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Bandera Colombia

HERCEPTIN Polvo liofilizado para inyecciones
Marca

HERCEPTIN

Sustancias

TRASTUZUMAB

Forma Farmacéutica y Formulación

Polvo liofilizado para inyecciones

Presentación

Caja , Ampolla , Polvo liofilizado

COMPOSICIÓN: HERCEPTIN I.V. Cada vial contiene trastuzumab 440 mg.

Cada vial contiene trastuzumab 150 mg.

HERCEPTIN S.C. en vial: Cada vial contiene trastuzumab 600 mg

HERCEPTIN S.C. contiene hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: HERCEPTIN I.V. y HERCEPTIN S.C.: Cáncer de mama: Cáncer de mama metastásico (CMM): HERCEPTIN está indicado para el tratamiento de pacientes con CMM con sobreexpresión de HER2: En monoterapia en los que hayan recibido previamente uno o más regímenes de quimioterapia como tratamiento del cáncer metastásico;

En combinación con paclitaxel o docetaxel en los que no hayan recibido previamente quimioterapia como tratamiento del cáncer metastásico;

En combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes con CMM con receptores hormonales.

Cáncer de mama incipiente (CMI): HERCEPTIN está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama incipiente (CMI) HER2- positivo: después de la cirugía, la quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y la radioterapia (si procede);

después de la quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel; en combinación con quimioterapia adyuvante con docetaxel y carboplatino.

en combinación con quimioterapia neoadyuvante seguida de tratamiento adyuvante con HERCEPTIN, en el cáncer de mama localmente avanzado, (incluido el cáncer de mama inflamatorio), o en caso de tumores >2 cm de diámetro.

Unicamente HERCEPTIN I.V.: Cáncer gástrico avanzado (CGA): HERCEPTIN en combinación con capecitabina o con 5-fluorouracilo y un compuesto de platino por vía intravenosa (i.v.) está indicado en pacientes con adenocarcinoma avanzado de estómago o de la unión gastroesofágica HER2-positivo que no han recibido previamente tratamiento antineoplásico de la enfermedad metastásica.


USO EN POBLACIONES ESPECIALES: Mujeres y hombres con posibilidad de procrear: Fecundidad: No se sabe si HERCEPTIN puede afectar a la capacidad reproductora. En estudios de reproducción en animales no se han evidenciado alteraciones de la fecundidad ni daños fetales. Anticoncepción: Se advertirá a las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que han de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con HERCEPTIN I.V. o HERCEPTIN S.C. y al menos en los 7 meses siguientes a su conclusión.

Embarazo: HERCEPTIN no debe administrarse durante el embarazo a no ser que el posible beneficio para la madre justifique el riesgo para el feto. En el marco del uso desde la comercialización, se han descrito casos de alteración del crecimiento renal o de la función renal del feto en asociación con oligohidramnios en mujeres embarazadas tratadas con HERCEPTIN; algunos de estos casos se asociaron a hipoplasia pulmonar del feto con desenlace mortal. Se advertirá a las mujeres que se queden embarazadas de la posibilidad de daño fetal. Si se trata con HERCEPTIN a una embarazada, o si una paciente se queda embarazada mientras recibe HERCEPTIN o en los 7 meses posteriores a la administración de la última dosis, es conveniente una vigilancia estrecha por parte de un equipo multidisciplinario.

Lactancia: Dado que la inmunoglobulina G (IgG) pasa a la leche materna y se desconoce el posible daño al bebé; considere los beneficios en el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de recibir el tratamiento con HERCEPTIN y cualquier posible efecto adverso en el niño amamantado de HERCEPTIN o de la condición materna subyacente. Esta consideración debe también tener en cuenta el período de lavado de trastuzumab de 7 meses.

Uso en pediatría: No se han establecido la seguridad y la eficacia de HERCEPTIN en pacientes pediátricos de menos de 18 años de edad.

Uso en geriatría: Los datos existentes sugieren que la disposición de HERCEPTIN no se modifica con la edad.

Insuficiencia renal: En un análisis farmacocinético poblacional se demostró que la insuficiencia renal no afecta a la disposición del trastuzumab.

DATOS FARMACÉUTICOS: Conservación: Este medicamento no debe usarse después de la fecha de caducidad, indicada con «VEN» en el envase.

HERCEPTIN I.V.: Los viales deben conservarse a 2-8 °C (zonas climáticas I-IV de la OMS).

