COMPOSICIÓN: Cada TABLETA contiene propafenona clorhidrato 150 mg y 300 mg.

INDICACIONES: Taquiarritmias supraventriculares sintomáticas que requieren tratamiento, tales como la taquicardia de la unión aurículo-ventricular, la taquicardia supraventricular en pacientes con síndrome de Wolf-Parkinson-White (WPW) o la fibrilación auricular paroxística. En la taquiarritmia ventricular sintomática severa, si el médico la considera como amenazante de la vida.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Antiarrítmicos, clase 1c.

Código ATC: C01BC03.

Clorhidrato de propafenona es un medicamento antiarrítmico clase 1c con algunas similitudes estructurales con los betabloqueadores.

Es un polvo cristalino blanco o incoloro con un sabor muy amargo. Es ligeramente soluble en agua (20 °C), cloroformo y etanol. Su nombre químico es 2"-[2-hidroxi-3-(propilamino)-propoxi]-3-fenilpropiofenona clorhidrato y su fórmula química es C21H27NO3 • HCl. Su peso molecular es 377,92.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: Clorhidrato de propafenona es un antiarrítmico con propiedades bloqueadoras de los canales de sodio y estabilizadoras de la membrana (clase 1c según Vaughan Williams). También posee una eficacia betabloqueadora débil (clase II según Vaughan Williams). Clorhidrato de propafenona disminuye la velocidad de aumento del potencial de acción, lo que ralentiza la conducción de impulsos (efecto dromotrópico negativo). Los períodos refractarios en la aurícula, el nódulo auriculoventricular (AV) y los ventrículos son prolongados. Clorhidrato de propafenona prolonga los períodos refractarios en las vías accesorias en pacientes con síndrome de WPW.

Propiedades farmacocinéticas: Propafenona es una mezcla racémica de S-propafenona y R-propafenona.

Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre las dos y tres horas posteriores a la administración de clorhidrato de propafenona LI. Se sabe que la propafenona se somete a una biotransformación presistémica extensa y saturable (efecto de primer paso hepático de CYP2D6) que produce una biodisponibilidad absoluta dependiente de la dosis y la forma farmacéutica. Aunque los alimentos aumentaron la concentración plasmática máxima y la biodisponibilidad en un estudio de una sola dosis, durante la administración de múltiples dosis de propafenona a participantes sanos, los alimentos no cambiaron la biodisponibilidad de forma significativa.

Distribución: Propafenona se distribuye rápidamente. El volumen de distribución en estado estacionario es 1,9 a 3,0 L/kg. El grado de unión a proteínas plasmáticas de propafenona depende de la concentración y disminuyó de 97,3% a 0,25 μg/ml a 81,3% a 100 μg/ml.

Biotransformación y eliminación: Existen dos patrones del metabolismo de propafenona determinados genéticamente. En más del 90% de los pacientes, el medicamento se metaboliza rápida y extensamente con una semivida de eliminación de dos a diez horas (es decir, metabolizadores rápidos). Estos pacientes metabolizan propafenona en dos metabolitos activos: 5-hidroxipropafenona formada por CYP2D6 y N-depropilpropafenona (norpropafenona) formado por CYP3A4 y CYP1A2. En menos del 10% de los pacientes, el metabolismo de propafenona es más lento debido a que el metabolito 5-hidroxi no se forma o se forma mínimamente (es decir, metabolizadores lentos).

La semivida de eliminación estimada de eliminación de propafenona LI oscila entre dos y diez horas para los metabolizadores rápidos y entre 10 y 32 horas para los metabolizadores lentos. La depuración de propafenona es 0,67 a 0,81 L/h/kg.

Debido a que el estado estacionario se alcanza después de tres a cuatro días de administración de clorhidrato de propafenona LI, el régimen posológico recomendado de propafenona es el mismo independientemente del estado metabólico (es decir, metabolizadores rápidos y lentos) para todos los pacientes.

Linealidad/No Linealidad: En los metabolizadores rápidos, la vía saturable de hidroxilación (CYP2D6) produce una farmacocinética no lineal. En los metabolizadores lentos, la farmacocinética de propafenona es lineal.

