INDICACIONES: Para el tratamiento agudo e intermitente del aumento del tono muscular asociada con la espasticidad (incluida la espasticidad relacionada con la esclerosis múltiple o de un traumatismo de la médula espinal).

Pacientes con insuficiencia hepática: Debido a la potencial hepatotoxicidad de la tizanidina, el fármaco debe evitarse o usarse con extrema precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes con insuficiencia renal: Aclaramiento de creatinina < 25 ml/min: Utilizar inicialmente las dosis más bajas (p. ej., 2.4 mg PO) durante el ajuste de la dosis. Aumentar la dosis con precaución si es necesario para controlar la espasticidad. Vigilar los efectos secundarios. El aclaramiento tizanidina se reduce > 50% en pacientes con insuficiencia renal.

Hemodiálisis intermitente: Se desconoce si la tizanidina se elimina por hemodiálisis; parece que no se necesita ninguna dosis de suplemento después de la hemodiálisis.

Se debe tener precaución en pacientes de edad avanzada; la eliminación del fármaco puede reducirse cuatro veces.

Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

NOTA: Debido a su corta duración, tizanidina debe reservarse para las actividades y los momentos en los que el control de la espasticidad es más importante. Utilice tizanidina con precaución cuando la espasticidad es beneficioso para obtener aumento de la función o para sostener la postura y el equilibrio durante el movimiento.

MECANISMO DE ACCIÓN: La tizanidina es un agonista alfa2-adrenérgico de acción central que actúa en los receptores presinápticos. Está estructuralmente y farmacológicamente relacionado con la clonidina, pero sólo tiene 2 - 10% de la potencia antihipertensiva de esta. La actividad antiespasmódica de la tizanidina resulta de agonismo en los receptores alfa2 pre-sinápticos centrales. La respuesta al agonismo en estos receptores es una disminución en la liberación de aminoácidos excitatorios que a su vez conduce a la inhibición de las neuronas motoras espinales. Los efectos de la tizanidina son mayores en las vías polisinápticas. El efecto global de estas acciones reduce la facilitación de las neuronas motoras espinales, responsables de la hiperexitación que produce el espasmo.

FARMACOCINÉTICA: La tizanidina se administra por vía oral. La tizanidina es bien absorbido, pero solo tiene una biodisponibilidad oral absoluta de 40%, debido al extenso metabolismo de primer paso en el hígado. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de tizanidina se producen en alrededor de 1,5 horas. Los efectos farmacológicos de la tizanidina sobre el tono muscular se correlacionan con las concentraciones plasmáticas, mientras que los efectos adversos están relacionados con la dosis. El alimento aumenta la Cmax en un 33% y retrasan el tiempo de eliminación, hasta la concentración máxima en aproximadamente 40 minutos, pero el grado de absorción no se ve afectado.

La tizanidina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo, uniéndose en aproximadamente una 30% a las proteínas plasmáticas. Aproximadamente el 95% de una dosis oral de tizanidina se metaboliza, presumiblemente a metabolitos inactivos cuyas semi-vidas van de 20 a 40 horas. La semi-vida de la tizanidina es de aproximadamente 2,5 horas.

Después de la administración de dosis orales únicas y múltiples, aproximadamente el 60% y el 20% de la dosis de tizanidina se recupera en la orina y las heces, respectivamente. El aclaramiento de la tizanidina se reduce en pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia renal, pero no se ve influenciada por el género. Los sujetos más jóvenes eliminan el fármaco cuatro veces más rápidamente que los sujetos de edad avanzada. El aclaramiento tizanidina se reduce en más de un 50% en los pacientes ancianos con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min) en comparación con sujetos sanos de edad avanzada. El género no tiene influencia sobre la farmacocinética de tizanidina. No se sabe si la tizanidina se elimina significativamente por hemodiálisis.

No se han estudiado los efectos de la raza, enfermedad hepática, o la edad pediátrica sobre la disposición de la tizanidina.

Toxicidad: La tizanidina se ha administrado a ratones durante 78 semanas con dosis orales de hasta 16 mg/kg/día, (2 veces la dosis máxima recomendada) y ratas durante 104 semanas con dosis orales de hasta 9 mg/kg/día, (2,5 veces la dosis humana máxima). No se observó un aumento de los tumores en ninguna de estas especies.

La tizanidina fue negativa en in vitro (mutación bacteriana inversa de Ames, la mutación de genes de mamíferos, y prueba de aberraciones cromosómicas en células de mamífero) e in vivo (micronúcleo de la médula ósea, y citogenética).

