COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada TABLETA RECUBIERTA contiene:

2 mg de prucaloprida (equivalente a 2.642 mg de succinato de prucaloprida).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: RESOLOR® está indicado para el tratamiento sintomático del estreñimiento crónico en pacientes en los cuales los laxantes no proporcionan un alivio adecuado.

DATOS FARMACÉUTICOS

Incompatibilidades: No procede.

Precauciones especial de conservación: No conservar a temperatura superior a 30 °C. Proteger de la humedad. Manténgase fuera del alcance de los niños.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorción: Prucaloprida se absorbe rápidamente; después de una dosis única oral de 2 mg, la Cmáx fue alcanzada en 2-3 horas. La biodisponibilidad oral absoluta es >90%. La ingesta concomitante de alimentos no afecta la biodisponibilidad oral de prucaloprida.

Distribución: Prucaloprida se distribuye ampliamente, con un volumen de distribución una vez alcanzado el estado estacionario (Vdss) de 567 litros. La unión a proteínas plasmáticas de prucaloprida es de aproximadamente un 30%.

Metabolismo: El metabolismo no es la vía principal de eliminación de prucaloprida. In vitro, el metabolismo hepático en humanos es muy lento, encontrándose solo pequeñas cantidades de metabolitos. En un estudio realizado en el hombre de dosis orales con prucaloprida marcada, se recuperaron pequeñas cantidades de 8 metabilitos en orina y heces. El metabolito principal (R107504, formado por O-demetilación y oxidación de la función alcohólica resultante a ácido carboxílico) supuso menos del 4% de la dosis. El principio activo inalterado supuso un 85% de la radiactividad total en plasma y solo el R107504 fue un metabolito plasmático menor.

Eliminación: En sujetos sanos una gran proporción del fármaco activo es excretado de forma inalterada (aproximadamente el 60% de la dosis administrada en orina y aproximadamente 6% en heces). La excreción renal de prucaloprida inalterada se debe tanto a filtración pasiva como a secreción activa. El aclaramiento promedio de prucaloprida es de 317 ml/min. Su semivida terminal es de aproximadamente 1 día. El estado estacionario se alcanza a los 3-4 días. Con el tratamiento diario de 2 mg de prucaloprida, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario flutuan entre 2,5 ng/ml y 7 ng/ml, para los valores valle y pico, respectivamente. La proporción de acumulación después de la dosificación única diaria varió de 1,9 - 2,3. La farmacocinética de prucaloprida es proporcional a la dosis dentro y más allá del rango terapéutico (estudiado hasta 20 mg). Prucaloprida administrada una vez al día muestra una cinética tiempo-independiente durante el tratamiento prolongado.

Un análisis farmacocinético poblacional basado en los datos combinados de los estudios Fase I, II y III mostró que la depuración total aparente de prucaloprida se relacionó con la depuración de creatinina, pero no con la edad, peso corporal, género o raza.

Estudios clínicos: La eficacia de RESOLOR® se ha establecido en 3 estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración en pacientes con estreñimiento crónico (n=1279 con RESOLOR®, 1124 mujeres, 155 hombres). Las dosis de RESOLOR® estudiadas en cada uno de estos tres estudios fueron de 2 mg y 4 mg una vez al día. La variable principal de valoración fue el porcentaje (%) de pacientes que alcanzaron la normalización de los movimientos intestinales definida como promedio de 3 o más movimientos intestinales completos y espontáneos (SCBM) por semana durante el periodo de tratamiento de 12 semanas. Ambas dosis fueron estadísticamente superiores (p<0,001) al placebo en la variable primaria en cada uno de los 3 estudios, sin aumentar el beneficio con la dosis de 4 mg con respecto a la dosis de 2 mg. El porcentaje de pacientes tratados con la dosis recomendada de 2 mg de RESOLOR® que alcanzaron un promedio de ≥ 3 SCBM por semana fue del 27,8% (semana 4) y 23,6% (semana 12), frente al 10,5% (semana 4) y 11,3% (semana 12) con el placebo. Una mejoría clínicamente significativa de ≥ 1 SCBM por semana, el parámetro de eficacia secundaria más importante, se alcanzó en el 48,1% (semana 4) y 43,1% (semana 12) de los pacientes tratados con 2 mg de RESOLOR® frente al 23,4% (semana 4) y 24,6% (semana 12) de los pacientes tratados con placebo.