Viales de 440 mg (viales multidosis):

Periodo de validez de la solución reconstituida: La solución de los viales con 440 mg de HERCEPTIN reconstituida con el agua bacteriostática para inyectables suministrada permanece estable durante 28 días si se conservan los viales refrigerados a 2-8 °C. La solución reconstituida contiene conservante, por lo que es adecuada para uso múltiple. Al cabo de 28 días debe eliminarse la solución reconstituida sobrante.

HERCEPTIN debe reconstituirse con agua estéril para inyectables cuando vaya a administrarse a un paciente con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico (v. Advertencias y precauciones / Advertencias y precauciones generales / Alcohol bencílico). Si HERCEPTIN se reconstituye con agua estéril para inyectables, sólo se debe usar una dosis por vial. La solución reconstituida debe administrarse inmediatamente, y se desechará la porción que no se haya utilizado. No se debe congelar la solución reconstituida.

Periodo de validez de la solución para infusión con el producto reconstituido: La solución para infusión (solución para infusión de cloruro de sodio al 0,9%) con el producto reconstituido permanece física y químicamente estable durante 24 horas a 2-8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión de HERCEPTIN debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, los períodos y las condiciones de conservación antes de su administración son responsabilidad del usuario; normalmente no debería conservarse durante más de 24 horas a 2-8 °C, a no ser que la reconstitución y la dilución se hayan realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Viales con 150 mg (viales monodosis)

Periodo de validez de la solución reconstituida: El producto reconstituido permanece física y químicamente estable durante 48 horas a 2-8ºC tras su reconstitución con agua estéril para inyectables. Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe diluirse inmediatamente en solución para infusión. Si no se utiliza de inmediato, los períodos y las condiciones de conservación antes de su administración son responsabilidad del usuario; normalmente no debería conservarse durante más de 24 horas a 2-8 °C, a no ser que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. No se debe congelar la solución reconstituida.

Periodo de validez de la solución para infusión con el producto reconstituido: La solución para infusión (solución para infusión de cloruro de sodio al 0,9%) con el producto reconstituido permanece física y químicamente estable durante 24 horas a 2-8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión de HERCEPTIN debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, los períodos y las condiciones de conservación antes de su administración son responsabilidad del usuario; normalmente no debería conservarse durante más de 24 horas a 2-8 °C, a no ser que la reconstitución y la dilución se hayan realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

HERCEPTIN S.C.: Los viales deben conservarse a 2-8 °C (zonas climáticas I-IV de la OMS). No debe congelarse. Consérvese en el envase original para protegerlo de la luz. Los viales no deben mantenerse durante más de 6 horas a temperatura ambiente (no conservar a temperaturas >30°C).

CONTRAINDICACIONES: HERCEPTIN está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al trastuzumab o a cualquiera de los excipientes.

INSTRUCCIONES ESPECIALES DE USO, MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN: Debe usarse una técnica aséptica adecuada.

HERCEPTIN I.V.

Reconstitución: HERCEPTIN debe manipularse cuidadosamente durante la reconstitución. Producir una cantidad excesiva de espuma durante la reconstitución o agitar la solución reconstituida de HERCEPTIN puede acarrear problemas con la cantidad de fármaco extraíble del vial.

Instrucciones para la reconstitución de los viales con 440 mg: La reconstitución debe realizarse con agua bacteriostática para inyectables, que contiene un 1,1% de alcohol bencílico (suministrada). Esto da lugar a una solución para uso múltiple que contiene 21 mg/ml de trastuzumab a un pH de aproximadamente 6,0. Se evitará usar otros disolventes para la reconstitución, excepto en lo que respecta al agua estéril para inyectables en el caso de pacientes con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico.

1. Con una jeringa estéril, se inyectan lentamente 20 ml de agua bacteriostática para inyectables en el vial de HERCEPTIN con el polvo liofilizado, dirigiendo el líquido hacia la torta de liofilizado.

2. Se mueve el vial en círculos con suavidad, para facilitar la reconstitución. NO SE DEBE AGITAR EL VIAL.

Instrucciones para la reconstitución de los viales con 150 mg:

1. Con una jeringa estéril, se inyectan lentamente 7,2 ml de agua estéril para inyectables en el vial de HERCEPTIN con el polvo liofilizado, dirigiendo el líquido hacia la torta de liofilizado.

2. Se mueve el vial en círculos con suavidad, para facilitar la reconstitución. NO SE DEBE AGITAR EL VIAL.

No es infrecuente que se forme algo de espuma durante el proceso de reconstitución. Después de la reconstitución, se deja reposar el vial unos 5 minutos. La solución reconstituida de HERCEPTIN es transparente, de incolora a amarilla pálida, y no debe contener partículas visibles.

