando anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con VYTORIN® y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurarse de que no ocurra ninguna alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es estable, se puede seguir vigilando a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosificación o se suspende la administración de VYTORIN® se debe repetir ese mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina en pacientes que no están tomando anticoagulantes.

La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo en la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protombina en un estudio de 12 hombres adultos sanos. Han habido reportes post-comercialización de un rango internacional normalizado elevado en pacientes a quienes se les adicionó ezetimiba con warfarina o fluindiona. La mayoría de estos pacientes también estaban tomando otros medicamentos (ver Advertencias y Precauciones).

El efecto de VYTORIN® sobre el tiempo de protrombina no ha sido estudiado.

— Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimiba, pero no tuvo ningún efecto sobre su biodisponibilidad. Esa disminución de la tasa de absorción de ezetimiba no se considera clínicamente importante.

ESTUDIOS CLÍNICOS: En estudios clínicos controlados, VYTORIN® redujo significativamente el colesterol total (C-total), colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG), y colesterol de lipoproteína no de alta densidad (C-no HDL), y aumento del colesterol de lipoproteína de alta densidad (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia.

Prevención secundaria de enfermedad cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria:

En el estudio Reducción Mejorada de los Desenlaces: Ensayo Internacional sobre la Eficacia de VYTORIN® (IMPROVE-IT) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, de control activo de 18.144 pacientes enrolados dentro de los 10 días de hospitalización por síndrome coronario agudo (SCA; ya fuera infarto de miocardio [IM] agudo o angina inestable [AI]. Los pacientes tenían un C-LDL ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L) en el momento de la presentación con el SCA si no estaban tomando terapia hipolipemiante, o ≤ 100 mg/dL (≤ 2,6 mmol/L) si estaban recibiendo terapia hipolipemiante. Todos los pacientes se aleatorizaron en una proporción de 1:1 para recibir VYTORIN® 10/40 mg (n = 9067) o simvastatina 40 mg (n = 9077) y se les hizo seguimiento durante una mediana de 6,0 años.

Los pacientes tenían una edad media de 63,6 años; el 76% eran de sexo masculino, el 84% eran caucásicos, y el 27% diabéticos. El valor C-LDL promedio en el momento del evento que califica para el estudio fue de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) para aquellos en la terapia hipolipemiante (n = 6390) y 101 mg/dL (2,6 mmol/L) para aquellos que no se encontraban en terapia hipolipemiante previa (n = 11594). Previo a la hospitalización para el evento de SCA que califica, el 34% de los pacientes se encontraban en terapia de estatina. En un año, el C-LDL promedio para los pacientes que continuaron en terapia fue de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) para el grupo de VYTORIN® y 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) para el grupo de monoterapia de simvastatina. Los valores lipídicos se obtuvieron generalmente para pacientes que permanecieron en la terapia del estudio.

El punto final primario fue un compuesto de muerte cardiovascular, eventos coronarios mayores (ECM; definido como infarto de miocardio no fatal, angina inestable documentada que requirió hospitalización, o cualquier procedimiento de revascularización coronario que ocurriera al menos 30 días después de la asignación del tratamiento aleatorizado) y accidente cerebrovascular no fatal. El estudio demostró que el tratamiento con VYTORIN® proporcionó un beneficio incremental en reducir el punto final compuesto primario de muerte cardiovascular, ECM, y accidente cerebrovascular no fatal comparado con simvastatina sola (reducción del riesgo relativo de 6,4%, p = 0,016). El punto final primario ocurrió en 2572 de 9067 pacientes (índice de Kaplan-Meier [KM] de 7 años 32,72%) en el grupo de VYTORIN® y 2742 de 9077 pacientes (índice de KM de 7 años de 34,67%) en el grupo de simvastatina sola. (Ver la Figura 1 y Tabla 1).

El efecto del tratamiento de VYTORIN® fue generalmente consistente con los resultados generales a través de muchos subgrupos, incluyendo sexo, edad, raza, historia médica de diabetes mellitus, niveles lipídicos basales, terapia previa de estatina, accidente cerebrovascular previo, e hipertensión (ver la Figura 2).

Figura 1: Efecto de VYTORIN® en el punto final compuesto primario de muerte cardiovascular, evento coronario mayor, o accidente cerebrovascular no fatal.

Figura 2. Análisis de subgrupo de punto final compuesto primario de muerte cardiovascular, evento coronario mayor, o accidente cerebrovascular no fatal

Subgroup

Hazard Ratio (95% CI)

Total Patients

No. of Events (% per year)

EZ/S

S

HR (95% CI)

All

18144

2572 (6.4)

2742 (6.9)

0.936 (0.887, 0.988)

Sex

Male

13728

1997 (6.5)

2102 (6.9)

0.952 (0.895, 1.012)

Female

4416

575 (6.0)

640 (6.8)

0.885 (0.791, 0.991)

Age

<65 yrs

10173

1320 (5.6)

1387 (5.8)

0.975 (0.904, 1.051)

>=65 yrs

7971

1252 (7.4)

1355 (8.4)

0.890 (0.824, 0.961)

Race

Caucasian

15202

2188 (6.5)

2340 (6.9)

0.939 (0.885, 0.995)

Non-Caucasian

2923

383 (6.0)

402 (6.6)

0.919 (0.799, 1.058)

History of Diabetes Mellitus

Yes

4933

824 (8.3)

949 (9.8)

0.856 (0.779, 0.939)

No

13202

1748 (5.8)

1792 (5.9)

0.977 (0.915, 1.044)

Prior Stroke

Yes

682

119 (9.3)

141 (11.2)

0.839 (0.657, 1.071)

No

17452

2453 (6.3)

2599 (6.7)

0.941 (0.891, 0.995)

Prior Statin Experience

Statin Therapy at Entry

6246

1082 (8.4)

1166 (9.3)

0.910 (0.838, 0.988)

No Statin Therapy at Entry

11878

1489 (5.4)

1573 (5.7)

0.952 (0.887, 1.022)

Baseline LDL-C (mg/dL)

<=95 (median)

9125

1396 (7.2)

1505 (7.8)

0.925 (0.860, 0.995)

>95 (median)

8874

1158 (5.7)

1225 (6.0)

0.947 (0.874, 1.026)

