COMPOSICIÓN: Cada vial contiene 200 mg de Voriconazol.

CÓDIGO MIPRES: VORICONAZOL 200 mg Polvo Solución inyectable.

Código MIPRES principio activo: 7269

Código MIPRES producto: 3522

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Voriconazol 200 mg está indicado en el tratamiento de infecciones sistémicas por Candida, Fusarium spp, Scedosporium spp y Aspergilosis. Medicamento antifúngico alternativo en la profilaxis de pacientes que están en alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas, como los pacientes receptores de trasplantes de médula ósea (TMO).

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Distribución: Se calcula que el volumen de distribución de Voriconazol en el equilibrio estacionario es de 4,6 L/kg, lo que indica una extensa distribución en los tejidos. Se estima que la unión a proteínas plasmáticas es del 58%.

Biotransformación: Estudios in vitro han demostrado que Voriconazol se metaboliza a través de las isoenzimas del citocromo P450 hepático CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. La variabilidad interindividual de la farmacocinética de Voriconazol es alta.

Los estudios in vivo indican que CYP2C19 participa significativamente en el metabolismo de Voriconazol. Esta enzima muestra un polimorfismo genético. Los sujetos metabolizadores rápidos heterocigóticos tienen de media una exposición dos veces superior a Voriconazol que los metabolizadores rápidos homocigóticos.

El metabolito principal de Voriconazol es el N-óxido, que representa un 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima que no contribuye a la eficacia global de Voriconazol.

Eliminación: Voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis eliminada de forma inalterada en la orina. Tras la administración de una dosis radiomarcada de Voriconazol, aproximadamente el 80% de la radiactividad se recupera en orina tras la administración intravenosa de dosis múltiples. La mayor parte (>94%) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas tras la administración intravenosa. La semivida de eliminación de Voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas con 200 mg. Debido a que la farmacocinética es no lineal, la semivida de eliminación terminal no resulta útil para predecir la acumulación o eliminación de Voriconazol.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Voriconazol es un agente antifúngico triazólico. El mecanismo de acción principal del Voriconazol es la inhibición de la desmetilación del 14 alfa-lanosterol mediado por el citocromo P-450 fúngico, que constituye un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil esteroles se correlaciona con la subsiguiente pérdida de ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica de Voriconazol. Voriconazol ha demostrado ser más selectivo para las enzimas del citocromo P-450 fúngico que para los sistemas enzimáticos del citocromo P-450 de varios mamíferos.

Sensibilidad: Voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro, con actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y una actividad fungicida frente a todas las especies de Aspergillus estudiadas. Además, Voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a patógenos fúngicos emergentes, incluyendo Scedosporium o Fusarium de sensibilidad limitada a los fármacos antifúngicos existentes.

Se ha demostrado eficacia clínica (definida como respuesta completa o parcial) frente a Aspergillus spp., incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. Krusei, C.parapsilosis y C. tropicalis y frente a un número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua, y C. guilliermondii; Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.

CONTRAINDICACIONES: Este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al Voriconazol o a cualquiera de los componentes de la formulación. También está contraindicada la administración concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina, sirolimus, rifampicina, carbamazepina, barbitúricos de acción prolongada, ritonavir, alcaloides del ergot y hierba de San Juan.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se dispone de datos adecuados sobre la utilización de Voriconazol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción. Se desconoce el posible riesgo para humanos. Voriconazol no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen claramente a los riesgos potenciales para el feto.

Lactancia: No se ha estudiado la excreción de Voriconazol en la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia al comienzo del tratamiento con este medicamento.

Fertilidad: En un estudio con animales, no se han demostrado alteraciones en la fertilidad de ratas macho y hembra. Las mujeres en edad fértil deben utilizar siempre métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Se debe advertir a los pacientes que pueden presentar cambios transitorios y reversibles de la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/aumentada y/o fotofobia mientras reciben Voriconazol. En caso de experimentar estas reacciones adversas, no se debe conducir ni utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron alteración visual, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico, prueba anormal de función hepática, dificultad respiratoria y dolor abdominal. Generalmente la gravedad de estas reacciones adversas fue de leve a moderada. No se observaron diferencias significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o sexo.

Otras reacciones adversas incluyen: Sinusitis; agranulocitosis, pancitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia; edema periférico, hipoglucemia, hipopotasemia, hiponatremia; depresión, alucinación, ansiedad, insomnio, agitación, estado confusional; cefalea, convulsión, síncope, temblor, hipertonía, parestesia, somnolencia, mareo; alteración visual, hemorragia retiniana; arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia; hipotensión, flebitis; dificultad respiratoria, síndrome de sufrimiento respiratorio agudo, edema pulmonar; diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas, queilitis, dispepsia, estreñimiento, gingivitis; PFH anormal, ictericia, ictericia colestática, hepatitis; erupción cutánea, dermatitis exfoliativa, alopecia, erupción maculopapular, prurito, eritema; dolor de espalda; I.R. aguda, hematuria; pirexia, dolor torácico, edema de cara, astenia, escalofrío; creatinina elevada en sangre.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Voriconazol es metabolizado por, e inhibe, las enzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden incrementar o reducir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de Voriconazol, y Voriconazol tiene el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustancias que se metabolizan a través de estas isoenzimas CYP450.

Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes con medicación concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QTc. Cuando además existe la posibilidad de que Voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoenzimas CYP3A4 (ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida), está contraindicada la administración concomitante.

Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450): Se recomienda monitorizar cuidadosamente las concentraciones de fenitoína cuando se administra de forma concomitante con Voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de Voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea superior al riesgo.

Efavirenz (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4): Cuando se administra Voriconazol concomitantemente con efavirenz, la dosis de Voriconazol se debe aumentar a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se debe reducir a 300 mg cada 24 horas.

Rifabutina (inductor potente del CYP450): Se recomienda monitorizar cuidadosamente el recuento total de células sanguíneas y las reacciones adversas de la rifabutina (p.ej. uveítis) cuando se administra rifabutina de forma concomitante con Voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de Voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio sea superior al riesgo.

Ritonavir (inductor potente del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4): Se debe evitar la administración concomitante de Voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que el balance beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de Voriconazol.

Everolimus (sustrato del CYP3A4, sustrato de la gp-P): No se recomienda la administración concomitante de Voriconazol con everolimus, ya que se espera que Voriconazol incremente significativamente los niveles de everolimus. Actualmente no hay datos suficientes para realizar recomendaciones de dosis en esta situación.

Metadona (sustrato del CYP3A4): Se recomienda una monitorización frecuente de las reacciones adversas y de la toxicidad relacionadas con metadona, incluyendo la prolongación del QTc, cuando se administra concomitantemente con Voriconazol, puesto que se incrementan los niveles de metadona tras la coadministración de Voriconazol. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de metadona.

Opiáceos de acción corta (sustratos del CYP3A4): Se debe valorar la reducción de la dosis de alfentanilo, fentanilo y de otros opiáceos de acción corta con estructura similar a alfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo, sufentanilo) cuando se administren de forma concomitante con Voriconazol. Dado que la semivida de eliminación de alfentanilo se cuadruplica cuando éste se administra juntamente con Voriconazol, y que en un estudio independiente publicado se evidenció un incremento de la AUC 0-∞ de fentanilo, puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos (incluido un período más largo de monitorización de la función respiratoria).

Opiáceos de acción prolongada (sustratos del CYP3A4): Debería considerarse una reducción de la dosis de oxicodona y de otros opiáceos de acción prolongada que se metabolizan a través del CYP3A4 (por ejemplo, hidrocodona) cuando se administran concomitantemente con Voriconazol. Puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos.

Fluconazol (inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): La administración concomitante de Voriconazol oral y fluconazol oral puede resultar en un incremento significativo de la Cmax y del AUCτ de Voriconazol en sujetos sanos. No se ha establecido qué reducción de dosis y/o frecuencia de Voriconazol y fluconazol podría eliminar este efecto. Se recomienda monitorizar las reacciones adversas asociadas a Voriconazol cuando se administra Voriconazol secuencialmente tras la administración de fluconazol.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Los Zigomicetos son resistentes en general a Voriconazol con CMI > 8 mg/L, no se debe emplear este medicamento para el manejo de Zigomicosis.

Se recomienda tener precaución al prescribir Voriconazol a pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad a otros compuestos azólicos. La duración del tratamiento no debe ser superior a 6 meses.

Se ha asociado prolongación del intervalo QTc con Voriconazol. Raramente se han comunicado casos de torsades de pointes en pacientes que recibían Voriconazol y que presentaban factores de riesgo, tales como antecedentes de haber sido tratados con quimioterapia cardio tóxica, cardiomiopatía, hipocalemia y medicaciones concomitantes, que pueden haber contribuido a la aparición de estos casos.

Las reacciones relacionadas con la infusión, predominantemente enrojecimiento y nauseas, se han notificado durante la administración de la formulación intravenosa de Voriconazol. Dependiendo de la gravedad de los síntomas, se debe considerar detener el tratamiento.

Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes que estén recibiendo Voriconazol por si se produjera toxicidad hepática. El control clínico deberá incluir la evaluación analítica de la función hepática (en concreto de AST y ALT) al inicio del tratamiento con Voriconazol y, al menos, una vez a la semana durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento deberá ser lo más breve posible; no obstante, si basándose en la evaluación del balance beneficio-riesgo, el tratamiento se prolongase, la frecuencia del control clínico puede reducirse a 1 vez al mes siempre que no se produzcan cambios en las pruebas de función hepática.

