COMPOSICIÓN: Tiotepa 15 mg. Polvo para concentrado para solución para perfusión.

INDICACIONES: Tiotepa está indicado, en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos:

• Como tratamiento de acondicionamiento antes de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico o autólogo en pacientes adultos y pediátricos.

• Cuando la quimioterapia en dosis altas con soporte de TCMH está indicada para el tratamiento de tumores sólidos en pacientes adultos y pediátricos.

FARMACOLOGÍA:

Farmacodinamia y farmacocinética: Tiotepa es un citotóxico polifuncional relacionado química y farmacológicamente con la mostaza de nitrógeno. La acción radiomimética de Tiotepa se atribuye a la liberación de radicales de etileniminas que, como ocurre en el caso de la radioterapia, actúan sobre los puentes del ADN, por ejemplo, mediante alquilación de la guanina en N-7, rompiendo el enlace entre la base de purina y el azúcar y liberando guanina alquilada.

Distribución: Tiotepa es un compuesto sumamente lipofílico. Después de su administración por vía intravenosa, las concentraciones plasmáticas del principio activo responden a un modelo de dos compartimentos con una rápida fase de distribución. El volumen de distribución de Tiotepa es grande, y parece variar entre 40,8 L/m2 y 75 L/m2, lo que indica su distribución en el agua corporal total. El volumen de distribución aparente de Tiotepa parece independiente de la dosis administrada. La fracción no unida a proteínas plasmáticas es del 70%-90%. Se ha comunicado una unión insignificante de Tiotepa a gammaglobulinas y una unión mínima a albúmina (10%-30%). Tras su administración por vía intravenosa, la exposición al medicamento en LCR (líquido cefalorraquídeo) es casi equivalente a la conseguida en el plasma; el cociente medio del ABC de Tiotepa en el LCR y en el plasma es de 0,93. Las concentraciones en el LCR y en el plasma del TEPA (trietilenofosforamida), el primer metabolito activo descrito de Tiotepa, sobrepasan las concentraciones del compuesto original.

Biotransformación: Tiotepa experimenta un metabolismo hepático rápido y extenso, y se pueden detectar sus metabolitos en la orina una hora después de su perfusión. Los metabolitos son principios activos alquilantes, pero el papel que desempeñan en la actividad antitumoral de Tiotepa no se ha esclarecido todavía. Tiotepa experimenta desulfuración oxidativa por medio de las familias de isoenzimas CYP2B y CYP3A del citocromo P450 para producir el metabolito principal y activo, TEPA (trietilenofosforamida).

Excreción: El aclaramiento total de tiotepa varía entre 11,4 y 23,2 L/h/m2. La semivida de eliminación varía entre 1,5 y 4,1 horas. Todos los metabolitos identificados (TEPA, la monoclorotepa y tiotepamercapturato), se excretan en la orina. La excreción de tiotepa y TEPA en la orina es prácticamente completa después de 6 y 8 horas, respectivamente.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo.

Embarazo y lactancia.

Uso simultáneo con la vacuna contra la fiebre amarilla y con vacunas de virus vivos y bacterianas.

REACCIONES ADVERSAS:

Adultos:

Población pediátrica:

INTERACCIONES: No debe administrarse una vacuna de virus vivos o bacteriana a los pacientes que estén recibiendo un fármaco quimioterápico inmunosupresor, hasta que hayan transcurrido al menos 3 meses desde la interrupción del tratamiento y la vacunación.