Dilución de la solución reconstituida: Se debe determinar el volumen de solución necesario con base en una dosis de carga de 4 mg/kg de trastuzumab o dosis semanales posteriores de 2 mg/kg de trastuzumab: Volumen (ml) = Peso corporal (kg) × dosis (4 mg/kg [carga] o 2 mg/kg [mantenimiento])

21 (mg/ml [concentración de la solución reconstituida])

con base en una dosis inicial de 8 mg/kg de trastuzumab o dosis posteriores de 6 mg/kg de trastuzumab cada 3 semanas:

Volumen (ml) = Peso corporal (kg) × dosis (8 mg/kg [carga] o 6 mg/kg [mantenimiento])

21 (mg/ml [concentración de la solución reconstituida])

Se extraerá la cantidad apropiada de solución del vial y se añadirá a una bolsa de infusión que contenga 250 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9%. No se debe usar solución de glucosa (5%) (v. Incompatibilidades). La bolsa se invertirá suavemente para mezclar la solución sin que se produzca espuma. Debe tenerse cuidado de asegurar la esterilidad de las soluciones preparadas. Dado que el medicamento no contiene ningún conservante antimicrobiano ni producto bacteriostático, debe observarse una técnica aséptica. Antes de administrar medicamentos por vía parenteral, deben examinarse visualmente para detectar partículas o cambios de color. Una vez preparada la infusión, se administrará inmediatamente (v. Conservación).

Incompatibilidades: No se ha descrito ninguna incompatibilidad entre HERCEPTIN y las bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno. No deben usarse solución de glucosa (5%), dado que produce agregación de proteínas. HERCEPTIN no se debe mezclar o diluir con otros medicamentos.

HERCEPTIN S.C.: La solución de 600 mg/5 ml es una solución inyectable lista para usar y no es preciso diluirla. Antes de administrar HERCEPTIN, se examinará visualmente para comprobar que no hay partículas ni cambios de color. La solución inyectable de HERCEPTIN es exclusivamente para un solo uso. Desde el punto de vista microbiológico, cuando se ha pasado el medicamento del vial a la jeringa debe usarse inmediatamente, dado que no contiene ningún conservante antimicrobiano. En el caso de que no se use de inmediato, la preparación debe realizarse en condiciones asépticas controladas y validadas. Cuando se ha pasado del vial a la jeringa, el medicamento es física y químicamente estable durante 48 horas a 2-8 ºC y posteriormente 6 horas a temperatura ambiente (no se debe conservar a temperaturas >30 ºC) expuesto a luz diurna difusa. Este periodo de exposición a temperatura ambiente no se debe sumar a ningún periodo de exposición previo a temperatura ambiente del medicamento en el vial (v. Conservación). Después de transferir la solución a la jeringa, se recomienda sustituir la aguja utilizada por un capuchón de jeringa para evitar que se seque la solución en la aguja y para que la calidad del medicamento no se vea afectada. La aguja de inyección hipodérmica debe colocarse en la jeringa inmediatamente antes de la administración, y a continuación se ajustará el volumen hasta tener 5 ml.

Incompatibilidades: No se ha descrito ninguna incompatibilidad entre HERCEPTIN y las jeringas de polipropileno.

Eliminación de los medicamentos no utilizados o caducados: La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse al mínimo. Evítese tirar los medicamentos por los desagües o a la basura doméstica, y utilícense los sistemas de recogida disponibles localmente.

En lo que respecta al uso y la eliminación de las jeringas y otros objetos punzocortantes de uso médico, se seguirán estrictamente las siguientes instrucciones:

Nunca se deben reutilizar las agujas ni las jeringas.

Todas las agujas y las jeringas deben colocarse en un recipiente para objetos punzocortantes (recipiente desechable a prueba de punciones).

Se seguirán las normas locales para el proceso de eliminación de los medicamentos no utilizados o caducados, o de los materiales de desecho.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: HERCEPTIN tiene escasa influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Pueden producirse mareos y somnolencia durante el tratamiento con HERCEPTIN (v. Reacciones adversas). Se advertirá a los pacientes que sufran síntomas relacionados con la infusión (v. Advertencias y precauciones) que no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que desaparezcan completamente los síntomas.

PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS: Mecanismo de acción: El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que actúa selectivamente en el dominio extracelular del receptor 2 del factor del crecimiento epidérmico humano (HER2). Este anticuerpo es un isotipo de la IgG1 que contiene regiones marco humanas con las regiones determinantes de la complementariedad de un anticuerpo murino anti-p185 HER2 que se une al HER2 humano. El protooncogén HER2 o c-erbB2 codifica una sola proteína transmembranaria de tipo receptor, de 185 kDa y estructuralmente relacionada con el receptor del factor de crecimiento epidérmico. En el 15-20% de los casos de cáncer de mama primario se observa sobreexpresión de HER2. La tasa global de positividad respecto a HER2 en el cáncer gástrico avanzado, tal como se observó durante la preselección del estudio BO18255, es del 15% en los tumores IHQ3+ e IHQ2+/FISH+ o del 22,1% cuando se aplicó la definición más amplia de IHQ3+ o FISH+. La amplificación del gen HER2 conlleva una mayor expresión de la proteína HER2 en la superficie de estas células tumorales, lo cual se traduce en una proteína HER2 constitutivamente activada. En los estudios se ha evidenciado que la supervivencia sin enfermedad en pacientes con cáncer de mama cuyos tumores presentan amplificación o sobreexpresión de HER2 es más breve que en pacientes con tumores sin amplificación o sobreexpresión de HER2. Tanto en los ensayos in vitro como en animales, se ha demostrado que el trastuzumab inhibe la proliferación de células tumorales humanas que sobreexpresan HER2. También se ha demostrado in vitro que la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos del trastuzumab tiene lugar preferentemente en las células cancerosas que sobreexpresan HER2 antes que en las células cancerosas sin sobreexpresión HER2.

Farmacocinética en poblaciones especiales: No se han efectuado estudios farmacocinéticos detallados en la población geriátrica o en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Insuficiencia renal: No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos detallados en pacientes con insuficiencia renal. En un análisis farmacocinético poblacional se demostró que la insuficiencia renal no afecta a la disposición del trastuzumab.

Población geriátrica: Se ha demostrado que la edad no influye en la distribución, el metabolismo y la eliminación del trastuzumab (v. Posología y forma de administración).


REACCIONES ADVERSAS: Ensayos clínicos: En la tabla 1 se resumen las reacciones adversas que se han descrito en asociación con el uso de HERCEPTIN en monoterapia o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos fundamentales. Todos los términos incluidos se basan en el porcentaje más alto observado en los ensayos clínicos fundamentales.

Dado que HERCEPTIN se utiliza habitualmente con otros quimioterápicos y con radioterapia, a menudo es difícil constatar si existe una relación causal entre un evento adverso y un fármaco en particular o la radioterapia. Las categorías de frecuencia correspondientes a cada una de las reacciones adversas se asignan según la siguiente convención: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000), de frecuencia desconocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles). En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad.

Tabla 1. Resumen de las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con HERCEPTIN en ensayos clínicos