La administración oral de tizanidina se tradujo en una reducción de la fertilidad en ratas machos y hembras después de dosis de 30 y 10 mg/kg/día, respectivamente. No se observó ningún efecto sobre la fertilidad a dosis de 10 (machos) y 3 (hembras) mg/kg/día, que son aproximadamente 8 y 3 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en la clínica.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES: La tizanidina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la tizanidina o a alguno de los componentes de su formulación.

Aunque tizanidina tiene una menor actividad reductora de la presión arterial que la clonidina (10.2% de la potencia antihipertensiva en modelos animales), su administración puede resultar en una hipotensión significativa en algunos pacientes, especialmente con dosis más altas.

Se recomienda precaución cuando la tizanidina se va a utilizar en los pacientes en riesgo de desarrollar hipotensión incluidos los pacientes que tratados concomitantemente con antihipertensivos.

La tizanidina se debe utilizar con precaución en pacientes de edad avanzada, porque la eliminación del fármaco puede reducirse de cuatro veces. Tizanidina también se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <25 ml/min), debido a que su aclaramiento se reduce en más de un 50%. En estos pacientes, las dosis individuales deberían reducirse. Estos pacientes deben ser estrechamente monitorizados para la aparición o el aumento de la gravedad de los eventos adversos comunes (sequedad de boca, somnolencia, astenia y mareos) como indicadores potenciales de la sobredosis excesiva.

Debido al potencial de hepatotoxicidad, se recomienda la monitorización de los niveles de transaminasas durante los primeros 6 meses de tratamiento.

La tizanidina debe evitarse o utilizarse con extrema precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática (p. ej., cirrosis, encefalopatía hepática, hepatitis).

La tizanidina puede provocar somnolencia y sedación. Los pacientes tratados con tizanidina deben ser advertidos para que eviten conducir u operar maquinaria hasta que se conozcan los efectos de la droga.

Se han asociado con alucinaciones y, por lo tanto, se debe utilizar con precaución en pacientes con psicosis.

Existe una experiencia limitada sobre la interrupción abrupta de la tizanidina. La retirada brusca de tizanidina después de 6 semanas de tratamiento en pacientes con esclerosis múltiple no se asoció con efectos adversos relacionados con drogodependencia.

Sin embargo, se informó que el aumento de la espasticidad que fue reducida por reinstauración del tratamiento y la reducción gradual de la dosis. Se recomienda precaución al discontinuar bruscamente el tratamiento con tizanidina.

La tizanidina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo La tizanidina no ha sido estudiado en mujeres embarazadas y se debe dar a las mujeres embarazadas sólo si es estrictamente necesario.

REACCIONES ADVERSAS: Los efectos adversos debidos a la tizanidina son comunes y con frecuencia están relacionados con la dosis. Las reacciones eventos adversos generalmente se correlacionan con las propiedades farmacológicas de la tizanidina, un agonista alfa2-adrenérgico de acción central. Los eventos adversos que más frecuentemente conducen a la retirada de la tizanidina en ensayos clínicos controlados fueron: Astenia (definido como debilidad, fatiga y/o cansancio) (3%), sedación (somnolencia o somnolencia) (3%), xerostomía (boca seca) ( 3%), el aumento de espasmo o tono (2%) y mareos (2%).

En general, el efecto más común fue: Xerostomía (49% vs. 10%), sedación (somnolencia o somnolencia) (48% vs. 10%), astenia (41% vs. 16%) y mareos (16% vs. 4%). Estas cuatro categorías de eventos adversos fueron calificadas por los pacientes entre leves-moderadas (75%) o graves (25%). En 10% de los casos tratados con tizanidina, la sedación fue calificado como grave en comparación con < 1% de los pacientes tratados con placebo.

En los estudios de dosis múltiples, la prevalencia de los pacientes con sedación alcanzó su punto máximo después de la primera semana de titulación y, a continuación, se mantuvo sin cambios durante todo el estudio. Al comparar las dosis de 8 mg y 16 mg de tizanidina, los siguientes aumentos de los efectos adversos relacionado con la dosis fueron: sedación (78% vs. 92%), xerostomía (76% vs. 88%), astenia (67% vs. 78 %) y mareos (22% vs. 45%).