Tiotepa parece metabolizarse a través de CYP2B6 y CYP3A4. La administración conjunta de inhibidores de CYP2B6 (como clopidogrel y ticlopidina) o CYP3A4 (como antimicóticos azólicos, macrólidos como eritromicina, claritromicina, telitromicina e inhibidores de la proteasa), puede aumentar las concentraciones plasmáticas de Tiotepa y reducir la concentración del metabolito activo TEPA. La administración concomitante de inductores del citocromo P450 (como rifampicina, carbamazepina o fenobarbital) puede acelerar el metabolismo de Tiotepa y aumentar las concentraciones plasmáticas del metabolito activo. Por consiguiente, durante el uso concomitante de tiotepa y estos medicamentos, los pacientes deben someterse a una estrecha vigilancia médica. Tiotepa es un inhibidor débil de la CYP2B6 y, por tanto, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por CYP2B6, como ifosfamida, tamoxifenoo, bupropión, efavirenz y ciclofosfamida. CYP2B6 cataliza la conversión metabólica de ciclofosfamida a su forma activa 4-hidroxiciclofosfamida (4-OHCP) y, por tanto, la administración simultánea de Tiotepa puede ocasionar un descenso de las concentraciones de la forma activa 4-OHCP. Así pues, los pacientes que reciban tratamiento simultáneo con Tiotepa y estos medicamentos deben someterse a vigilancia médica. Hay contraindicación de su uso concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla, por riesgo de enfermedad generalizada mortal inducida por la vacuna. En general, no debe administrarse una vacuna de virus vivos o bacteriana a pacientes que estén recibiendo un fármaco quimioterápico inmunosupresor, hasta que hayan transcurrido al menos 3 meses desde la interrupción del tratamiento y la vacunación.

El uso de tiotepa con fenitoína: Se asocia a riesgo de exacerbación de convulsiones, como consecuencia de la disminución de la absorción digestiva de fenitoína, por efecto del medicamento citotóxico o riesgo de aumento de la toxicidad y pérdida de eficacia del medicamento citotóxico, debido al aumento del metabolismo hepático por efecto de la fenitoína.

Otros usos concomitantes que deben tenerse en cuenta: con ciclosporina y/o tacrolimus por inmunosupresión excesiva. No se aconseja la administración simultánea de tiotepa y ciclofosfamida cuando ambos medicamentos formen parte del mismo tratamiento de acondicionamiento. Tiotepa debe administrarse una vez finalizada cualquier infusión de ciclofosfamida. El uso concomitante de Tiotepa y otros mielodepresores o mielotóxicos (como ciclofosfamida, melfalán, busulfán, fludarabina, treosulfano) puede potenciar el riesgo de reacciones adversas hematológicas por solapamiento de los perfiles de toxicidad de estos medicamentos. El aumento del riesgo trombótico en presencia de neoplasia maligna hace con frecuencia necesario el uso de tratamiento anticoagulante.

DOSIFICACIÓN: Tiotepa se administra en dosis diferentes, en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, en pacientes con enfermedades hematológicas o tumores sólidos antes de un TCMH.

La posología recomendada de Tiotepa en pacientes adultos y pediátricos depende del tipo de TCMH (autólogo o alogénico), y la enfermedad.

Adultos:

TCMH Autólogo:

Enfermedades hematológicas: Varía entre 125 mg/m2/día (3,38 mg/kg/día) y 300 mg/m2/día (8,10 mg/kg/día) mediante una sola perfusión diaria, administrada durante 2 a 4 días consecutivos antes de un TCMH autólogo dependiendo de la combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

Linfoma: La dosis recomendada varía entre 125 mg/m2/día (3,38 mg/kg/día) y 300 mg/m2/día (8,10 mg/kg/día) mediante una sola perfusión diaria, administrada durante 2 a 4 días consecutivos antes de un TCMH autólogo, dependiendo de la combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

Linfoma del Sistema Nervioso Central (SNC): La dosis recomendada es de 185 mg/m2/día (5 mg/kg/día) mediante una sola perfusión diaria, administrada durante 2 días consecutivos antes de un TCMH autólogo, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 370 mg/m2 (10 mg/kg), durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

Mieloma múltiple: La dosis recomendada varía entre 150 mg/m2/día (4,05 mg/kg/día) y 250 mg/m2/día (6,76 mg/kg/día) mediante una sola perfusión diaria, administrada durante 3 días consecutivos antes de un TCMH autólogo, dependiendo de la combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

Tumores sólidos: La dosis recomendada en los tumores sólidos varía entre 120 mg/m2/día (3,24 mg/kg/día) y 250 mg/m2/día (6,76 mg/kg/día), dividida en una o dos perfusiones diarias, administradas durante 2 a 5 días consecutivos antes de un TCMH autólogo, dependiendo de la combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

Cáncer de mama: La dosis recomendada varía entre 120 mg/m2/día (3,24 mg/kg/día) y 250 mg/m2/día (6,76 mg/kg/día) mediante una sola perfusión diaria, administrada durante 3 a 5 días consecutivos antes de un TCMH autólogo dependiendo de la combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

