COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Ingrediente activo: Ácido fenofíbrico como fenofibrato de colina.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Monoterapia: TRILIPIX® está indicado como terapia adyuvante a la dieta para reducir el LDL-C elevado, colesterol total, triglicéridos, ApoB y para incrementar el HDL-C en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta.

TRILIPIX® también está indicado cono terapia adyuvante a la dieta para reducir los triglicéridos en pacientes con hipertrigliceridemia severa.

Terapia co-administración: TRILIPIX® co-administrado con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, está indicado como terapia adyuvante a la dieta para reducir los triglicéridos e incrementar el HDL-C en pacientes con dislipidemia mixta y enfermedad cardiovascular o el equivalente a riesgo de enfermedad cardiovascular quienes están en terapia con estatinas para alcanzar los niveles de LDL-C.

FORMA FARMACÉUTICA: Cápsulas duras de liberación retardada contienen fenofibrato de colina equivalente a 135 mg de ácido fenofíbrico.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:

Propiedades de la molécula activa: La molécula activa de TRI­LIPIX® es el ácido fenofíbrico. El efecto farmacológico del ácido fenofíbrico en animales y humanos se ha estudiado a través de la administración vía oral del fenofibrato.

Mecanismo de acción: El efecto modificador de lípidos del ácido fenofíbrico visto en la práctica clínica se ha explicado in vivo en ratones transgénicos e in vitro en cultivos de hepatocitos humanos por activación del receptor del proliferador de peroxisoma alfa (PPARα). A través de este mecanismo, el ácido fenofíbrico incrementa la lipólisis y eliminación de partículas ricas en triglicéridos desde el plasma por activación de la lipasa de lipoproteína y reducción en la producción de Apo CIII (un inhibidor de la actividad de la lipasa de lipoproteína).

La disminución resultante en la producción de triglicéridos produce una alteración en el tamaño y composición de LDL desde partículas densas, pequeñas (las cuáles se conoce que son aterogénicas debido a su susceptibilidad a la oxidación), a partículas grandes y flotantes. Estas partículas más grandes tienen una mayor afinidad por receptores de colesterol y son catabolizadas rápidamente. La activación de PPAR también induce un incremento en la síntesis de HDL-C y Apo AIy AII.

Eficacia clínica: Los niveles elevados de colesterol total, LDL-C, y apo B, y los niveles disminuidos de HDL-Cy su complejo transporte, Apo AI y Apo AII, son factores de riesgo para aterosclerosis en humanos. Estudios epidemiológicos han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con los niveles de C-total, LDL-C, y triglicéridos, e inversamente con el nivel de HDL-C.

Hay evidencia de que el tratamiento con fibratos puede reducir los eventos por enfermedad cardíaca coronaria, pero ellos no han mostrado que reduzcan todas las causas de mortalidaden la pevención primaria o secundaria de enfermedad cardiovascular.

El estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) fue un estudio aleatorizado controlado con placebo de 5518 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con fenofibrato en adición a simvastatina. El fenofibrato más simvastatina no mostró cualquier diferencia significativa en comparación con la monoterapia con simvastatina en el compuesto primario de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte cardiovascular (Hazard ratio [HR] 0.92, 95% IC 0.79-1.08, p=0.32; reducción absoluta del riesgo: 0.74%). En el subgrupo preespecificado de pacientes dislipidémicos, definido como aquellos en el tercil más bajo de HDL-C (≤34 mg/dL o 0.88 mmol/L) y tercil más alto de triglicéridos (≥204 mg/dl o 2.3 mmol/L) en la línea base, la terapia fenofibrato más simvastatina demostró una reducción relativa del 31% comparado con la monoterapia con simvastatina para el desenlace primario compuesto (Hazard ratio [HR] 0.69, 95% IC 0.49-0.97, p=0.03: reducción absoluta del riesgo: 4.95%). Otro análisis de subgrupo pre-especificado identificó una interacción estadísticamente significativa del tratamiento por género (p=0.01) indicando un posible beneficio del tratamiento de la terapia de combinación en hombres (p=0.037) pero un potencialmente más alto riesgo de desenlaces primarios en mujeres tratadas con la combinación comparado con simvastatina en monoterapia (p=0.069). Esto no se observó en los subgrupos de pacientes con dislipidemia mixta mencionados antes, pero también no fue clara la evidencia de beneficios en mujeres dislipidémicas tratadas con fenofibrato más simvastatina, y un posible efecto riesgoso en este subgrupo no se puede excluir.