Clase de órganos y sistemas

Reacción adversa*

Frecuencia

Infecciones e infestaciones

Rinofaringitis

Muy frecuente

Infección

Muy frecuente

Gripe

Frecuente

Sepsis neutropénica

Frecuente

Faringitis

Frecuente

Sinusitis

Frecuente

Rinitis

Frecuente

Infección de las vías respiratorias altas

Frecuente

Infección urinaria

Frecuente

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia

Muy frecuente

Trombocitopenia

Muy frecuente

Neutropenia febril

Muy frecuente

Disminución de la cifra de leucocitos/leucopenia

Muy frecuente

Neutropenia

Muy frecuente

Trastornos del sistema inmunitario

Hipersensibilidad

Frecuente

Choque anafiláctico

Rara

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución de peso

Muy frecuente

Aumento de peso

Muy frecuente

Disminución del apetito

Muy frecuente

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

Muy frecuente

Depresión

Frecuente

Ansiedad

Frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Mareos

Muy frecuente

Cefalea

Muy frecuente

Parestesias

Muy frecuente

Hipoestesia

Muy frecuente

Disgeusia

Muy frecuente

Hipertonía

Frecuente

Neuropatía periférica

Frecuente

Somnolencia

Frecuente

Trastornos oculares

Aumento de la lagrimación

Muy frecuente

Conjuntivitis

Muy frecuente

Trastornos del oído y del laberinto

Sordera

Poco frecuente

Trastornos cardíacos

Disminución de la fracción de eyección

Muy frecuente

Taquiarritmia supraventricular+1

Frecuente

Insuficiencia cardíaca (congestiva)+

Frecuente

Miocardiopatía

Frecuente

Palpitaciones1

Frecuentes

Derrame pericárdico

Poco frecuente

Trastornos vasculares

Linfedema

Muy frecuente

Sofocos

Muy frecuente

Hipotensión arterial+1

Frecuente

Hipertensión arterial

Frecuente

Vasodilatación

Frecuente

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea+

Muy frecuente

Epistaxis

Muy frecuente

Dolor bucofaríngeo

Muy frecuente

Tos

Muy frecuente

Rinorrea

Muy frecuente

Asma

Frecuente

Trastorno pulmonar

Frecuente

Derrame pleural+

Frecuente

Neumonía

Frecuente

Neumonitis

Poco frecuente

Sibilancias

Poco frecuente

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

Muy frecuente

Vómitos

Muy frecuente

Náuseas

Muy frecuente

Dolor abdominal

Muy frecuente

Dispepsia

Muy frecuente

Estreñimiento

Muy frecuente

Estomatitis

Muy frecuente

Trastornos hepatobiliares

Daño hepatocelular

Frecuente

Ictericia

Rara

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Eritema

Muy frecuente

Exantema

Muy frecuente

Alopecia

Muy frecuente

Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

Muy frecuente

Trastorno ungueal

Muy frecuente

Acné

Frecuente

Dermatitis

Frecuente

Sequedad cutánea

Frecuente

Hiperhidrosis

Frecuente

Exantema maculopapuloso

Frecuente

Prurito

Frecuente

Onicoclasia

Frecuente

Urticaria

Poco frecuente

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgias

Muy frecuente

Mialgias

Muy frecuente

Artritis

Frecuente

Dolor de espalda

Frecuente

Dolor óseo

Frecuente

Espasmos musculares

Frecuentes

Dolor de cuello

Frecuente

Dolor en una extremidad

Frecuente

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia

Muy frecuente

Dolor torácico

Muy frecuente

Escalofríos

Muy frecuente

Fatiga

Muy frecuente

Enfermedad seudogripal

Muy frecuente

Reacción relacionada con la infusión o la administración

Muy frecuente

Dolor

Muy frecuente

Pirexia

Muy frecuente

Edema periférico

Muy frecuente

Inflamación de mucosas

Muy frecuente

Edema

Frecuente

Dolor en el lugar de la inyección**

Frecuente

Malestar general

Frecuente

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Toxicidad ungueal

Muy frecuente

* Reacciones adversas que se identificaron como eventos con una diferencia de incidencia ≥2% en comparación con el grupo de referencia en al menos uno de los principales ensayos clínicos aleatorizados.

** El dolor en el lugar de la inyección se identificó como una reacción adversa en el grupo de administración s.c. en el estudio BO22227. Las reacciones adversas se incluyeron en la categoría de órganos y sistemas afectados (SOC) apropiada y se presentan en una sola tabla según la mayor incidencia observada en cualquiera de los ensayos clínicos principales.

+ Indica las reacciones adversas que se han notificado en asociación con un desenlace mortal.

1 Indica las reacciones adversas notificadas generalmente en asociación con reacciones relacionadas con la infusión. No constan los porcentajes específicos de estas reacciones adversas.

Información adicional sobre reacciones adversas de interés: Reacciones relacionadas con la infusión o la administración (RRI y RRA) e hipersensibilidad: En todos los estudios clínicos del trastuzumab se observaron RRI y RRA —escalofríos o fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida y dificultad respiratoria— tanto con la formulación i.v. como con la s.c. (v. 2.4 Advertencias y precauciones). Es posible que, desde el punto de vista clínico, resulte difícil distinguir las RRI y las RRA de las reacciones de hipersensibilidad.

La tasa de RRI y RRA de todos los grados varió de unos estudios a otros en función de la indicación, de si el trastuzumab se administró concomitantemente con quimioterapia o en monoterapia, y del método de recogida de datos.

En el CMM, la tasa de RRI fue del 49-54% en el grupo del trastuzumab frente al 36-58% en el grupo de comparación (que podía incluir otra quimioterapia). La incidencia de reacciones graves (grado ≥ 3) fue del 5-7% en el grupo del trastuzumab frente al 5-6% en el grupo comparativo.

En el CMI, la tasa de RRI y de RRA fue del 18-54% en el grupo del trastuzumab y del 6-50% en el grupo de comparación (que podía incluir otra quimioterapia). La incidencia de reacciones graves (de grado ≥3) fue del 0,5-6% en el grupo del trastuzumab y del 0,3-5% en el grupo comparativo.