En los 3 estudios, el tratamiento con RESOLOR® también produjo mejoría significativa en la Valoración del Paciente de los Síntomas de Estreñimiento (PAC SYM) un conjunto validado y específico por enfermedad de medición de síntomas (PAC SYM), incluyendo síntomas abdominales, síntomas rectales y síntomas relacionados con las deposiciones, que fueron determinados en la semana 4 y la semana 12. En la valoración en los puntos temporales de 4 y 12 semanas También se observó una mejoría en varias medidas de calidad de vida, tales como el grado de satisfacción con el tratamiento y con los hábitos intestinales, molestias físicas y psicosociales así como problemas y preocupaciones derivadas de los síntomas del estreñimiento.

Se ha demostrado que prucaloprida no produce fenómenos de rebote, ni induce dependencia.

Se ha realizado un estudio controlado con placebo y con compuesto activo sobre el QT (N = 120) para evaluar los efectos de RESOLOR® sobre el intervalo QT a dosis terapéuticas (2 mg) y supraterapéuticas (10 mg) y se comparó con los efectos de placebo y un control positivo. Este estudio no mostró diferencias significativas entre RESOLOR® y placebo en ninguna de las dosis, basado en las mediciones medias del QT (el mayor aumento en la media de QTc doble delta [corrección específica por el sujeto] fue 3.83 ms para 2 mg y 3.03 ms para 10 mg) y en un análisis de los valores extremos. Esto confirmó los resultados de dos estudios previos controlados con placebo que incluyeron mediciones de QT. Los tres estudios confirman que la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el QT y de arritmias ventriculares fue baja y similar a la observada con placebo.

Se evaluaron la eficacia, seguridad y tolerabilidad de prucaloprida en pacientes pediátricos (de 6 meses a 18 años de edad) con diagnóstico confirmado de estreñimiento funcional en un estudio multicéntrico consistente en un periodo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de 8 semanas (N = 213), seguido de un periodo de 16 semanas de tratamiento abierto controlado por compuesto comparador (polietilenglicol 4000) para evaluar la seguridad y tolerabilidad hasta por 24 semanas (n = 197). La dosis inicial administrada fue 0.04 mg/kg/día titulada entre 0.02 y 0.06 mg/kg/día (hasta un máximo de 2 mg al día) para niños con peso de ≤ 50 kg administrada como solución oral de prucaloprida o placebo equivalente. Los niños con peso >50 kg recibieron 2 mg/día de prucalopride en tabletas o placebo concordante. La variable de interés de eficacia primaria fue una comparación de las tasas de respuesta terapéutica en los grupos con prucaloprida y placebo en el periodo de la semana 5 a la semana 8 del periodo terapéutico doble ciego. La respuesta al tratamiento se definió como un promedio de ≥ 3 evaluaciones intestinales espontáneas (SBM) por semana Y un número promedio de episodios de incontinencia fecal ≤ 1 por 2 semanas. El estudio no cumplió su variable de interés primaria (tasa de respuesta con prucaloprida 17% vs. 17.8% para la tasa de respuesta con placebo, p = 0.9002). El análisis de seguridad mostró que en general, prucaloprida es muy tolerable. En general, la incidencia de sujetos con al menos un Evento Adverso Emergente con el Tratamiento (TEAE) fue similar entre el grupo terapéutico con prucaloprida (69.8%) y el grupo placebo (60.7%). Los TEAE más comunes que alcanzaron una mayor frecuencia después del tratamiento con prucaloprida (cefalea, náusea, vómito, fiebre) son reacciones farmacológicas adversas conocidas vinculadas con el uso de prucaloprida en adultos. Otros tipos y frecuencias de TEAE, las anormalidades del laboratorio clínico, y otros parámetros de seguridad en el grupo con prucaloprida fueron comparables con placebo y el polietilenglicol. En general, el perfil de seguridad en niños fue similar al de los adultos.