Propiedades farmacocinéticas: TRILIPIX® contienen ácido fenofíbrico, que es el único residuo farmacológicamente activo circulante en el plasma después de la administración oral de TRILIPIX®. El ácido fenofíbrico también es el residuo farmacológicamente activo en plasma después de la administración oral de fenofibrato, el éster del ácido fenofíbrico.

Las concentraciones plasmáticas del ácido fenofíbrico después de la administración de una cápsula de liberación retardada de 135 mg de TRILIPIX® son equivalentes a las que se obtienen después de la administración con alimentos de una cápsula de 200 mg de fenofibrato micronizado.

Absorción: El ácido fenofíbrico se absorbe bien en todo el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta del ácido fenofíbrico es aproximadamente 81%. Los máximos niveles plasmáticos del ácido fenofíbrico se presentan dentro de 4 a 5 horas después de la administración de una sola dosis de TRILIPIX® bajo condiciones de ayuno. La exposición de ácido fenofíbrico en plasma, medida por Cmax y ABC (área bajo la curva), no es significativamente diferente cuando una sola dosis de TRILIPIX® se administra bajo condiciones de ayuno o en condiciones de no ayuno.

Distribución: En dosis múltiples de TRILIPIX®, los niveles de ácido fenofíbrico alcanzan el estado estacionario dentro de 8 días. Las concentraciones plasmáticas del ácido fenofíbrico en el estado estable son aproximadamente un poco más del doble que las que siguen a una dosis única. La unión a proteínas séricas es aproximadamente 99% en sujetos normales y dislipidémicos.

Metabolismo: El ácido fenofíbrico es conjugado primariamente con ácido glucurónico y luego excretado en la orina. Una pequeña cantidad del ácido fenofíbrico se reduce en el resto carbonilo a un metabolito benzhidrol el cual, a su vez, se conjuga con ácido glucurónico y se excreta en orina. Información del metabolismo in vivo después de la administración de ácido fenofíbrico indica que no es sometido a metabolismo oxidativo (por ejemplo, citocromo P450) en una extensión significativa.

Excreción: Después de la absorción, TRILIPIX® se excreta primariamente en la orina en la forma de ácido fenofíbrico y glucurónido de ácido fenofíbrico. El ácido fenofíbrico se elimina con una vida media de aproximadamente 20 horas, permitiendo la administración una vez al día de TRILIPIX®.

Poblaciones específicas:

Geriatría: en 5 ancianos voluntarios de 77 a 87 años de edad, el aclaramiento oral de ácido fenofíbrico luego de una sola dosis oral de fenofibrato fue de 1.2 L/h, comparable a 1.1 L/h en adultos jóvenes. Esto indica que una dosis equivalente de TRILIPIX® puede usarse en sujetos ancianos con función renal normal, sin incrementar el riesgo de acumulación del fármaco o metabolitos.

Compromiso renal: La farmacocinética del ácido fenofíbrico fue examinada en pacientes con compromiso renal leve, moderado y severo. Los pacientes con compromiso renal severo (aclaramiento de creatinina [CrCl] <30 mL/min mostraron un incremento de 2.7 veces en la exposición para el ácido fenofíbrico e incrementó la acumulación de ácido fenofíbrico durante la administración crónica comparado con sujetos sanos. Los pacientes con compromiso renal leve a moderado (CrCl 30-80 mL/min) tuvieron exposición similar pero un incremento en la vida media para ácido fenofíbrico en comparación a la de sujetos sanos. Basado en estos hallazgos, el uso de TRILIPIX® debe evitarse en pacientes que tengan compromiso renal severo y una reducción de la dosis se requiere en pacientes que tengan compromiso renal leve a moderado.