En el tratamiento neoadyuvante-adyuvante del CMI (BO22227), las tasas de RRI y de RRA fueron comparables y oscilaron entre el 37,2% en el grupo de HERCEPTIN I.V. y el 47,8% en el grupo de HERCEPTIN S.C. Las tasas de RRI y de RRA graves (de grado 3) fueron del 2,0% y 1,7% en los grupos de HERCEPTIN I.V. y HERCEPTIN s.c, respectivamente durante la fase de tratamiento.

No se registró ninguna RRI o RRA de grado 4 o 5. En casos aislados se observaron reacciones anafilactoides.

Disfunción cardíaca: La insuficiencia cardíaca congestiva (clase II-IV según la clasificación de la NYHA) es una reacción adversa a HERCEPTIN frecuente, que se ha asociado a desenlaces mortales. En los pacientes tratados con HERCEPTIN se han observado signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar, galope ventricular o fracción de eyección ventricular reducida (v. Advertencias y precauciones).

Cáncer de mama metastásico: Dependiendo de los criterios aplicados para definir la disfunción cardiaca, la incidencia en los ensayos fundamentales en el CMM fue del 9-12% en el grupo de HERCEPTIN más paclitaxel y del 1-4 % en el grupo tratado sólo con paclitaxel. Con HERCEPTIN en monoterapia, la tasa fue del 6- 9%. En los pacientes tratados concomitantemente con HERCEPTIN y una antraciclina más ciclofosfamida se registró la mayor tasa de disfunción cardíaca (27%), que fue significativamente superior a la del grupo tratado solo con una antraciclina más ciclofosfamida (7-10%). En un estudio ulterior con control prospectivo de la función cardíaca, la incidencia de insuficiencia cardíaca sintomática fue del 2,2% en los pacientes tratados con HERCEPTIN y docetaxel, y del 0% en los que recibieron solo docetaxel. La mayoría de los pacientes (79%) que desarrollaron una disfunción cardíaca en estos ensayos mejoraron con el tratamiento habitual de la insuficiencia cardíaca congestiva.

Cáncer de mama incipiente (tratamiento adyuvante): En tres ensayos clínicos fundamentales del trastuzumab como tratamiento adyuvante en combinación con quimioterapia, la incidencia de disfunción cardíaca de grado 3-4 (ICC sintomática) fue similar en las pacientes que recibieron quimioterapia sola y en las tratadas con HERCEPTIN de forma secuencial después de un taxano (0,3-0,4%). La tasa más alta se registró en las pacientes que recibieron concomitantemente HERCEPTIN y un taxano (2,0%). Al cabo de 3 años, se calculó que la tasa de eventos cardíacos en las pacientes tratadas con AC→P (doxorubicina más ciclofosfamida seguidas de paclitaxel) + H (trastuzumab) era del 3,2%, frente al 0,8% en las que recibieron AC→P. No se observó ningún aumento de la incidencia acumulada de eventos cardíacos con el seguimiento adicional a los 5 años.

A los 5,5 años, la tasa de episodios cardíacos sintomáticos o de alteración de la FEVI era, respectivamente, del 1,0%, 2,3% y 1,1% en los grupos de AC→D (doxorubicina + ciclofosfamida seguidas de docetaxel), AC→DH (doxorubicina + ciclofosfamida seguidas de docetaxel + trastuzumab) y DCarbH (docetaxel, carboplatino y trastuzumab). La tasa de ICC sintomática (grado 3-4 según los NCI-CTC) a los 5 años fue del 0,6%, 1,9% y 0,4% en los grupos de AC→D, AC→DH y DCarbH, respectivamente. En conjunto, el riesgo de sufrir episodios cardíacos sintomáticos fue bajo y similar en los grupos de AC→D y DCarbH. En comparación con los grupos de AC→D y DCarbH, el riesgo de episodios cardíacos sintomáticos fue mayor en el grupo de AC→DH, como se dedujo del aumento continuo de la tasa acumulada de eventos cardíacos sintomáticos o de alteración de la FEVI hasta el 2,3%, frente al 1%, aproximadamente, en los dos grupos de comparación (AC→D y DCarbH).

Cuando HERCEPTIN se administró tras concluir la quimioterapia adyuvante, se observó insuficiencia cardíaca de clase III-IV de la NYHA en el 0,6% de las pacientes del grupo que recibió tratamiento durante 1 año tras una mediana de seguimiento de 12 meses. Después de una mediana de seguimiento de 3,6 años, la incidencia de ICC y de disfunción ventricular izquierda graves tras 1 año de tratamiento con HERCEPTIN se mantuvo baja, en el 0,8% y el 9,8%, respectivamente.