History of Hypertension

Yes

11137

1716 (7.3)

1843 (8.0)

0.917 (0.859, 0.980)

No

6998

856 (5.1)

898 (5.3)

0.969 (0.883, 1.065)

Tabla 1. Eventos cardiovasculares mayores por grupo de tratamiento en todos los pacientes aleatorizados en IMPROVE-IT

Desenlace

VYTORIN® 10/40 mg* (N=9067)

Simvastatina 10/40 mg† (N=9077)

(IC 95%)

Valor p

n

K-M %‡

n

K-M %‡

Punto final de eficacia compuesto primario

(Muerte CV, eventos coronarios mayores y accidente cerebrovascular no fatal)

2572

32,72%

2742

34,67%

0,936 (0,887, 0,988)

0,016

Puntos finales de eficacia compuestos secundarios

Muerte EC, IM no fatal, revascularización coronaria urgente después de 30 días

1322

17,52%

1448

18,88%

0,912 (0,847, 0,983)

0,016

ECM, accidente cerebrovascular no fatal, muerte (todas las causas)

3089

38,65%

3246

40,25%

0,948 (0,903, 0,996)

0,035

Muerte CV, IM no fatal, angina inestable que requiere hospitalización, cualquier accidente cerebrovascular no fatal

2716

34,49%

2869

36,20%

0,945 (0,897, 0,996)

0,035

Componentes del punto final compuesto primario y puntos finales de eficacia selectos (primeras ocurrencias del evento especificado en cualquier momento)

Muerte cardiovascular

537

6,89%

538

6,84%

1,000 (0,887, 1,127)

0,997

Evento coronario mayor:

IM no fatal

945

12,77%

1083

14,41%

0,871 (0,798, 0,950)

0,002

Angina inestable que requiere hospitalización

156

2,06%

148

1,92%

1,059 (0,846, 1,326)

0,618

Revascularización coronaria después de 30 días

1690

21,84%

1793

23,36%

0,947 (0,886, 1,012)

0,107

Accidente cerebrovascular no fatal

245

3,49%

305

4,24%

0,802 (0,678, 0,949)

0,010

Todos los IM (fatales y no fatales)

977

13,13%

1118

14,82%

0,872 (0,800, 0,950)

0,002

Todos los accidentes cerebrovasculares (fatales y no fatales)

296

4,16%

345

4,77%

0,857 (0,734, 1,001)

0,052

Accidente cerebrovascular no hemorrágico§

242

3,48%

305

4,23%

0,793 (0,670, 0,939)

0,007

Accidente cerebrovascular hemorrágico

59

0,77%

43

0,59%

1,377 (0,930, 2,040)

0,110

Muerte por cualquier causa

1215

15,36%

1231

15,28%

0,989 (0,914, 1,070)

0,782

* Al 6% se les aumentó la dosis a ezetimiba/simvastatina 10/80 mg.

† Al 27% se les aumentó la dosis a simvastatina 80 mg.

‡ Cálculo de Kaplan-Meier a los 7 años.

§ Incluye accidente cerebrovascular isquémico o accidente cerebrovascular de tipo indeterminado.

Hipercolesterolemia primaria: Se reportaron cinco estudios multicéntricos, doble ciego realizado con VYTORIN® en pacientes con hipercolesterolemia primaria: dos fueron comparaciones con simvastatina, dos fueron comparaciones con atorvastatina, y uno fue una comparación con rosuvastatina.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración, 887 pacientes hipercolesterolémicos se aleatorizaron a uno de los diez grupos de tratamiento: Placebo, ezetimiba (10 mg), simvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg, o 80 mg), o la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a VYTORIN® (10/10, 10/20, 10/40, y 10/80). Cuando los pacientes que recibieron VYTORIN® se compararon con aquellos que recibieron todas las dosis simvastatina, VYTORIN® redujo significativamente el C-total, C-LDL, Apo B, TG, y C-C-no HDL, y proteína C reactiva. Los efectos de VYTORIN® en el C-HDL fueron similares a los observados con la simvastatina. Los análisis adicionales mostraron que VYTORIN® aumentó significativamente el C-HDL en comparación con el placebo. (Ver la Tabla 2).

Tabla 2. Respuesta a VYTORIN® en pacientes con hipercolesterolemia primaria (mediaa del cambio % de los no tratados al iniciob)

Tratamiento

(Dosis diaria)

N

C-total

C-LDL

Apo B

C-HDL

TGa

C-no HDL

Datos agrupados (todas las dosis de VYTORIN®)c

353

-38

-53

-42

+8

-28

-49

Datos agrupados (todas las dosis de simvastatina)c

349

-26

-38

-29

+8

-15

-34

Ezetimiba 10 mg

92

-14

-20

-15

+7

-13

-19

Placebo

93

+2

+3

+3

+2

-2

+2

VYTORIN® por dosis

10/10

87

-32

-46

-36

+9

-21

-41

10/20

86

-37

-51

-41

+8

-31

-47

10/40

89

-39

-55

-44

+9

-32

-51

10/80

91

-43

-61

-47

+6

-28

-55

Simvastatina por dosis

10 mg

81

-21

-31

-23

+5

-4

-27

20 mg

90

-24

-35

-25

+6

-14

-31

40 mg

91

-29

-42

-33

+8

-19

-37

80 mg

87

-32

-46

-35

+11

-26

-41

a Para triglicéridos, mediana del cambio % desde el inicio.

b Inicio - sin medicamento hipolipemiante.

c Las dosis agrupadas de VYTORIN® (10/10-10/80) redujeron significativamente el C-total, C-LDL, Apo B, TG, y C-no HDL en comparación con la simvastatina, y aumentó significativamente el C-HDL en comparación con el placebo.