Una hipotensión relacionada con la dosis se produjo con relativa frecuencia en pacientes tratados con dosis orales únicas de 8 mg (16%) o 16 mg (33%) de tizanidina (0% placebo). La hipotensión también fue más grave en el grupo tratado con 16 mg. En un estudio de dosis única, donde fue seguida de cerca la presión arterial después de la dosificación, dos tercios de los pacientes tratados con 8 mg de tizanidina tuvieron una reducción del 20% tanto en la presión arterial diastólica o sistólica. La reducción se observó en 1 hora después de la dosis, alcanzó su punto máximo 2 a 3 horas después de la dosis y se asoció, en ocasiones, con bradicardia sinusal, hipotensión ortostática, mareos o vértigos y raramente síncope. El efecto hipotensor es dosis-dependiente. La probabilidad de una hipotensión significativa,, puede ser minimizada posiblemente por la titulación de la dosis y mediante el control de los signos y síntomas de la hipotensión fotostática o de sus efectos. Se recomienda precaución cuando tizanidina se va a utilizar en pacientes que reciben terapia antihipertensiva concomitantemente.

La bradicardia se produjo en 2% y el 10% de los pacientes que recibieron 8 mg o 16 mg, respectivamente (0% placebo). En los estudios de toxicidad en el perro se ha observado una prolongación del intervalo QT y bradicardia con dosis iguales a la dosis máxima en humanos. Este efecto, sin embargo, no se ha presentado en los estudios clínicos controlados.

Las reacciones cardíacas poco frecuentes incluyen: exacerbación de arritmias (< 1%) y raros casos de angina de pecho (< 0,1%), trastornos de la arteria coronaria, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular.

Otros eventos adversos frecuentes (10.2%) que se produjeron con más frecuencia con la terapia tizanidina que con el placebo (sin considerar la causalidad) fueron: infección del tracto urinario (10% vs. 7%), infección (6% vs 5%), estreñimiento (4% frente a 1%), náuseas/vómitos (3% vs. 0%), trastorno del habla (3% vs. 0%), la ambliopía (visión borrosa) (3% vs. <1%), frecuencia urinaria ( 3% vs. 2%), síndrome gripal (3% vs. 2%), discinesia (3% vs. 0%), nerviosismo (excitabilidad) (3% vs. <1%), faringitis (3% vs. 1 %), y la rinitis (3% vs. 2%).

Pueden ocurrir eventos adversos dermatológicos con la tizanidina. El rash (no especificado) se ha reportado en < 1% de los pacientes y la dermatitis exfoliativa se ha comunicado más raramente (<0,1%).

La tizanidina ocasionalmente causa hepatotoxicidad, con mayor frecuencia de tipo hepatocelular en estudios clínicos controlados, aproximadamente el 5% de los pacientes tratados con tizanidina mostraron enzimas hepáticas elevadas (ALT o AST) en comparación con 0,4% en los pacientes del grupo control. La mayoría de los casos fueron resueltos rápidamente tras la retirada del fármaco sin problemas residuales. En los casos sintomáticos ocasionales, se han reportado náuseas, vómitos, anorexia e ictericia. También se ha informado con poca frecuencia colelitiasis (< 1%). El informe de un caso describe la elevación de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con 36 mg de tizanidina/día, que mejoró al suspender el fármaco y recurrir a los fármacos adecuados. En la experiencia post-comercialización, se han reportado tres muertes asociadas con insuficiencia hepática en pacientes tratados con tizanidina. En uno de los casos, un paciente de 49 años de edad, de sexo masculino desarrolló ictericia y agrandamiento del hígado después de 2 meses de tratamiento con tizanidina, principalmente a 6 mg tres veces al día. Una biopsia hepática mostró necrosis hepática multinodular sin infiltración eosinofílica. El tratamiento se interrumpió y el paciente murió en un coma hepático 10 días después. En los otros dos casos, los pacientes estaban tomando otros medicamentos con potencial conocido para la hepatotoxicidad: un paciente, tratado con tizanidina a una dosis de 4 mg/día, estaba también con carbamazepina cuando desarrolló ictericia colestática después de 2 meses de tratamiento; este paciente murió de neumonía unos 20 días más tarde. Otro paciente, se trató con tizanidina durante 11 días, y también con dantroleno durante aproximadamente 2 semanas antes de desarrollar una insuficiencia hepática fulminante fatal. Se recomienda la monitorización de los niveles de transaminasas durante los primeros 6 meses de tratamiento y después periódicamente, basándose en el estado clínico. Debido al potencial efecto hepátotóxico de la tizanidina, el medicamento sólo debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Algunos casos de sobredosis de tizanidina resultaron en fatalidad si bien muchas de las sobredosis intencionales fueron con múltiples fármacos, como depresores del SNC. Las manifestaciones clínicas de la sobredosis de tizanidina fueron consistentes con su farmacología conocida. En la mayoría de los casos se observó una disminución sensorial incluyendo letargo, somnolencia, confusión y coma. También se observa con frecuencia una función cardíaca deprimida incluyendo bradicardia e hipotensión. La depresión respiratoria es otra característica común de la sobredosis de tizanidina.