Un número limitado de pacientes con estreñimiento debido a lesión de la médula espinal (n = 23) o esclerosis múltiple fueron tratados por 4 semanas con prucaloprida a una dosis de 1 o 2 mg, y un total de 22 pacientes continuaron el tratamiento por 12 meses. RESOLOR® fue seguro y bien tolerado en estos pacientes.

En 4 semanas, un estudio controlado con placebo en pacientes con estreñimiento inducido por opioides, 196 pacientes fueron divididos en 3 brazos. Durante las semanas 1-4, 35,9% de los pacientes en el grupo de 2 mg de RESOLOR® y 40.3% en el grupo de 4 mg tuvieron un incremento de ≥ 1 SCBM/semana durante el periodo de preinclusión, comparado con 23.4% de los pacientes con placebo. RESOLOR® fue seguro y bien tolerado en estos pacientes.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos para la constipación. Código ATC: A06AX05.

Mecanismo de acción: Prucaloprida es una dihidro bezofuran carboxamida con actividades enteroquinéticas. Prucaloprida es un agonista del receptor de serotonina (5-HT4) de alta afinidad, lo cual puede explicar sus efectos enterocinéticos. In vitro, se detectó afinidad por otros receptores solo a concentraciones que exceden su afinidad por el receptor 5-HT4 al menos 150 veces.

En perros, prucaloprida altera los patrones de motilidad del colon a través de la estimulación del receptor de serotonina 5-HT4: Estimula la motilidad colónica proximal, potencia la motilidad gastroduodenal y acelera el retraso en el vaciado gástrico. Además, prucaloprida induce contracciones peristálticas gigantes. Estas equivalen a movimientos de masa colónica en el humano y proporcionan la fuerza propulsora principal para la defecación. En perros, los efectos observados en el tracto digestivo son sensibles al bloqueo con antagonistas selectivos del receptor 5-HT4 poniendo de manifiesto que los efectos observados se ejercen por medio de la acción selectiva sobre los receptores 5-HT4.

Efectos farmacodinámicos: Los efectos farmacodinámicos de prucaloprida relacionados con la actividad procinética fueron estudiados en sujetos sanos y en pacientes con constipación crónica, en un rango de dosis de 0.5-4 mg una vez al día.

Prucaloprida acelera el tránsito colónico en dosis de 2 mg.

CONTRAINDICACIONES

— Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

— Insuficiencia renal que requiera diálisis.

— Perforación u obstrucción intestinal debida a trastorno estructural o funcional de la pared intestinal, íleo obstructivo, trastornos inflamatorios graves del tracto intestinal, como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y megarecto/megacolon tóxico.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: La experiencia con RESOLOR® durante el embarazo es limitada. En los ensayos clínicos se han observado casos de aborto espontáneo, aunque se desconoce la relación de causalidad con RESOLOR® en presencia de otros factores de riesgo. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos e indirectos con respecto al embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. No se recomienda la utilización de RESOLOR® durante el embarazo. Las mujeres con potencial de gestación deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con RESOLOR®.

Madres lactantes: Prucaloprida se excreta en la leche materna. No obstante, no se anticipan efectos en el lactante a dosis terapéuticas de RESOLOR®. Al no disponer de datos en humanos, no se recomienda el uso de RESOLOR® durante la lactancia.

Fertilidad: Los estudios realizados en animales indican que no hay efecto sobre la fertilidad masculina o femenina.

Población pediátrica: Después de una dosis oral única de 0,03 mg/kg en pacientes pediátricos con edades comprendidas entre los 4 y los 12 años, la Cmáx de prucaloprida fue similar a la de los adultos después de una dosis única de 2 mg, mientras que la AUC no ligada fue un 30-40% menor que después de administrar la misma dosis en adultos. La exposición no ligada fue similar a lo largo de todo el rango de edad (4-12 años). La semivida terminal promedio en los pacientes pediátricos fue de aproximadamente 19 horas (rango 11,6 a 26,8 horas). La seguridad y eficacia de prucaloprida en pacientes pediáticos se evaluó en un estudio doble ciego controlado con placebo. Los resultados de eficacia no respaldan el uso de RESOLOR® en pacientes pediátricos y por tanto, RESOLOR® no se recomienda en esta población de pacientes (véase Dosis y Estudios clínicos).