En un estudio de diseño similar, los resultados para todos los parámetros lipídicos fueron generalmente consistentes. En un análisis agrupado de estos dos estudios, la respuesta lipídica a VYTORIN® fue similar en pacientes con niveles de TG mayores o menores a 200 mg/dL.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado, de 23 semanas de duración, 701 pacientes con EC conocida o equivalentes de riesgo de EC, según la definición de los lineamientos de NCEP ATP III, y un C-LDL ≥ 130 mg/dL se aleatorizaron a uno de los cuatro grupos de tratamiento: Coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a VYTORIN® (10/10, 10/20, y 10/40), o simvastatina 20 mg. A los pacientes que no alcanzaron un C-LDL <100 mg/dL se les tituló la dosis de simvastatina en intervalos de 6 semanas a una dosis máxima de 80 mg. En la semana 5, las reducciones de C-LDL con VYTORIN® 10/10, 10/20, o 10/40 fueron significativamente superiores que con la simvastatina 20 mg. Además, en la semana 5, significativamente más pacientes que recibieron VYTORIN® 10/10, 10/20, o 10/40 alcanzaron la meta de C-LDL comparado con aquellos que recibieron simvastatina 20 mg (ver la Tabla 3). Los resultados de la semana 5 para la reducción de C-LDL y porcentaje que alcanzaron la meta de C-LDL fueron consistentes con los resultados del fin de estudio (semana 23).

Tabla 3. Respuesta a VYTORIN® después de 5 semanas en pacientes con EC o equivalentes de riesgo de EC y un C-LDL ≥ 130 mg/dL

Simvastatina 20 mg

VYTORIN® 10/10

VYTORIN® 10/20

VYTORIN® 0/40

N

253

251

109

97

Cambio porcentual del C-LDL

-38

-47

-53

-59

Porcentaje que alcanzaron la meta de C-LDL

46

75

83

88

En un estudio multicéntrico, doble ciego, de 6-semanas, 1902 pacientes con hipercolesterolemia primaria que no cumplieron su meta de C-LDL objetivo del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) ATPII se aleatorizaron a uno de los ocho grupos de tratamiento: VYTORIN® (10/10, 10/20, 10/40, o 10/80) o atorvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg, o 80 mg). Cuando los pacientes que recibieron todas las dosis de VYTORIN® se compararon con aquellos que recibieron todas las dosis de atorvastatina, VYTORIN® redujo el C-total, C-LDL, Apo B, y C-no HDL, y aumentó el C-HDL significativamente más que la atorvastatina. Los efectos de VYTORIN® en los TG fueron similares a los observados con la atorvastatina. (Ver la Tabla 4).

Tabla 4. Respuesta a VYTORIN® y atorvastatina en pacientes con
hipercolesterolemia primaria (mediaa del cambio % de los no tratados al iniciob)

Tratamiento

(Dosis diaria)

N

C-total

C-LDL

Apo B

C-HDL

TGa

C-no HDL

Datos agrupados (todas las dosis de VYTORIN®)

951

-38c

-53c

-43c

+8c

-27

-49c

Datos agrupados (todas las dosis de atorvastatina)

951

-34

-45

-38

+4

-26

-42

VYTORIN® por dosis

10/10

238

-34d

-47d

-37d

+8

-26

-43d

10/20

238

-37d

-51d

-40d

+7

-25

-46d

10/40

238

-41d

-57d

-46d

+9d

-27

-52d

10/80

237

-43d

-59d

-48d

+8d

-31

-54d

Atorvastatina por dosis

10 mg

238

-27

-36

-31

+7

-21

-34

20 mg

237

-32

-44

-37

+5

-25

-41

40 mg

237

-36

-48

-40

+4

-24

-45

80 mg

239

-40

-53

-44

+1

-32

-50

a Para triglicéridos, mediana del cambio % desde el inicio.

b Inicio- sin medicamento hipolipemiante.

c p < 0,05 para la diferencia con atorvastatina.

d p < 0.05 para la diferencia con atorvastatina en dosis de mg equivalentes del componente simvastatina.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, de 24 semanas, y de titulación forzada, 788 pacientes con hipercolesterolemia primaria, que no cumplieron con su meta de C-LDL objetivo del NCEP ATP III, se aleatorizaron para recibir la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a VYTORIN® (10/10 y 10/20) o atorvastatina 10 mg. Para todos los tres grupos de tratamiento, la dosis de la estatina se aumentó en intervalos de 6 semanas a 80 mg. En cada comparación de dosis preespecificada, VYTORIN® redujo el C-LDL en un grado mayor que la atorvastatina (ver la Tabla 5).

Tabla 5. Respuesta a VYTORIN® y atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria (mediaa del cambio % de los no tratados al iniciob)

Tratamiento

N

C-total

C-LDL

Apo B

C-HDL

TGa

C-no HDL

Semana 6

Atorvastatina 10 mgc

262

-28

-37

-32

+5

-23

-35

VYTORIN® 10/10d

263

-34f

-46f

-38f

+8f

-26

-43f

VYTORIN® 10/20e

263

-36f

-50f

-41f

+10f

-25

-46f

Semana 12

Atorvastatina 20 mg

246

-33

-44

-38

+7

-28

-42

VYTORIN® 10/20

250

-37f

-50f

-41f

+9

-28

-46f

VYTORIN® 10/40

252

-39f

-54f

-45f

+12f

-31

-50f

Semana 18

Atorvastatina 40 mg

237

-37

-49

-42

+8

-31

-47

VYTORIN® 10/40g

482

-40f

-56f

-45f

+11f

-32

-52f

Semana 24

Atorvastatina 80 mg

228

-40

-53

-45

+6

-35

-50

VYTORIN® 10/80g

459

-43f

-59f

-49f

+12f

-35

-55f

a Para triglicéridos, mediana del cambio % desde el inicio.

b Inicio - sin medicamento hipolipemiante.

c Atorvastatina: Dosis de inicio de 10 mg titulada a 20 mg, 40 mg, y 80 mg en las semanas 6, 12, 18, y 24.

d VYTORIN®: Dosis de inicio de 10/10 titulada a 10/20, 10/40 y 10/80 en las semanas 6, 12, 18, y 24.

e VYTORIN®: Dosis de inicio de 10/20 titulada a 10/40, 10/40 y 10/80 en las semanas 6, 12, 18, y 24.

f p 0,05 para la diferencia con atorvastatina en la semana especificada.

g Datos agrupados para dosis comunes de VYTORIN® en la semanas 18 y 24.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, de 6 semanas, 2959 pacientes con hipercolesterolemia primaria que no cumplieron su meta de C-LDL objetivo del NCEP ATPII se aleatorizaron a uno de los seis grupos de tratamiento: VYTORIN® (10/20, 10/40, o 10/80) o rosuvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg). Cuando los pacientes que recibieron todas las dosis de VYTORIN® se compararon con aquellos que recibieron todas las dosis de rosuvastatina, VYTORIN® redujo el C-total, C-LDL, Apo B, TG, y C- no HDL significativamente más que la rosuvastatina. Los efectos de VYTORIN® en el C-HDL fueron similares a los observados con la rosuvastatina. (Ver la Tabla 6).