Tumores del SNC: La dosis recomendada varía entre 125 mg/m2/día (3,38 mg/kg/día) y 250 mg/m2/día (6,76 mg/kg/día) dividida en una o dos perfusiones diarias, administradas durante 3 o 4 días consecutivos antes de un TCMH autólogo dependiendo de la combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

Cáncer de ovario: La dosis recomendada es de 250 mg/m2/día (6,76 mg/kg/día) mediante una sola perfusión diaria, administrada durante 2 días consecutivos antes de un TCMH autólogo, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

Tumores de células madre: La dosis recomendada varía entre 150 mg/m2/día (4,05 mg/kg/día) y 250 mg/m2/día (6,76 mg/kg/día) mediante una sola perfusión diaria, administrada durante 3 días consecutivos antes de un TCMH autólogo, dependiendo de la combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

TCMH Alogénico:

Enfermedades hematológicas: La dosis recomendada en las enfermedades hematológicas varía entre 185 mg/m2/día (5 mg/kg/día) y 481 mg/m2/día (13 mg/kg/día) dividida en una o dos perfusiones diarias, administradas durante 1 a 3 días consecutivos antes de un TCMH alogénico dependiendo de la combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 555 mg/m2 (15 mg/kg), durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

Linfoma: La dosis recomendada es de 370 mg/m2/día (10 mg/kg/día) dividida en dos perfusiones diarias antes de un TCMH alogénico, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 370 mg/m2 (10 mg/kg), durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

Mieloma múltiple: La dosis recomendada es de 185 mg/m2/día (5 mg/kg/día) mediante una sola perfusión diaria antes de un TCMH alogénico, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 185 mg/m2 (5 mg/kg), durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

Leucemia: La dosis recomendada varía entre 185 mg/m2/día (5 mg/kg/día) y 481 mg/m2/día (13 mg/kg/día) dividida en una o dos perfusiones diarias, administradas durante 1 ó 2 días consecutivos antes de un TCMH alogénico dependiendo de la combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 555 mg/m2 (15 mg/kg), durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

Talasemia: La dosis recomendada es de 370 mg/m2/día (10 mg/kg/día) dividida en dos perfusiones diarias, administradas antes de un TCMH alogénico, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 370 mg/m2 (10 mg/kg), durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

Población pediátrica:

TCMH Autólogo:

Tumores sólidos: La dosis recomendada varía entre 150 mg/m2/día (6 mg/kg/día) y 350 mg/m2/día (14 mg/kg/día) mediante una sola perfusión diaria, administrada durante 2 a 3 días consecutivos antes de un TCMH autólogo dependiendo de la combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 1.050 mg/m2 (42 mg/kg), durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

Tumores del SNC: La dosis recomendada varía entre 250 mg/m2/día (10 mg/kg/día) y 350 mg/m2/día (14 mg/kg/día) mediante una sola perfusión diaria, administrada durante 3 días consecutivos antes de un TCMH autólogo dependiendo de la combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 1.050 mg/m2 (42 mg/kg), durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

TCMH Alogénico:

Enfermedades hematológicas: La dosis recomendada en las enfermedades hematológicas varía entre 125 mg/m2/día (5 mg/kg/día) y 250 mg/m2/día (10 mg/kg/día) dividida en una o dos perfusiones diarias, administradas durante 1 a 3 días consecutivos antes de un TCMH alogénico dependiendo de la combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 375 mg/m2 (15 mg/kg), durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

Leucemia: La dosis recomendada es de 250 mg/m2/día (10 mg/kg/día) dividida en dos perfusiones diarias, administradas antes de un TCMH alogénico, sin sobrepasar la dosis total.

Poblaciones especiales: Tiotepa no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, ni en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que se aconseja precaución.

PRESENTACIÓN: Caja plegadiza por 1 vial por 15 mg. Reg. San. N.A. Medicamento Vital No Disponible.

HB Human BioScience S.A.S.

CONSERVACIÓN: Conservar y transportar refrigerado (2 a 8 °C). No congelar. Después de la reconstitución, se ha demostrado la estabilidad química y física durante 8 horas, cuando se conserva entre 2 y 8 °C. Tras la dilución, se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 horas, cuando se conserva entre 2 y 8 °C y durante 4 horas cuando se conserva a 25 °C.