Pacientes geriátricos: Tras la administración de una dosis única diaria de 1 mg, las concentraciones plasmáticas pico y el AUC de prucaloprida en pacientes geriátricos fueron un 26%-28% más elevadas que en los adultos jóvenes. Este efecto puede ser atribuido a una menor función renal en el anciano.

Insuficiencia hepática: La eliminación no renal contribuye hasta aproximadamente al 35% de la eliminación total. Después de una sola dosis oral de 2 mg de prucaloprida la Cmáx y la AUC fueron 10-20% mayor en sujetos con insuficiencia hepática moderada y severa que en sujetos con función hepática normal.

Daño renal: En comparación con los sujetos con función renal normal, las concentraciones plasmáticas de prucaloprida después de una dosis única de 2 mg fueron 25% y un 51% más elevadas, en promedio, en los sujetos con daño renal leve (ClCR 50 - ≤ 79 ml/min/1.73 m2) y moderada (ClCR 25 - ≤ 49 ml/min/1.73 m2), respectivamente. [En los sujetos con daño renal grave (ClCR ≤ 24 ml/min/1.73 m2), las concentraciones plasmáticas fueron 2,3 veces mayores las de sujetos sanos. (véase Dosis, Advertencias y precauciones].

REACCIONES ADVERSAS: En el programa de desarrollo clínico original que comprende 14 estudios doble ciego controlados con placebo RESOLOR® se ha administrado por vía oral a aproximadamente 2700 pacientes con estreñimiento crónico. De estos pacientes, casi 1000 pacientes recibieron RESOLOR® a las dosis recomendada de 2 mg al día, mientras que aproximadamente 1300 pacientes fueron tratados con 4 mg de prucaloprida diarias. La exposición total en el plan de desarrollo clínico excedió 2600 pacientes año. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia asociadas al tratamiento con RESOLOR® son cefalea y síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas o diarrea) ocurriendo cada una de ellas en aproximadamente un 20% de los pacientes. Las reacciones adversas ocurren principalmente al inicio de la terapia y suelen desaparecer al cabo de unos pocos días sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Se han descrito ocasionalmente otras reacciones adversas. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve a moderada.

En los ensayos clínicos controlados se han notificado las siguientes reacciones adversas a las dosis recomendadas de 2 mg. Las frecuencias corresponden a muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000) y muy raras (< 1/10000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se han calculado en base a los datos de los estudios clínicos controlados con placebo.

— Trastornos del metabolismo y de la nutrición

• Poco frecuentes: Anorexia.

— Trastornos del sistema nervioso

• Muy frecuentes: Cefalea.

• Frecuentes: Mareo.

• Raras: Temblor.

— Trastornos cardiacos

• Raras: Palpitaciones.

— Trastornos gastrointestinales

• Muy frecuentes: Náuseas, diarrea, dolor abdominal.

• Frecuentes: Vómitos, dispepsia, hemorragia rectal, flatulencia, ruidos intestinales anormales.

— Trastornos renales y urinarios

• Frecuentes: Polaquiuria.

— Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

• Frecuentes: Fatiga.

• Raras: Fiebre, malestar.

Se describieron palpitaciones en el 0,7% de los pacientes con placebo, en el 1,0% de los pacientes que recibieron 1 mg de prucaloprida, 0,7% en los pacientes que recibieron 2 mg de prucaloprida y en el 1,9% de los pacientes que recibieron 4 mg. La mayoría de los pacientes continuó utilizando prucaloprida. Al igual que ocurre con cualquier nuevo síntoma, los pacientes deberían informar al médico si aparecen palpitaciones.

INTERACCIONES: Prucaloprida presenta un bajo potencial de interacción farmacocinético.Es excretado abundantemente, inalterado en orina (aproximadamente 60% de la dosis) e in vitro el metabolismo es muy lento. Aunque se conocen 8 diferentes metabolitos, el más abundante de estos el ácido carboxílico, producto de la O-demetilación y oxidación de la cadena lateral, representa menos del 4% de la dosis.