Tabla 6. Respuesta a VYTORIN® y rosuvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria (mediaa del cambio % de los no tratados al iniciob)

Tratamiento

(Dosis diaria)

N

C-total

C-LDL

Apo B

C-HDL

TGa

C-no HDL

Datos agrupados (todas las dosis de VYTORIN®)

1478

-40c

-56c

-45c

+8

-26c

-51c

Datos agrupados (todas las dosis de rosuvastatina)

1481

-37

-52

-42

+8

-25

-47

VYTORIN® por dosis

10/20

492

-37d

-52d

-42d

+7

-23d

-47d

10/40

493

-39e

-55e

-44e

+8

-27

-50e

10/80

493

-44f

-61f

-50f

+8

-30f

-56f

Rosuvastatina por dosis

10 mg

492

-32

-46

-37

+7

-20

-42

20 mg

495

-37

-52

-43

+8

-26

-48

40 mg

494

-41

-57

-47

+8

-28

-52

a Para triglicéridos, mediana del cambio % desde el inicio.

b Inicio - sin medicamento hipolipemiante.

c p < 0,05 para la diferencia con rosuvastatina.

d p < 0,05 vs. rosuvastatina 10 mg

e p < 0,05 vs. rosuvastatina 20 mg

f p < 0,05 vs. rosuvastatina 40 mg.

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas de duración, 240 pacientes con hipercolesterolemia que ya estaban recibiendo monoterapia de simvastatina y que no se encontraban en la meta de C-LDL objetivo (2,6 a 4,1 mmol/L [100 a 160 mg/dL] del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP), dependiendo de las características iniciales) se aleatorizaron para recibir ezetimiba10 mg o placebo en adición a su terapia de simvastatina en curso. Entre los pacientes tratados con simvastatina que no se encontraban en la meta de C-LDL al inicio (~80%), significativamente más pacientes aleatorizados a la ezetimiba coadministrada con simvastatina alcanzaron su meta de C-LDL en el punto final del estudio comparado con los pacientes aleatorizados a placebo coadministrado con simvastatina, 76% y 21,5%, respectivamente. Las reducciones de C-LDL correspondientes para ezetimiba o placebo coadministrados con simvastatina también fueron significativamente diferentes (27% o 3%, respectivamente). Además la ezetimiba administrada con simvastatina disminuyó significativamente el C-total, Apo B, y TG en comparación con el placebo coadministrado con simvastatina.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, de 24 semanas de duración, 214 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con tiazolidinedionas (rosiglitazona o pioglitazona) durante un mínimo de 3 meses y simvastatina 20 mg durante un mínimo de 6 semanas con una media de C-LDL de 93 mg/dL, se aleatorizaron para recibir simvastatina 40 mg o los principios activos coadministrados equivalentes a VYTORIN® 10/20.

VYTORIN® 10/20 fue significativamente más efectiva que la duplicación de la dosis de simvastatina a 40 mg en la reducción de C-LDL (-21% y 0%, respectivamente), C-total (- 14% y -1%, respectivamente), Apo B (-14% y -2%, respectivamente), y C-no HDL (-20% y -2%, respectivamente) más allá de las reducciones observadas con simvastatina 20 mg. Los resultados para C-HDL y TG entre los dos grupos de tratamiento no fueron significativamente diferentes. Los resultados no se afectaron por el tipo de tratamiento de la tiazolidinediona.

Coadministración con fenofibrato: En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con hiperlipidemia mixta, 611 pacientes se trataron hasta por 12 semanas. Los pacientes se aleatorizaron para recibir placebo, VYTORIN® 10/20 solo, 160 mg de fenofibrato solo, o VYTORIN® 10/20 y 160 mg de fenofibrato.

VYTORIN® coadministrado con fenofibrato redujo significativamente el C-total, C-LDL, Apo B, C-no HDL, y TG en comparación con fenofibrato solo y redujo significativamente la Apo B, C-no HDL, y TG y aumentó el C-HDL en comparación con VYTORIN® administrado solo. (Ver la Tabla 7).

Tabla 7. Respuesta a VYTORIN® y fenofibrato iniciados de forma concurrente en pacientes con hiperlipidemia mixta (medianaa del cambio % de los no tratados al iniciob a las 12 semanas)

Tratamiento

(Dosis diaria)

N

C-total

C-LDL

Apo B

C-HDLa

TG

C-no HDL

Placebo

60

-1

-4

0

+1

-3

-2

VYTORIN® 10/20

184

-35

-47

-39

+9

-29

-45

Fenofibrato 160 mg

184

-15

-16

-20

+18

-41

-21

VYTORIN® 10/20 + fenofibrato 160 mg

183

-39

-46

-45

+19

-50

-51

a Para C-HDL, media del cambio % desde el inicio

b Inicio - sin medicamento hipolipemiante

Estudios clínicos en pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad): En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, 142 niños y 106 niñas pos-menarquia, de 10 a 17 años de edad (edad media 14,2 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH) se aleatorizaron para recibir la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a VYTORIN® o simvastatina sola. La inclusión en el estudio requirió 1) un nivel de C-LDL basal entre 160 y 400 mg/dl y 2) una historia médica y manifestación clínica consistente con HeFH. Los pacientes recibieron VYTORIN® (10/10, 10/20, o 10/40) o simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) durante 6 semanas, VYTORIN® 10/40 o simvastatina 40 mg durante las siguientes 27 semanas, y VYTORIN® 10/10, 10/20, o 10/40 de etiqueta abierta durante 20 semanas de ahí en adelante.