Datos de seguridad preclínicos:Debido a que el fenofibrato se convierte rápidamente en su metabolito activo, el ácido fenofíbrico, tanto durante o inmediatamente siguiendo a su absorción en animales y en humanos, estudios conducidos con fenofibrato son relevantes para medir el perfil de toxicidad del ácido fenofíbrico. La toxicidad sistémica del fenofibrato y ácido fenofíbrico en estudios animales es comparable.

Los estudios de toxicidad aguda no han arrojado información relevante acerca de toxicidad específica del ácido fenofíbrico.

Los estudios de mutagenicidad del fenofibrato han sido negativos.

En ratas y ratones, tumores hepáticos se han encontrado a altas dosis, lo cual es atribuible a proliferación de peroxisoma. Estos cambios son espefíficos a pequeños roedores y no se han observado en otras especies animales. Esto no es relevante para el uso terapéutico en humanos.

Estudios en ratones, ratas y conejos, no revelaron cualquier efecto teratogénico. Efectos embriotóxicos fueron observados a dosis en el rango de toxicidad materna. Prolongación del período de gestación y dificultades durnae el parto e incremento de pérdidas posnatales fueron observados a dosis altas mosraando una clara toxicidad materna.

No se detectaron efectos sobre la fertilidad en estudios no clínicos de toxicidad reproductiva conducidos con fenofibrato. Sin embargo, hipospermia reversible y vacuolización testiculares e inmadurez de los ovarios se observaron en un estudio de toxicidad con dosis repetidas con ácido fenofíbrico en perros jóvenes.

CONTRAINDICACIONES: El ácido fenofíbrico está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal severa (incluyendo aquellos que reciben diálisis), enfermedad hepática activa (incluyendo cirrosis biliar primaria e inexplicables y persistentes anomalías de la función hepática), enfermedad de la vesícula biliar preexistente, las pacientes que están amamantando, o aquellos con hipersensibilidad al ácido fenofíbrico, fenofibrato de colina, o fenofibrato.

En los pacientes tratados con fenofibrato, se recomienda un seguimiento regular de la función hepática (incluyendo niveles de ALT en suero) por la duración del periodo de tratamiento; ácido fenofíbrico debe suspenderse si los niveles de enzimas son persistentemente >3 veces el rango normal.

La monitorización de la función renal se recomienda en pacientes con insuficiencia renal que están recibiendo ácido fenofíbrico, y se debe tener en cuenta los pacientes con riesgo de insuficiencia renal (por ejemplo, los ancianos o las personas con diabetes).

Los pacientes, especialmente aquellos que son de edad avanzada o que tienen diabetes, insuficiencia renal, o hipotiroidismo, debe ser instruido de reportar síntomas de miopatía o miositis (por ejemplo, dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad); niveles de CPK en suero debe evaluarse en estos pacientes. Si se presentan elevaciones importantes de los niveles de CPK o si se diagnostica miopatía o miositis, el tratamiento con ácido fenofíbrico y estatinas debe interrumpirse.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: No hay información adecuada del uso de TRILIPIX® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han demostrado cualquier efecto teratogénico. Se han mostrado efectos embriotóxicos con dosis en el rango de toxicidad materna. El riesgo potencial para humanos es desconocido. Por lo tanto, TRILIPIX® debe usarse durante la gestación después de una cuidadosa valoración del riesgo/beneficio.

Lactancia: Se desconoce si el fenofibrato de colina y/o sus metabolitos son excretados en la leche humana. Un riesgo para los niños lactantes no se puede excluir. Por lo tanto, TRILIPIX® no se debe usar durante la lactancia.

Fertilidad: No hay datos clínicos sobre efectos en fertilidad con el uso de TRILIPIX®. Efectos reversibles en fertilidad se han observado en animales.

REACCIONES ADVERSAS:

Experiencia en estudios clínicos con TRILIPIX® (ácido fenofíbrico):

Monoterapia: Los eventos adversos reportados en 3% o más de los pacientes que recibieron TRILIPIX® durante los estudios clínicos controlados aleatorizados se relacionan en la tabla 1.