Prucaloprida no fue un inhibidor específico de la CYP450 en estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos a concentraciones clínicamente relevantes.

Aunque prucaloprida puede comportarse como un sustrato débil de la P-glicoproteína (P-gp), no es un inhibidor de la P-gp a concentraciones clínicamente relevantes.

Efectos de prucaloprida sobre la farmacocinética de otros medicamentos: La co-administración de prucaloprida incrementó la Cmáx de la eritromicina en 40% y la AUC24h en 38%.

El mecanismo de esta interacción no es claro. El efecto no se considera clínicamente significativo.

Prucaloprida no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de warfarin, digoxina, alcohol, paroxetina o anticonceptivos orales.

Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de prucaloprida: Ketoconazol (200 mg 2/día), un potente inhibidor de CYP3A4 y de P-gp, aumentó la exposición sistémica de prucaloprida interacciones de magnitud similar pueden ocurrir con otros inhibidores potentes de la P-gp tales como verapamilo, ciclosporina A y quinidina.

La administración de dosis terapéuticas de probenecid, cimetidina, eritromicina y paroxetina no afectaron la farmacocinética de prucaloprida.

Efecto de los alimentos: No se han observado interacciones con alimentos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: La excreción renal es la vía principal de eliminación de prucaloprida (ver Propiedades farmacocinéticas). Se recomienda una dosis de 1 mg en los pacientes con insuficiencia renal grave (ver Posología y forma de administración).

No se han evaluado pacientes con enfermedad concomitante grave o clínicamente inestable (p. ej., enfermedad hepática, cardiovascular o pulmonar, trastornos neurológicos o psiquiátricos, cáncer o SIDA y otros trastornos endocrinos). RESOLOR® debe prescribirse con precaución en pacientes con dichas patologías. En concreto, RESOLOR® debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de arritmias o enfermedad isquémica cardiovascular.

En caso de diarrea grave, la eficacia de los anticonceptivos orales podría verse disminuida, recomendándose el uso de un método anticonceptivo adicional para prevenir posibles fracasos del anticonceptivo oral.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Posología

Adultos: 2 mg una vez al día.

Geriátricos (>65 años): Comenzar con 1 mg una vez al día (ver Pacientes geriátricos); en caso necesario, la dosis puede aumentarse a 2 mg una vez al día.

Niños y adolescentes: No se recomienda la administración de RESOLOR® en niños y adolescentes menores de 18 años. (ver Pacientes pediátricos y Estudios clínicos).

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis en pacientes con insuficiencia renal grave (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) es de 1 mg una vez al día (ver Contraindicaciones y daño renal). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

En estudios clínicos, la duplicación de la dosis diaria a 4 mg no produce un incremento en la eficacia.

En caso de que la administración única diaria de RESOLOR® no sea eficaz después de 4 semanas de tratamiento, se debería volver a examinar al paciente y volver a considerar el beneficio del tratamiento.

Si el tratamiento se continúa hasta tres meses se debe reevaluar el beneficio de tratamiento a intervalos regulares.

Forma de administración: Los comprimidos recubiertos de RESOLOR® son para uso oral y pueden administrarse con o sin alimentos.

SOBREDOSIS: En un estudio realizado en sujetos sanos, el tratamiento con RESOLOR® fue bien tolerado cuando se administró a una pauta creciente de hasta 20 mg una vez al día (10 veces la dosis terapéutica recomendada). La sobredosis puede producir síntomas derivados de una exageración de los efectos farmacodinámicos conocidos del medicamente e incluyen cefalea, náuseas y diarrea. No se dispone de tratamiento específico para la sobredosis con RESOLOR®. En caso de sobredosis, administrar tratamiento síntomático y medidas de apoyo. La pérdida extensa de líquidos ocasionada por diarrea o vómitos podría requerir la corrección de anomalías electrolíticas.

PRESENTACIÓN: RESOLOR® tabletas recubiertas de 2 mg, caja 28 tabletas (Reg. San. No. INVIMA 2012M-0013150).

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