En la semana 6, VYTORIN® (todas las dosis) redujo el C-total, C-LDL, Apo B, y C-no HDL significativamente más que la simvastatina (todas las dosis). Los resultados para TG y C-HDL fueron similares para los dos grupos de tratamiento. (Ver la Tabla 8). En la semana 33, VYTORIN® redujo el C-total, C-LDL, Apo B, TG, y C-no HDL significativamente más que la simvastatina. Los aumentos en C-HDL fueron similares para los dos grupos de tratamiento. Adicionalmente, en la semana 33, significativamente más pacientes que recibieron VYTORIN® (63%) alcanzaron la meta ideal de la Academia Americana de Pediatría (AAP) para C-LDL (<110 mg/dL) comparado con aquellos que recibieron simvastatina 40 mg (27%). En la semana 53, la media de los cambios porcentuales desde el inicio para todas las dosis de VYTORIN® fueron: -39% (C-total); -49% (C-LDL); -23% (Apo B); +3% (C-HDL); -17% (TG); y -46% (C-no HDL).

Tabla 8. Respuesta a VYTORIN® en pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (mediaa del cambio % de los no tratados al iniciob)

Tratamiento

(Dosis diaria)

N

C-total

C-LDL

Apo B

C-HDL

TGa

C-no HDL

Semana 6

Datos agrupados

Todas las dosis de VYTORIN®

126

-38

-49

-39

+7

-17

-47

Todas las dosis de simvastatina

120

-26

-34

-27

+6

-12

-33

VYTORIN® por dosis

10/10

43

-37

-47

-37

+4

-18

-44

10/20

40

-37

-50

-39

+10

-17

-47

10/40

43

-40

-52

-41

+6

-13

-49

Simvastatina por dosis

10 mg

39

-23

-30

-23

+3

-4

-28

20 mg

39

-26

-34

-27

+10

-12

-33

40 mg

42

-30

-39

-29

+7

-20

-37

Semana 33

VYTORIN® 10/40

126

-42

-54

-43

+5

-20

-51

Simvastatina 40 mg

120

-29

-38

-28

+4

-13

-36

a Para triglicéridos, mediana del cambio % desde el inicio

b Inicio - sin medicamento hipolipemiante

La seguridad y eficacia de las dosis superiores a 10/40 mg diarios no se han estudiado en niños. La eficacia a largo plazo de la terapia con VYTORIN® en la niñez para reducir la morbilidad y mortalidad en la adultez no ha sido estudiada.

Ezetimiba: En dos estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas en 1719 pacientes con hipercolesterolemia primaria, ezetimiba redujo significativamente el C-total (13%), C-LDL (19%), Apo B (14%), TG (8%), y aumentó el C-HDL (3%) comparado con el placebo. La reducción en el C-LDL fue consistente a través de la edad, sexo, raza y C-LDL basal. Además, ezetimiba no tiene efecto en las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D, y E, no tiene efecto en el tiempo de protrombina, y no alteró la producción de hormonas esteroides adrenocorticales.

Simvastatina: VYTORIN® contiene simvastatina. En dos estudios grandes, controlados con placebo, el Estudio escandinavo de supervivencia con simvastatina (N = 4.444 pacientes) y el Estudio de protección cardiaca (N = 20.536 pacientes), los efectos del tratamiento con simvastatina se evaluaron en pacientes en alto riesgo de eventos coronarios debido a enfermedad cardiaca coronaria existente, diabetes, enfermedad vascular periférica, historia de accidente cerebrovascular u otra enfermedad cerebrovascular. Se comprobó que la simvastatina reduce: el riesgo de mortalidad total al reducir las muertes por EC, el riesgo de infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular, y la necesidad de procedimientos de revascularización coronaria y no coronaria.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH): Un estudio doble ciego, aleatorizado, de 12 semanas de duración se realizó en pacientes con un diagnóstico clínico y/o genotípico de HoFH. Los datos se analizaron de un subgrupo de pacientes (n = 14) que recibieron simvastatina 40 mg al inicio. El aumento de la dosis de simvastatina de 40 a 80 mg (n = 5) produjo una reducción del C- LDL de 13% desde el inicio en simvastatina 40 mg. La ezetimiba coadministrada con simvastatina equivalente a VYTORIN® (10/40 y 10/80 agrupados, n = 9), produjo una reducción del C-LDL del 23% desde el inicio en simvastatina 40 mg. En esos pacientes que recibieron la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalentes a VYTORIN® (10/80, n = 5), se produjo una reducción del C-LDL del 29% desde el inicio en simvastatina 40 mg.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Cuando se administre VYTORIN® con fenofibrato, por favor referirse a la información para prescripción de fenofibrato.

La dosis máxima de simvastatina sola o en combinación es 40 mg., en cualquier circunstancia. Sin embargo, los pacientes que estén recibiendo en la actualidad 80 mg de simvastatina pueden continuar el tratamiento siempre y cuando estén controlados y no hayan manifestado efectos adversos relacionados con la miopatía.

Miopatía/rabdomiólisis: Simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía que se manifiesta como dolor, sensibilidad o debilidad muscular con creatina cinasa (CK) por encima de 10X el límite superior normal (ULN). La miopatía algunas veces toma forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a la mioglobinuria, y han ocurrido fatalidades raras. El riesgo de miopatía se aumenta por los altos niveles de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa en plasma. Los factores predisponentes de miopatía incluyen avanzada edad (≥ 65 años), sexo femenino, hipotiroidismo no controlado, y deterioro renal.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis se relaciona con la dosis de simvastatina. En la base de datos de un estudio clínico en el cual 41.413 pacientes fueron tratados con simvastatina, de los cuales 24.747 (aproximadamente el 60%) fueron vinculados en estudios con una mediana de seguimiento de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0,03%, 0,08% y 0,61% en 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos estudios, los pacientes se monitorearon cuidadosamente y se excluyeron algunos productos medicinales con interacción.

En un estudio clínico en los cuales pacientes con historia de infarto de miocardio se trataron con simvastatina 80 mg/día (media del seguimiento 6,7 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente 1,0% en comparación con 0,02% para pacientes en 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año de tratamiento subsecuente fue aproximadamente 0,1%.