INTERACCIONES: La tizanidina retrasa el tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas (Tmax) del Acetaminofén en 16 minutos. La importancia clínica de esta interacción es desconocida.

El etanol aumenta el AUC y la Cmax de la tizanidina en aproximadamente un 20% y 15%, respectivamente. El etanol también aumenta los efectos secundarios asociados con la tizanidina probablemente debido a sus efectos aditivos depresores del SNC. El uso concomitante de tizanidina y otros depresores del SNC puede causar una depresión aditiva del SNC: se recomienda precaución. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a: Antipsicóticos, ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, baclofeno, barbitúricos, benzodiazepinas, butorfanol, entacapona, nalbufina, agonistas opiáceos, pentazocina o H1-bloqueantes sedantes (azelastina, bromfeniramina, carbinoxamina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dimenhidrinato, difenhidramina, feniramina, pyrilamine, and hidroxizina). Los antagonistas H1 que no parecen causar depresión significativa del SNC incluyen: Astemizol, fexofenadina, loratadina y la terfenadina.

La tizanidina es un agonista alfa2-adrenérgico de acción central y no debe utilizarse con otros agentes adrenérgicos acción central (por ejemplo, clonidina, metildopa). El uso concomitante de tizanidina con agentes antihipertensivos puede provocar hipotensión significativa. Se recomienda precaución cuando tizanidina se va a utilizar en pacientes que reciben terapia antihipertensiva concomitantemente.

Un análisis retrospectivo de los datos de farmacocinética poblacional indica que el aclaramiento de la tizanidina puede ser un 50% menor en las mujeres que toman anticonceptivos orales simultáneamente con tizanidina.

Se ha descrito un caso de aumento de las concentraciones séricas de fenitoína (> 100%) y somnolencia asociada con la adición de la terapia de tizanidina.

POSOLOGÍA:

Adultos: Una sola dosis de 8 mg reduce el tono muscular en pacientes con espasticidad durante un período de varias horas. El efecto pico se produce en 1 - 2 horas y dura entre 3 - 6 horas. Los efectos dependen de la dosis. Debido a las reacciones adversas relacionadas con la dosis, el tratamiento debe iniciarse con una dosis única de 4 mg PO y se aumenta gradualmente con incrementos de 2 a 4 mg hasta el efecto óptimo (reducción satisfactoria del tono muscular en una dosis tolerada). La dosis se puede repetir a intervalos de 6-8 horas, según sea necesario, hasta un máximo de tres dosis en 24 horas. La experiencia con dosis diarias superiores a 24 mg o dosis únicas superiores a 12 mg es limitada.

Ancianos: Utilice el extremo inferior del intervalo de dosis para adultos (ver Dosis para adultos). Utilice tizanidina límites máximos de dosificación:

— Adultos: Hasta 36 mg/día cada 12 hs.

— Ancianos: Hasta 36 mg/día. Cada 12 h.

— Las dosis máximas de tizanidina se deben utilizar con precaución en pacientes de edad avanzada; la eliminación del fármaco puede reducirse.

— Adolescentes: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

DEFINICIÓN: La tizanidina es un agente oral que se utiliza para reducir el tono muscular asociado con la espasticidad relacionada con una lesión cerebral o de la médula espinal, esclerosis múltiple u otros trastornos espásticos como las fibromialgias. La estructura química de imidazolina de tizanidina está relacionada con la de la clonidina y otros agonistas adrenérgicos alfa-2 de acción central. La tizanidina reduce significativamente el tono muscular y la frecuencia de los espasmos en pacientes con espasticidad debida a una lesión de la médula espinal, pero no reduce la fuerza muscular.

PRESENTACIÓN: MIORELAX viene en caja por 10 tabletas de

2 mg (Reg. San. INVIMA 2010M-0010712). 4 mg (Reg. San. INVIMA 2006M-0006055). 10 mg. (Reg. San. INVIMA 2006M-0006286).

La competencia directa de MIORELAX son.

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