Los pacientes deben ser monitorizados por si se produjese una insuficiencia renal, lo que debe incluir una evaluación analítica, especialmente de la creatinina sérica.

Debe monitorizarse cuidadosamente la función pancreática durante el tratamiento con Voriconazol en los pacientes, especialmente niños, con factores de riesgo de pancreatitis aguda (por ejemplo, quimioterapia reciente, trasplante de células madre hematopoyéticas [HSCT]. En estos casos, puede considerarse la monitorización de la amilasa sérica o de la lipasa.

La exposición prolongada (ya sea terapéutica o profiláctica) durante más de 180 días (6 meses) requiere una cuidadosa evaluación del balance beneficio-riesgo y, por lo tanto, los médicos deben considerar la necesidad de limitar la exposición a Voriconazol.

No se ha establecido la eficacia y la seguridad en niños menores de dos años. Voriconazol está indicado en pacientes pediátricos de dos años de edad o mayores. Se observó una mayor frecuencia del aumento de las enzimas hepáticas en la población pediátrica. Debe monitorizarse la función hepática tanto en niños como en adultos.

En caso de aparición de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves, como fototoxicidad y CCE, trastornos visuales grave o prolongados y periostitis), se debe considerar la suspensión del tratamiento con Voriconazol y el empleo de fármacos antifúngicos alternativos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Esta información es presentada a modo orientativo, la dosificación in situ queda a criterio médico según las condiciones clínicas y estado del paciente:

La duración del tratamiento para cualquier grupo etario debe ser la más corta posible en función de la respuesta clínica y micológica del paciente. En pacientes con insuficiencia renal se recomienda utilizar solamente tras una evaluación médica de riesgo-beneficio. En pacientes con insuficiencia hepática se recomienda disminuir la dosis de mantenimiento a la mitad (2 mg/kg dos veces al día).

Profilaxis en adultos y niños: La profilaxis se debe iniciar el día del trasplante y puede durar hasta 100 días. Debe ser lo más corta posible en función del riesgo de presentar infección fúngica invasiva (IFI) determinada por neutropenia o inmunosupresión. El régimen posológico recomendado para la profilaxis es el mismo que para el tratamiento en los respectivos grupos de edad.

El polvo se reconstituye con 19 mL de agua estéril para inyección o con 19 mL de solución salina normal 0,9% para obtener un volumen extraíble de 20 mL de concentrado transparente que contiene 10 mg/mL de Voriconazol. Este vial es para un único uso y cualquier resto de solución no utilizada debe ser desechada, debiéndose utilizar únicamente soluciones transparentes sin partículas.

Para la administración, se añade el volumen requerido del concentrado reconstituido a una solución de infusión compatible para obtener una solución final de Voriconazol que contenga entre 0,5 a 5 mg/mL. La solución concentrada reconstituida puede diluirse con:

— Solución salina normal 0,9%

— Solución salina normal 0,45%

— Solución salina normal 0,9% + Dextrosa 5%

— Solución salina normal 0,45% + Dextrosa 5%

— Dextrosa 5%

— Lactato de Ringer

— Lactato de Ringer + Dextrosa 5%

— Dextrosa 5% + KCl 20 mEq

Se recomienda administrar el medicamento a una velocidad de infusión máxima de 3 mg/kg/hora durante 1 a 3 horas. No se debe administrar por infusión en bolo.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En los ensayos clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental. Todos ocurrieron en niños, que recibieron una dosis de Voriconazol por vía intravenosa hasta cinco veces mayor que la dosis recomendada. Se notificó una única reacción adversa de fotofobia, de 10 minutos de duración.

No se conoce ningún antídoto frente a Voriconazol.

Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 mL/min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar Voriconazol del organismo.

DESCRIPCIÓN: El Voriconazol es un fármaco antifúngico del grupo de los derivados triazólicos de amplio espectro indicado en adultos y niños de dos o más años. Al igual que el resto de los derivados imidazólicos, actúa a nivel de la desmetilación del ergosterol. El Voriconazol ha demostrado eficacia clínica frente a los hongos Candida, Aspergillus, y Scedosporium así como frente algunas cepas responsables de cuadros de coccidiomicosis y cripotococosis. En laboratorio ha resultado eficaz frente a algunas cepas de Alternaria e Histoplasma.

PRESENTACIÓN: Caja, 1 vial, 200 mg.

Naturaleza y contenido del envase: Vial de vidrio tipo I de 30 mL con tapa gris más sello Flip-Off. Caja con 1 vial.

Registro sanitario No.: INVIMA 2016M-0017539

Código único de medicamentos (CUM): 20109228-01

Código ATC: J02AC03

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacénese protegido de la luz en su envase y empaque original a temperatura inferior a 30 °C.

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