Coadministración con estatinas (estudios controlados doble-ciego): Los eventos adversos emergentes reportados en 3% o más de los pacientes tratados con TRILIPIX® coadministrado con estatinas durante los ensayos clínicos controlados aleatorizados se listan en la tabla 1.

Tabla 1. Eventos adversos reportados en ≥3% de pacientes que recibieron TRILIPIX® en monoterapia o coadministrado con estatinas en estudios doble ciego controlados [número (%)]

Terapia coadministrada con estatinas (exposición a largo plazo, por hasta 64 semanas): Los pacientes que completaron exitosamente cualquiera de los tres estudios doble-ciego, controlados fueron elegibles para participar en una extensión a largo plazo de 52 semanas, donde recibieron TRILIPIX® coadministrado con dosis moderadas de estatinas. Un total de 2201 pacientes recibieron al menos una dosis de TRILIPIX® coadministrado con una estatina en el estudio doble ciego controlado o en el estudio de extensión a largo plazo por un total de 64 semanas de tratamiento. Eventos adversos de adicionales emergentes del tratamiento (no listados en la tabla 1) reportados en 3% o más de los pacientes que recibieron TRILIPIX® coadministrado con estatinas tanto en el estudio controlado doble ciego o en el estudio de extensión a largo plazo son mostrados abajo.

Infecciones e infestaciones: Bronquitis, influenza, e infección de las vías urinarias.

Investigaciones: Incremento de la AST, CPK sanguínea y de enzimas hepáticas.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Dolor musculoesquelético.

Trastornos psiquiátricos: Insomnio.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Tos y dolor faringolaríngeo.

Trastornos vasculares: Hipertensión.

Fenofibrato: El ácido fenofíbrico es el metabolito activo del fenofibrato. Los siguientes eventos indeseables se han observado en los ensayos clínicos doble ciego aleatorizados usando fenofibrato (n=2344), con la frecuencia indicada debajo:

En adición a estos eventos reportados durante los estudios clínicos, los siguientes eventos secundarios se han reportado espontáneamente durante el uso post-comercialización de fenofibrato. La frecuencia precisa no se puede estimar de los datos disponibles y por lo tanto se clasifica como “no se conoce”.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos musculoesqueléticos, tejido conectivo y óseo: Rabdomiólisis.

Trastornos hepatobiliares: Ictericia, complicaciones de colelitiasis (por ejemplo, colecistitis, colangitis, cólico biliar).

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Reacciones cutáneas severas (por ejemplo, eritema multiforme, síndrome de Steven-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica).

Trastornos del sistema nervioso: Fatiga.

INTERACCIÓN CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Anticoagulantes orales: Se debe tener cuidado cuando TRILIPIX® se administra junto con anticoagulantes orales del tipo Warfarina. TRILIPIX® puede potenciar los efectos anticoagulantes de estos agentes, resultando en prolongación del tiempo de protrombina/INR. Monitoreo frecuente del tiempo de protrombina INR y ajuste de dosis del anticoagulante oral se recomienda hasta que el tiempo de protrombina INR se haya estabilizado en orden de prevenir complicaciones hemorrágicas.

Ciclosporina: Debido a que la ciclosporina puede inducir nefrotoxicidad con disminución del aclaramiento de creatinina y aumento en la creatinina sérica, y que la excreción renal es la ruta primaria de eliminación de medicamentos de la clase de fibratos, incluyendo TRILIPIX®, existe el riesgo de que una interacción lleve a declinación en la función renal. Los beneficios y los riesgos de usar TRILIPIX® con inmunosupresores y otros agentes potencialmente neurotóxicos, se debe considerar cuidadosamente, y emplear la más baja dosis efectiva.