En el estudio BO16348, después de una mediana de seguimiento de 8 años, la incidencia de ICC grave (Clase III-IV de la NYHA) en el grupo de tratamiento con HERCEPTIN durante 1 año fue del 0,8%, y la tasa de disfunción ventricular izquierda leve sintomática y asintomática fue del 4,6%.

La reversibilidad de la ICC grave (definida como una secuencia de al menos dos valores consecutivos de FEVI ≥50% después del evento) fue evidente en el 71,4% de las pacientes tratadas con HERCEPTIN. Se demostró la reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda leve sintomática y asintomática en el 79,5% de las pacientes tratadas con HERCEPTIN. Aproximadamente el 17% de los eventos relacionados con la disfunción cardíaca tuvieron lugar tras concluir el tratamiento con HERCEPTIN. En el análisis conjunto de los estudios NSABP B-31 y NCCTG N9831, con una mediana de seguimiento de 8,1 años en el grupo de AC→PH (doxorubicina más ciclofosfamida, seguidas de paclitaxel más trastuzumab), la incidencia por paciente de disfunción cardíaca de reciente diagnóstico —determinada mediante la FEVI— no cambió en comparación con el análisis realizado tras una mediana de seguimiento de 2,0 años en el grupo de AC→PH: el 18,5% de las pacientes del grupo de AC→PH con una disminución de la FEVI reducida de ≥10% hasta <50%. Se notificó la reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda en el 64,5% de las pacientes que sufrieron una ICC sintomática en el grupo de AC→PH, estando asintomáticas en el último seguimiento, y en el 90,3% de las que presentaron una recuperación completa o parcial de la FEVI.

Cáncer de mama precoz (tratamiento neoadyuvante- adyuvante): En el ensayo fundamental BO22227, HERCEPTIN se administró concomitantemente con quimioterapia neoadyuvante que incluía 4 ciclos de epirubicina (dosis acumulada de 300 mg/m2); al cabo de más de 70 meses (mediana del seguimiento), la incidencia de insuficiencia cardíaca o insuficiencia cardíaca congestiva fue del 0,3% en el grupo de HERCEPTIN I.V. y del 0,7% en el grupo de HERCEPTIN S.C. En pacientes de menor peso (<59 kg, el cuartil de peso inferior), la dosis fija usada en el grupo de HERCEPTIN S.C. no se asoció a un aumento del riesgo de sufrir eventos cardíacos o una caída significativa de la FEVI.

Cáncer gástrico avanzado: En el estudio BO18255, en la preselección, la mediana del valor de la FEVI fue del 64% (intervalo: 48-90%) en el grupo tratado con fluoropirimidina más cisplatino (FP) y del 65% (intervalo: 50-86%) en el grupo tratado con HERCEPTIN I.V. más fluoropirimidina y cisplatino (H + FP). La mayoría de las disminuciones de la FEVI observadas en el estudio BO18255 fueron asintomáticas, con la excepción de un paciente en el grupo que contenía HERCEPTIN, en el que la disminución de la FEVI coincidió con una insuficiencia cardíaca.

Tabla 2 Resumen del cambio de la FEVI respecto al inicio del estudio (estudio BO18255)

Disminución de la FEVI: Menor valor posterior a la preselección

Fluoropirimidina/cisplatino

(n = 290)

(% de pacientes en cada grupo de tratamiento)

Trastuzumab/fluoropirimidina/

Cisplatino (n = 294)

(% de pacientes en cada grupo de tratamiento)

Disminución de la FEVI ≥10% hasta un valor <50%*

1,1%

4,6%

Valor absoluto <50%

1,1%

5,9%

Disminución de la FEVI ≥10% hasta un valor ≥50%*

11,8%

16,5%

* Sólo incluye a los pacientes en los que el método de evaluación en esa visita es el mismo que en la evaluación inicial (FP: n = 187; H +FP: n = 237).


Tabla 3. Eventos adversos cardíacos (estudio BO18255)

Fluoropirimidina/cisplatino

(n = 290)

(% de pacientes en cada grupo de tratamiento)

Trastuzumab/fluoropirimidina/

Cisplatino (n = 294)

(% de pacientes en cada grupo de tratamiento)

Total de eventos cardíacos

6%

6%

Grado ≥3 según la versión 3.0 de los criterios terminológicos comunes para eventos adversos del National Cancer Institute (NCI-CTCAE)

*3%

**1%

* 9 pacientes experimentaron 9 eventos.