El riesgo de miopatía es mayor en pacientes tratados con 80 mg de simvastatina si se compara con otras terapias basadas en estatinas con similar eficacia en la reducción del LDL-C. Por lo tanto, la dosis de simvastatina 80 mg al día aplica únicamente para los pacientes que la reciben en la actualidad, están controlados y no han manifestado efectos adversos relacionados con miopatía. En pacientes que toman una dosis de VYTORIN® 10/80 mg para quienes es necesario un agente de interacción, debe utilizarse una dosis más baja de ezetimiba/simvastatina o un régimen alternativo de estatina/ezetimiba con menor potencial de interacciones fármaco-fármaco (ver Dosificación y Administración y Contraindicaciones).

Todos los pacientes que inician tratamiento con simvastatina, o aquellos cuya dosis de VYTORIN® está siendo aumentada, deben ser advertidos del riesgo de miopatía e informados de que deben reportar inmediatamente cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable. El tratamiento con VYTORIN® debe suspenderse inmediatamente si la miopatía es diagnosticada o sospechada. La presencia de estos síntomas, y un nivel de CK >10 veces el límite superior normal indican miopatía. En la mayoría de los casos, cuando el tratamiento fue suspendido oportunamente, los síntomas musculares y los aumentos de CK se resolvieron (ver sección Efectos Secundarios). Evaluaciones de CK periódicas pueden considerarse en pacientes que inician tratamiento con VYTORIN® o en aquellos cuya dosis está siendo aumentada. Evaluaciones periódicas de CK se recomiendan para pacientes que están titulados en la dosis de 10/80 mg. No hay garantía de que ese monitoreo evitará la miopatía.

Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiolisis durante el tratamiento con simvastatina habían tenido historias médicas complicadas, incluyendo insuficiencia renal por lo general como consecuencia de diabetes mellitus de larga data. Estos pacientes merecen una vigilancia más estricta. El tratamiento con simvastatina debe interrumpirse temporalmente unos cuantos días antes a una cirugía mayor programada y cuando se produce alguna condición médica o quirúrgica importante.

En el estudio Reducción Mejorada de los Desenlaces: Ensayo Internacional sobre la Eficacia de VYTORIN® (IMPROVE-IT), 18.144 pacientes con EC se aleatorizaron para recibir VYTORIN® 10/40 mg diarios (n = 9067) o simvastatina 40 mg diarios (n = 9077). Durante una mediana de seguimiento de 6,0 años, la incidencia de miopatía fue de 0,2% para VYTORIN® y 0,1% para simvastatina, donde miopatía se definió como una debilidad o dolor muscular inexplicable con una CK sérica ≥ 10 veces el ULN o dos observaciones consecutivas de CK ≥ 5 y < 10 veces el ULN. La incidencia de rabdomiólisis fue de 0,1% para VYTORIN® y 0,2% para simvastatina, donde rabdomiólisis se definió como una debilidad o dolor muscular inexplicable con una CK sérica ≥ 10 veces el ULN con evidencia de lesión renal, ≥ 5 X ULN y < 10 X ULN sobre dos ocasiones consecutivas con evidencia de daño renal o CK ≥ 10.000 U/L sin evidencia de daño renal. (Ver Efectos Secundarios).

En un estudio clínico de 9000 pacientes con enfermedad renal crónica, fueron elegidos al azar, para la administración de VYTORIN® 10/20 mg/día (n = 4650) o placebo (n = 4620) (seguimiento promedio de 4.9 años), la incidencia de miopatía/rabdomiólisis fue de 0.2% para VYTORIN® y del 0.1% para el placebo. (Ver Efectos Secundarios).

En un estudio clínico en el cual pacientes en alto riesgo de enfermedad cardiovascular fueron tratados con simvastatina 40 mg/día (mediana de seguimiento de 3.9 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0.05% para pacientes no Chinos (n = 7367) en comparación con 0.24% para pacientes Chinos (n = 5468). Dado que la única población asiática evaluada en este estudio clínico era China, se debe tener precaución cuando se prescribe VYTORIN® a pacientes asiáticos y debe emplearse la dosis necesaria más baja.

Interacciones farmacológicas:

Debido a que VYTORIN® contiene simvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiolisis aumenta por el uso concomitante de VYTORIN® con:

• Medicamentos contraindicados:

— Inhibidores potentes de la CYP3A4: El uso concomitante con medicamentos etiquetados como que tienen un efecto inhibitorio potente en el CYP3A4 a dosis terapéuticas (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, nefazodona, o medicamentos que contengan cobicistat) está contraindicado. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes del CYP3A4 es inevitable, la terapia con VYTORIN® debe ser suspendida durante el curso del tratamiento. (Ver Contraindicaciones e Interacciones con Otros Medicamentos).

— Gemfibrozilo, ciclosporina o danazol: El uso concomitante de estos medicamentos con VYTORIN® está contraindicado (Ver Contraindicaciones e Interacciones con Otros Medicamentos).

• Otros medicamentos:

— Ácido fusídico: Los pacientes que estén siendo tratados con ácido fusídico de forma concomitante con simvastatina pueden tener un riesgo incrementado de miopatía/rabdomiólisis (ver Interacciones Farmacológicas e Interacciones con Otros Medicamentos); No se recomienda la administración concomitante con ácido fusídico. En pacientes en los cuales el uso de ácido fusídico sistémico se considera esencial, VYTORIN® debe descontinuarse durante todo el tratamiento con ácido fusídico. En circunstancias excepcionales, donde es necesario el uso sistémico prolongado del ácido fusídico, p.ej., para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de la administración concomitante de VYTORIN® y el ácido fusídico debe ser considerada solo en una base de caso por caso bajo estrecha supervisión médica

— Amiodarona: En un estudio clínico se reportó miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de simvastatina y amiodarona. La dosis de VYTORIN® no debe exceder 10/20 mg al día en pacientes que estén recibiendo medicación concomitante con amiodarona. (Ver Interacciones Farmacológicas).

— Bloqueadores de los canales de calcio:

Verapamilo o diltiazem: Los pacientes en tratamiento con Diltiazem tratados concomitantemente con simvastatina en dosis de 80 mg tienen un riesgo incrementado de miopatía. La dosis de VYTORIN® no debe exceder 10/20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con verapamilo o diltiazem. (Ver Interacciones con Otros Medicamentos).