Estatinas: El riesgo de toxicidad muscular seria se puede incrementar si fenofibrato o ácido fenofíbrico se usa concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La terapia combinada con inhibidores de la HMG-CoA reductasa se debe usar con precaución y los pacientes se deben monitorear de cerca para ver si hay signos de toxicidad muscular. Estudios específicos en voluntarios saludables han demostrado ausencia de interacción farmacocinética clínicamente relevante con agentes reductores de los lípidos, tales como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina) y ezetimiba, sin embargo, no se puede excluir una interacción farmacodinámica. Entonces no se requiere ajuste de la dosificación de TRILIPIX® ni de las drogas concomitantemente administradas.

Agentes hipoglucemiantes orales: En voluntarios sanos, no se han demostrado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre fenofibrato o ácido fenofíbrico y rosiglitazona, metformina o glimepirida. No se requiere ajuste de dosis para TRILIPIX® o los medicamentos co-administrados.

Glitazonas: Algunos casos de reducción paradójica reversible del colesterol HDL se han reportado duranta la administración concomitante de fenofibrato y glitazonas. Por lo tanto, se recomienda monitoreo del colesterol HDL si uno de estos componentes se adiciona al otro y suspender cualquiera de las dos terapias si el colesterol HDL se reduce demasiado.

Agentes gastrointestinales: En voluntarios sanos, no se han demostrado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre fenofibrato o ácido fenofíbrico y omeprazol.

Sistema citocromo P450: Estudios in vitro usando microsomas hepáticos humanos indican que el ácido fenofíbrico no es un inhibidor de las isoformas del citocromo P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, o CYP1A2. Es un débil inhibidor de CYP2C8, CYP2C19 y CYP2A6, y un inhibidor leve a moderado de CYP2C9 a concentraciones terapéuticas.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: Los pacientes deben estar siguiendo una dieta adecuada reductora de lípidos antes de recibir TRILIPIX® como monoterapia o administrado conjuntamente con una estatina, y deben continuar con esta dieta durante el tratamiento.

Las cápsulas de liberación retardada de TRILIPIX® se pueden tomar sin tener en cuenta las comidas.

Los lípidos séricos se deben monitorear periódicamente.

La dosis máxima dosis recomendada de ácido fenofíbrico es 135 mg/día.

Adultos: Coadministración con estatinas para el tratameinto de dislipidemia mixta: TRILIPIX® 135 mg se puede coadministrar con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) en pacientes con dislipidemia mixta. Por conveniencia, la dosis diaria de TRILIPIX® se puede tomar al mismo tiempo que la estatina, de acuerdo con las recomendaciones de dosificación para cada medicamento. La coadministración con la dosis máxima de estatina no se ha evaluado en estudios clínicos y debe evitarse a menos que los beneficios que se esperan speren los riesgos.

Monoterapia: Hipertrigliceridemia severa: la dosis máxima de ácido fenofíbrico es 135 mg una vez al día.

Hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta: La dosis de TRILIPIX® es 135 mg una vez al día.

Ancianos: La dosificación en el anciano debe hacerse de acuerdo con la función renal.

Compromiso en función renal: El uso de TRILIPIX® debe evitarse en pacientes con compromiso severo de la función renal.

Compromiso en función hepática: No se ha estudiado en pacientes con enfermedad hepática.

Niños: TRILIPIX® no se recomienda para uso en niños debajo de los 18 años, debido a la carencia de información de seguridad y eficacia.

SOBREDOSIS: No hay un tratamiento específico para la sobredosis con TRILIPIX®. Están indicados cuidados generales de soporte del paciente, incluyendo monitoreo de signos vitales, y observación de estado clínico, si ocurre una sobredosis. Si está indicado, la eliminación del medicamento no absorbido debería lograrse por emesis o lavado gástrico; precauciones usuales deben observarse para mantener la vía aérea. Debido a que TRILIPIX® se une altamente a proteína plasmáticas, no se debería considerar la hemodiálisis.

PRESENTACIÓN: TRILIPIX® cápsulas duras de liberación retardada, caja por 30 cápsulas. CÓDIGO MIPRES 1887 (Reg. San. INVIMA 2014M-0015218).

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PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: Almacenar en el recipiente original. Almacenar a temperatura no mayor a 30 °C.