Variabilidad Intersujetos e Intrasujeto: Con clorhidrato de propafenona existe un grado considerable de variabilidad individual en la farmacocinética que se debe en gran parte al efecto de primer paso hepático y a la farmacocinética no lineal en los metabolizadores rápidos. La gran variabilidad en las concentraciones sanguíneas requiere ajustar cuidadosamente la dosis en los pacientes, prestando especial atención a la evidencia de toxicidad clínica y electrocardiográfica.

Adultos Mayores: La exposición a propafenona en adultos mayores con función renal normal fue muy variable, y no difirió significativamente a la de jóvenes sanos. La exposición a 5-hidroxipropafenona fue similar, pero la exposición a los glucurónidos de propafenona se duplicó.

Insuficiencia Renal: En pacientes con insuficiencia renal, la exposición a propafenona y 5-hidroxipropafenona fue similar a la de los controles sanos, al tiempo que se observó acumulación de metabolitos glucurónidos. Clorhidrato de propafenona debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad renal.

Insuficiencia Hepática: Propafenona muestra aumento en la biodisponibilidad oral y la semivida en pacientes con insuficiencia hepática. La dosis debe ajustarse en pacientes con enfermedad hepática.

Población Pediátrica: La depuración de propafenona (aparente) en lactantes y niños de 3 días a 7,5 años de edad osciló entre 0,13 y 2,98 L/h/kg después de la administración intravenosa y oral sin una clara relación con la edad. La concentración en estado estacionario de la dosis normalizada de propafenona oral en 47 niños de 1 día a 10,3 años de edad (mediana de 2,2 meses) fue 45% mayor en niños mayores de 1 año de edad en comparación con los niños menores de 1 año de edad. Aunque se presentó una gran variación intersujetos, la monitorización del ECG parece más apropiada para el ajuste de la dosis que las concentraciones plasmáticas de propafenona.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS:

• Hipersensibilidad conocida al ingrediente activo clorhidrato de propafenona, o a alguno de los excipientes listados en la sección Lista Completa de Excipientes.

• Síndrome de Brugada conocido (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Utilización).

• Incidente de infarto de miocardio dentro de los últimos 3 meses.

• Cardiopatía estructural significativa como:

— Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada donde la salida del ventrículo izquierdo es menor al 35%.

— Choque cardiogénico, a menos que sea causado por arritmia.

— Bradicardia sintomática grave.

— Presencia de disfunción del nódulo sinusal, defectos de la conducción auricular, bloqueo auriculoventricular de segundo o mayor grado o bloqueo de rama o bloqueo distal en ausencia de un marcapasos artificial.

— Hipotensión grave.

• Manifestación de desequilibrio electrolítico (por ejemplo, trastornos del metabolismo del potasio).

• Enfermedad pulmonar obstructiva grave.

• Miastenia gravis.

• Tratamiento concomitante con ritonavir.

Nuevas advertencias y precauciones especiales de uso: Es esencial que todo paciente tratado con clorhidrato de propafenona sea sometido a evaluacion electrocardiografica y clinica, antes y durante la terapia para determinar si la respuesta al tratamiento de clorhidrato de propafenona sustenta la continuacion del tratamiento. Tras la exposición a propafenona puede ser desenmascarado un síndrome de Brugada, o los cambios del trazado electrocardiográfico (ECG) pueden simular un síndrome de Brugada en portadores del síndrome previamente asintomáticos. Tras la instauración de la terapia con propafenona, debe obtenerse un trazado ECG para descartar cambios sugestivos del síndrome de Brugada. El tratamiento con clorhidrato de propafenona puede afectar los umbrales de estimulación y detección del marcapasos artificial. Por consiguiente, la función del marcapasos debe ser verificada y, de ser necesario, reprogramada. Existe el potencial de conversión de fibrilación auricular paroxística a aleteo auricular con acompañamiento de bloqueo de la conducción 2:1 o 1:1. Como sucede con la exposición a otros agentes anti-arrítmicos de clase 1c, los pacientes con enfermedad cardíaca estructural pueden estar predispuestos a eventos adversos serios, razón por la cual, clorhidrato de propafenona está contraindicado en estos pacientes. El clorhidrato de propafenona debe ser utilizado con precaución en los pacientes con obstrucción de la vía respiratoria, por ejemplo, asma. Como se describió anteriormente, luego del tratamiento con propafenona puede ser desenmascarado un síndrome de Brugada, o los cambios del trazado electrocardiográfico (ECG) pueden simular un síndrome de Brugada en portadores del síndrome previamente asintomáticos. Después de iniciada la terapia con propafenona, debe obtenerse un trazado electrocardiográfico para descartar cambios sugestivos del síndrome de Brugada.