Amlodipino: En un estudio clínico, los pacientes que están en tratamiento con amlodipino concomitantemente con simvastatina 80 mg tienen un riesgo ligeramente incrementado de miopatía. (Ver Interacciones con Otros Medicamentos). La dosis de VYTORIN® no debe exceder 10/40 mg al día en pacientes que reciben de forma concomitante medicación con amlodipino.

— Lomitapide: La dosis de VYTORIN® no debe exceder 10/40 mg al día en pacientes con HoFH que reciben de forma concomitante medicamentos con lomitapida (ver Interacciones con Otros Medicamentos).

— Inhibidores moderados del CYP3A4: Los pacientes que están tomando otros medicamentos etiquetados como que tienen un efecto inhibitorio del CYP3A4 moderado concomitantemente con VYTORIN®, particularmente las dosis más altas de VYTORIN®, pueden tener un riesgo incrementado de miopatía. Cuando se administra de forma concomitante VYTORIN® con un inhibidor moderado del CYP3A4, puede ser necesario un ajuste de la dosis de VYTORIN®.

— Inhibidores de la proteína resistente de cáncer de mama (BCRP): La administración concomitante de productos que son inhibidores de BCRP (p. ej., elbasvir y grazoprevir) pueden dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina y un aumento del riesgo de miopatía; por lo tanto, puede ser necesario un ajuste de la dosis de VYTORIN®. La coadministración de elbasvir y grazoprevir con simvastatina no se ha estudiado; sin embargo, la dosis de VYTORIN® no debe exceder de 10/20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con productos que contengan elbasvir o grazoprevir. (Ver Interacciones Medicamentosas: Otras Interacciones de Medicamentos).

— Fenofibrato: En un estudio en el cual fue coadministrado VYTORIN® 10/20 mg al día y fenofibrato 160 mg al día en 183 pacientes por más de 12 semanas, no hubo reportes de miopatía. Las dosis por encima de 10/20 mg de VYTORIN® y fenofibrato no han sido estudiadas. Se debe tener precaución cuando se prescribe VYTORIN® y fenofibrato, ya que el fenofibrato puede ocasionar miopatía cuando se administra solo. En otro estudio de 12 semanas, en el cual 411 pacientes recibieron simvastatina 20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día, la coadministración también fue bien tolerada. Si se sospecha colelitiasis en un paciente que recibe VYTORIN® y fenofibrato, los estudios de la vesícula biliar están indicados y puede considerarse una terapia alternativa de reducción de lípidos. (Ver Efectos Secundarios e Información para prescribir de fenofibrato).

— Otros fibratos: La seguridad y efectividad de VYTORIN® administrado con fibratos, excepto fenofibrato no han sido estudiadas. Por tanto, el uso concomitante de VYTORIN® y fibratos, excepto fenofibrato, debería evitarse. El uso concomitante de gemfibrozilo está contraindicado (ver Contraindicaciones).

— Niacina (≥ 1 g/día): Se han observado casos de miopatía/rabdomiólisis con simvastatina coadministrada con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina. En un estudio clínico (mediana de seguimiento de 3.9 años) que involucró pacientes en alto riesgo de enfermedad cardiovascular y con niveles bien controlados de LDL-C con simvastatina 40 mg/día con o sin ezetimiba 10 mg, no hubo un incremento en el beneficio de los resultados cardiovasculares con la adición de dosis modificantes de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina. Por tanto, el beneficio del uso combinado de simvastatina con niacina debe ser cuidadosamente sopesado contra los riesgos potenciales de la combinación. En adición, en este estudio, la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0.24% para pacientes Chinos tomando simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg en comparación con 1.24% para pacientes Chinos tomando simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg administrados de forma concomitante con niacina/laropiprant 2 g/40 mg. Dado que la única población asiática evaluada en este estudio fue China, y que la incidencia de miopatía es más alta en pacientes Chinos, que en pacientes no Chinos. La administración concomitante de VYTORIN® con dosis modificantes de lípidos de niacina (≥ 1 g/día) no se recomienda en pacientes asiáticos. (Ver Interacciones Farmacológicas).

— Anticoagulantes: Si VYTORIN® se añade a la terapia con warfarina, otro anticoagulante cumarínico, o fluindiona, el Radio Normalizado Internacional (INR, por sus siglas en inglés) debe ser monitoreado de forma apropiada (ver Interacciones Farmacológicas).

Enzimas hepáticas: En estudios controlados en pacientes a los que se les coadministraron ezetimiba y simvastatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales). (Ver Efectos Secundarios).

En IMPROVE-IT, 18.144 pacientes con ECC se aleatorizaron para recibir VYTORIN® 10/40 mg diarios (n = 9067) o simvastatina 40 mg diarios (n = 9077). Durante una mediana de seguimiento de 6,0 años, la incidencia de elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥ 3 X ULN) fue de 2,5% para VYTORIN® y 2,3% para simvastatina. (Ver Efectos Secundarios).

En un estudio clínico de 9000 pacientes con enfermedad renal crónica, fueron elegidos al azar, para la administración de VYTORIN® 10/20 mg/día (n = 4650) o placebo (n = 4620) (seguimiento promedio de 4.9 años), la incidencia de aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o mas del limite superior de sus valores normales) fue de 0.7% para VYTORIN® y del 0.6% para el placebo. (Ver Efectos Secundarios).

Se recomienda hacer pruebas del funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con VYTORIN®, y después cuando esté clínicamente indicado. En los pacientes en los que se mantenga la dosificación de 10/80 mg diarios se deben realizar pruebas del funcionamiento hepático periódicamente (p. ej., cada seis meses) durante un año. Se debe prestar especial atención a los pacientes que presenten aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben repetir tempranamente y con mayor frecuencia. Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan al triple del límite normal superior y son persistentes, se debe suspender la administración del medicamento. Note que ALT puede ser producida por el músculo, sin embargo el aumento de ALT con CK puede indicar miopatía. (Ver Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis).

Ha habido raros reportes postmercadeo de falla hepática fatal y no fatal en pacientes que toman estatinas, incluyendo simvastatina. Si ocurre daño hepático grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con VYTORIN®, interrumpa de inmediato la terapia. Si no se encuentra una etiología alternativa no reinicie VYTORIN®.

VYTORIN® se debe usar con precaución en los pacientes que toman cantidades considerables de alcohol o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de VYTORIN®.

Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda tratar con VYTORIN® a esos pacientes.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: El paciente debe estar en una dieta hipolipemiante estándar antes de recibir VYTORIN® y debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con VYTORIN®. La dosificación se debe individualizar de acuerdo con el nivel C-LDL basal, la meta recomendada de la terapia, y la respuesta del paciente. VYTORIN® se debe tomar como una monodosis diaria en la noche, con o sin alimentos.

En pacientes con hiperlipidemia primaria o hiperlipidemia mixta, el rango de dosis es de 10/10 mg/día hasta 10/80 mg/día. La dosis de inicio usual recomendada es de 10/20 mg/día. Se puede considerar el inicio de la terapia con 10/10 mg/día para pacientes que requieren reducciones del C-LDL menos agresivas. Los pacientes que requieren una mayor reducción en C-LDL (más del 55%) se pueden iniciar en 10/40 mg/día. La dosis de simvastatina 80 mg al día aplica únicamente para los pacientes que la reciben en la actualidad, están controlados y no han manifestado efectos adversos relacionados con miopatía. Después de la iniciación o titulación de VYTORIN®, los niveles lipídicos se deben analizar después de 2 semanas o más y ajustar la dosis, si es necesario.

Pacientes con enfermedad cardiaca coronaria: En el estudio de reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (IMPROVE-IT), la dosis de inicio fue de 10/40 mg una vez al día en la noche. (Ver Advertencias y Precauciones).

Pacientes con deterioro renal/enfermedad renal crónica: En pacientes con insuficiencia renal leve (TFG estimada ≥60 mL/min/1,73 m2), no es necesario el ajuste de la dosis. En pacientes con enfermedad renal crónica y tasa estimada de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m2, la dosis de VYTORIN® es de 10/20 mg una vez al día en la noche. En esos pacientes, el uso de dosis más altas se debe monitorear de cerca. (Ver Advertencias y Precauciones).

Coadministración con fenofibrato: La dosis de VYTORIN® cuando utilizada concomitantemente con fenofibrato es de 10/10 mg/día o 10/20 mg/día (ver Advertencias y Precauciones: Miopatía/rabdomiólisis).

Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosificación recomendada de VYTORIN® en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10/40 mg/día en la noche. La dosis de simvastatina 80 mg aplica únicamente para los pacientes que la reciben en la actualidad, están controlados y no han manifestado efectos adversos relacionados con miopatía. (Ver Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones).

En esos pacientes VYTORIN® se debe usar adjunto a otros tratamientos reductores de los lípidos (p. ej., LDL-aféresis) o si no se dispone de esos otros tratamientos.

En pacientes que toman lomitapida de forma concomitante con VYTORIN®, la dosis de VYTORIN® no debe exceder 10/40 mg/día (ver Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones con Otros Medicamentos).

Uso en adultos mayores: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

Uso en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad): La dosis inicial recomendada es de 10/10 mg una vez al día en la noche. El rango de dosis recomendado es de 10/10 mg/día hasta una dosis máxima de 10/40 mg/día. La dosis debe ser individualizada de acuerdo con la meta de la terapia recomendada. No se recomienda el tratamiento con VYTORIN® en niños menores de 10 años de edad.

Uso en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6). No se recomienda el tratamiento con VYTORIN® en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). (Ver Advertencias y Precauciones).

Coadministración con otros medicamentos: VYTORIN® se debe administrar dos o más horas antes o cuatro o más horas después de administrar un secuestrante de ácidos biliares.

En los pacientes que estén tomando amiodarona, verapamilo, diltiazem, o productos que contienen elbasvir o grazoprevir concomitantemente con VYTORIN®, la dosis de VYTORIN® no debe exceder 10/20 mg/día. (Ver Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones con Otros Medicamentos).

En los pacientes que estén tomando amlodipino concomitantemente con VYTORIN®, las dosis de VYTORIN® no debe exceder 10/40 mg/día (ver Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones con Otros Medicamentos).

La seguridad y efectividad de la administración de VYTORIN® con fibratos, excepto con fenofibrato, no han sido estudiadas. Por lo tanto la combinación de VYTORIN® con fibratos, excepto por el fenofibrato, debe evitarse (ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones: Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones con Otros Medicamentos).

SOBREDOSIFICACIÓN:

VYTORIN®: No se puede recomendar ningún tratamiento específico de la sobredosificación de VYTORIN®. En caso de una sobredosis, se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén. La coadministración de 1000 mg/kg de ezetimiba y 1000 mg/kg de simvastatina fue bien tolerada en los estudios de toxicidad aguda por vía oral en ratones y ratas. No se observó ningún signo clínico de toxicidad en esos animales. Las DL50 estimadas para ambas especies fueron 1000 mg/kg o más de ezetimiba y 1000 mg/kg o más de simvastatina.

Ezetimiba: En los estudios clínicos, la administración de 50 mg diarios de ezetimiba a 15 personas sanas durante hasta 14 días o de 40 mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante hasta 56 días y 40 mg/día de 27 pacientes con sitosterolemia homocigótica por 26 semanas fue generalmente bien tolerada. Se han reportado pocos casos de sobredosificación, la mayoría de los cuales no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas reportadas no fueron graves.

Simvastatina: Se han reportado pocos casos de sobredosificación; la máxima dosis ingerida fue de 3.6 g. Todos esos pacientes se recuperaron sin secuelas.

PRESENTACIONES: VYTORIN® 10/10 mg. (Reg. San. INVIMA 2015M-0004163-R1). Caja por 14 y 28 tabletas en blíster. VYTORIN® 10/20 mg. (Reg. San. INVIMA 2015M-0004169-R1). Caja por 14 y 28 tabletas en blíster. VYTORIN® 10/40 mg. (Reg. San. INVIMA 2015M-0004164-R1). Caja por 14 y 28 tabletas en blíster. VYTORIN® 10/80 mg. (Reg. San. INVIMA 2016M-0004165-R1). Caja por 14 y 28 tabletas en blíster.

Este documento fue revisado por última vez en Junio de 2016.

LPI-MK0653A-T-062016

MERCK SHARP & DOHME

Bogotá, D.C. - Colombia

ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperatura no mayor a 30 °C.