Gestación: No existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres gestantes. Clorhidrato de propafenona puede ser utilizado durante la gestación solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Se sabe que clorhidrato de propafenona cruza la barrera placentaria en humanos. Se ha reportado que la concentración del ingrediente activo en el cordón umbilical es alrededor del 30% de la observada en la sangre materna.

Lactancia: La excreción de propafenona en la leche materna humana no ha sido estudiada, pero los escasos datos disponibles sugieren que puede ser excretada. Clorhidrato de propafenona debe utilizarse con precaución en las madres lactantes.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: La visión borrosa, el mareo, la fatiga y la hipotensión ortostática (postural) podrían afectar la velocidad de reacción del paciente y su capacidad para operar maquinaria y vehículos de motor.

EFECTOS INDESEABLES:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento con propafenona son mareo, trastornos de la conducción cardiaca y palpitaciones.

Reacciones de ensayos clínicos o de la vigilancia poscomercialización: Las reacciones adversas clínicas que se presentaron en al menos uno de los 885 pacientes que recibieron clorhidrato de propafenona LP en cinco estudios fase II y dos estudios fase III se listan en la Tabla 1. Se espera que las reacciones adversas y su frecuencia para las formulaciones de LI sean similares. Esta tabla también incluye reacciones adversas de la experiencia poscomercialización con propafenona. Las reacciones consideradas al menos posiblemente relacionadas con propafenona se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a <1/100) y frecuencia desconocida (reacciones adversas de la experiencia poscomercialización; no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de seriedad, cuando se pudo evaluar la seriedad.

Reporte de sospechas de reacciones adversas: El reporte de sospechas de reacciones adversas es una forma importante de recolectar más información para supervisar de manera continua el balance beneficio/riesgo del medicamento. Todas las sospechas de reacciones adversas deben reportarse a través del “sistema de reporte nacional” pertinente.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR AUTOMÓVILES Y USO DE MAQUINARIA: Condiciones como visión borrosa, desvanecimiento, fatiga e hipotensión postural pueden afectar la velocidad de reacción del paciente y deteriorar la capacidad del individuo para operar maquinaria y vehículos de motor.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Puede producirse una posible potenciación de los efectos secundarios del medicamento cuando se toma clorhidrato de propafenona junto con anestésicos locales (por ejemplo, implantación de marcapasos, cirugía o tratamiento dental) y otros medicamentos con un efecto inhibidor sobre la frecuencia cardíaca y/o la contractilidad del miocardio (por ejemplo, bloqueadores beta y antidepresivos tricíclicos).

La administración concomitante de clorhidrato de propafenona con medicamentos metabolizados por CYP2D6 (como venlafaxina) podrían aumentar las concentraciones de estos medicamentos. Se han reportado aumentos en las concentraciones plasmáticas o sanguíneas de propranolol, metoprolol, desipramina, ciclosporina, teofilina y digoxina, durante el tratamiento con clorhidrato de propafenona. Si se observan signos de sobredosis, deben reducirse las dosis de estos medicamentos, según corresponda.

Los medicamentos que inhiben CYP2D6, CYP1A2 y CYP3A4, por ejemplo, ketoconazol, cimetidina, quinidina, eritromicina y jugo de toronja, podrían aumentar la concentración de clorhidrato de propafenona. Cuando se administra clorhidrato de propafenona con inhibidores de estas enzimas, debe supervisarse estrictamente a los pacientes deben controlarse estrechamente y ajustarse la dosis de manera apropiada.

El tratamiento de combinación con amiodarona y clorhidrato de propafenona puede afectar la conducción y la repolarización y producir anomalias con el potencial de ser proarrítmicas. Podrían necesitarse ajustes de la dosis de ambos compuestos con base en la respuesta terapéutica.

No se han observado efectos significativos sobre la farmacocinética de propafenona o lidocaína después de su uso concomitante en los pacientes. Sin embargo, se ha reportado que el uso concomitante de clorhidrato de propafenona y lidocaína aumenta los riesgos de efectos secundarios de lidocaína sobre el sistema nervioso central.

Fenobarbital es un conocido inductor de CYP3A4. La respuesta al tratamiento con clorhidrato de propafenona debe controlarse durante el uso concomitante crónico de fenobarbital.

El uso concomitante de clorhidrato de propafenona y rifampicina podría disminuir la eficacia antiarrítmica de clorhidrato de propafenona como resultado de la reducción en la concentración plasmática de propafenona.

Se recomienda monitorizar de manera estricta el estado de coagulación en los pacientes que reciben anticoagulantes orales concomitantes (por ejemplo, fenprocumón y warfarina) debido a que clorhidrato de propafenona podría aumentar la eficacia de estos medicamentos, lo que aumenta el tiempo de protrombina. Si se observan signos de sobredosis, deben reducirse las dosis de estos medicamentos, según corresponda.

La concentración plasmática de propafenona podría aumentar cuando se utiliza clorhidrato de propafenona concomitantemente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como fluoxetina y paroxetina. La administración concomitante de clorhidrato de propafenona y fluoxetina en metabolizadores rápidos aumentó la Cmáx y el AUC de S-propafenona en un 39% y 50% y la Cmáx y el AUC de R-propafenona en un 71% y 50%. Las dosis más bajas de propafenona podrían ser suficientes para lograr la respuesta terapéutica deseada.

Poblaciones especiales: Población pediátrica: Sólo se han realizado estudios de interacción en adultos. Se desconoce si el grado de las interacciones es similar en el grupo pediátrico y en el de adultos.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD: Los datos preclínicos no revelaron peligros especiales para los humanos con base en los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinógeno o toxicidad para la reproducción.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE UTILIZACIÓN: Al igual que otros antiarrítmicos, propafenona podría producir efectos proarrítmicos, es decir, podría causar arritmias nuevas o empeorar las preexistentes (ver la sección 4.8). Es esencial evaluar electrocardiográfica y clínicamente a cada paciente que recibe clorhidrato de propafenona, antes y durante el tratamiento, para determinar si la respuesta a clorhidrato de propafenona respalda el tratamiento continuo.

Existe la posibilidad de conversión de fibrilación auricular paroxística a aleteo auricular acompañada de bloqueo de conducción 2:1 o conducción 1:1 (ver Efectos indeseables).

Al igual que con otros antiarrítmicos clase 1c, los pacientes con cardiopatía estructural significativa podrían estar predispuestos a eventos adversos serios. Por lo tanto, clorhidrato de propafenona está contraindicado en estos pacientes (ver Contraindicaciones).

Clorhidrato de propafenona debe utilizarse con precaución en pacientes con obstrucción de las vías respiratorias, por ejemplo, asma.

Lactosa: El medicamento contiene lactosa, por lo tanto, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: La dosis debe ajustarse a las necesidades de cada paciente. Se debe considerar la reducción de la dosis en los pacientes que presentan ensanchamiento significativo del complejo QRS o bloqueo AV de segundo o tercer grado.

Adultos: Se recomienda una dosis diaria de 450 a 600 mg de clorhidrato de propafenona dividida en dos o tres dosis por día, en el periodo de ajuste de la dosis y para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con un peso de aproximadamente 70 kg. Ocasionalmente, podría ser necesario aumentar la dosis diaria a 900 mg de clorhidrato de propafenona. La dosis diaria debe reducirse de manera apropiada para los pacientes con un peso corporal menor. No se debe intentar aumentar la dosis hasta que el paciente haya recibido tratamiento durante 3 a 4 días. La dosis de mantenimiento individual debe determinarse bajo vigilancia cardiológica, incluída la monitorización del ECG y el control constante de la presión sanguínea (fase de ajuste de dosis).

Población pediátrica: En los niños, se ha demostrado que la dosis diaria promedio de 10 a 20 mg de clorhidrato de propafenona por kg de peso corporal, administrada en 3 a 4 dosis, es apropiada en la fase de ajuste de la dosis y el tratamiento de mantenimiento. En lactantes y niños pequeños, las tabletas de clorhidrato de propafenona pueden administrarse con los alimentos. No se debe intentar aumenar la dosis hasta que el paciente haya recibido tratamiento durante 3 a 4 días. La dosis de mantenimiento individual debe determinarse bajo vigilancia cardiológica, incluída la monitorización del ECG y el control constante de la presión sanguínea (fase de ajuste de la dosis).

Adultos mayores: No se observaron diferencias globales en la seguridad o efectividad en esta población de pacientes, pero no se puede descartar mayor sensibilidad en algunos adultos mayores; por lo tanto, se debe supervisar cuidadosamente a estos pacientes. Lo mismo aplica al tratamiento de mantenimiento. Los aumentos de la dosis que puedan requerirse no deben realizarse hasta después de cinco a ocho días de tratamiento.

Insuficiencia hepática/renal: En los pacientes con deterioro de la función hepática y/o renal está alterada, puede presentarse acumulación del medicamento después de dosis terapéuticas estándar. Sin embargo, en los pacientes con estas condiciones se puede ajustar la dosis de clorhidrato de propafenona bajo monitorización del ECG y supervisión clínica.

Método de administración: Debido al sabor amargo y a la acción anestésica superficial de la propafenona, las tabletas recubiertas deben tragarse enteras (sin masticar) con líquido.

SOBREDOSIS:

Síntomas:

Síntomas miocárdicos: Los efectos de la sobredosis de clorhidrato de propafenona sobre el miocardio se manifiestan como trastornos de la generación de impulsos y de la conducción tales como prolongación del intervalo PQ, ensanchamiento del complejo QRS, supresión de la automaticidad del nódulo sinusal, bloqueo AV, taquicardia ventricular, aleteo ventricular, fibrilación ventricular y paro cardíaco. La reducción de la contractilidad (efecto inotrópico negativo) puede causar hipotensión que, en casos graves, puede producir choque cardiovascular.

Signos y síntomas no cardiacos: En sobredosis se ha reportado acidosis metabólica, cefalea, mareo, visión borrosa, parestesia, temblor, náuseas, estreñimiento, boca seca y convulsiones. También se ha reportado muerte. En casos graves de intoxicación, podrían producirse convulsiones tonicoclónicas, parestesia, somnolencia, coma y paro respiratorio.

Tratamiento: Los intentos de lograr la eliminación a través de la hemoperfusión tienen una eficacia limitada. Debido a la alta unión a proteínas (> 95%) y al gran volumen de distribución, la hemodiálisis no es efectiva. Además de las medidas de emergencia generales, deben controlarse y rectificarse los parámetros vitales del paciente en el entorno de cuidados intensivos, según corresponda. La desfibrilación y la perfusión de dopamina e isoproterenol han sido efectivas para controlar el ritmo y la presión arterial. Las convulsiones se han aliviado con diazepam intravenoso.

Podrían necesitarse medidas de soporte generales, como asistencia respiratoria mecánica y masaje cardíaco externo.

PRESENTACIONES: RYTMONORM® 150 mg Tabletas, caja por 30 tabletas. CÓDIGO MIPRES 3020 (Reg. San. INVIMA 2015M-004902 R-3).

RYTMONORM® 300 mg Tabletas, caja por 20 tabletas. CÓDIGO MIPRES 3021 (Reg. San. INVIMA 2015M-004879 R-3).

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