** 4 pacientes experimentaron 5 eventos.

En general, no hubo diferencias significativas en cuanto a la disfunción cardíaca entre el grupo de tratamiento y el grupo de comparación.

Toxicidad hemática:

Cáncer de mama: La toxicidad hemática es infrecuente tras administrar HERCEPTIN I.V. en monoterapia a pacientes con cáncer metastásico. Se han descrito casos de leucopenia, trombocitopenia y anemia de grado 3 según la clasificación de la OMS en <1% de las pacientes. No se ha observado ninguna reacción adversa de grado 4 según la clasificación de la OMS. La toxicidad hemática de grado 3-4 según la clasificación de la OMS aumentó en las pacientes tratadas con la combinación de HERCEPTIN y paclitaxel en comparación con las que recibieron paclitaxel solo (34% frente al 21%). También aumentó la toxicidad hemática en las pacientes tratadas con HERCEPTIN y docetaxel, en comparación con las que recibieron docetaxel solo (neutropenia de grado 3-4: 32% frente al 22%, según los criterios NCI-CTC). La incidencia de neutropenia febril y septicemia neutropénica también aumentó en las pacientes tratadas con HERCEPTIN más docetaxel (23% frente al 17% en las que recibieron docetaxel solo).

Según los criterios NCI-CTC, el 0,4% de las pacientes tratadas con HERCEPTIN en el estudio BO16348 experimentaron un cambio de 3 o 4 grados respecto al valor inicial, en comparación con el 0,6% en el grupo de observación.

Cáncer gástrico avanzado: Los eventos adversos de grado ≥3 de la clase (SOC) de Trastornos de la sangre y del sistema linfático con una incidencia ≥1% que se notificaron con mayor frecuencia se presentan en la siguiente tabla, por tratamiento administrado.

Tabla 4 Eventos adversos de grado ≥3 notificados frecuentemente en la clase (SOC) de trastornos de la sangre y del sistema linfático

Fluoropirimidina/cisplatino

(n = 290)

(% de pacientes en cada grupo de tratamiento)

Trastuzumab/fluoropirimidina/

Cisplatino (n = 294)

(% de pacientes en cada grupo de tratamiento)

Neutropenia

30%

27%

Anemia

10%

12%

Neutropenia febril

3%

5%

Trombocitopenia

3%

5%

El porcentaje total de pacientes que sufrieron un evento adverso de grado ≥3 según los NCI- CTCAE (versión 3.0) clasificado en esta categoría fue del 38% en el grupo de FP y del 40% en el grupo de FP + H. En general, no hubo diferencias significativas en cuanto a la hematotoxicidad entre el grupo de tratamiento y el grupo comparativo.

Toxicidad hepática y renal: Cáncer de mama: Se ha observado toxicidad hepática de grado 3-4 según la clasificación de la OMS en el 12% de las pacientes tras administrar HERCEPTIN I.V. en monoterapia contra la enfermedad metastásica. Esta toxicidad se asoció a progresión de la enfermedad en el hígado en el 60% de estas pacientes. La toxicidad hepática de grado 3-4 según la clasificación de la OMS se observó con menor frecuencia en las pacientes tratadas con HERCEPTIN I.V. y paclitaxel que en las que recibieron paclitaxel solo (7% y 15%, respectivamente). No se observó toxicidad renal de grado 3-4 según la clasificación de la OMS.

Cáncer gástrico avanzado: En el estudio BO18255, no se encontraron diferencias significativas en cuanto a la toxicidad hepática y renal entre los dos grupos de tratamiento. La toxicidad renal de grado ≥3 según los NCI-CTCAE (versión 3.0) no fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron HERCEPTIN I.V. en comparación con los del grupo de F + P (3% y 2%, respectivamente).

Eventos adversos de grado ≥3 según los criterios NCI-CTCAE (versión 3.0) de la clase de los Trastornos hepatobiliares: La hiperbilirrubinemia fue el único evento adverso notificado, y su incidencia no fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron HERCEPTIN I.V. que en los del grupo de F + P (1% y <1%, respectivamente).

Diarrea: Cáncer de mama: El 27% de las pacientes tratadas con HERCEPTIN I.V. en monoterapia contra la enfermedad metastásica presentaron diarrea. También se ha observado un aumento de la incidencia de diarrea, principalmente de intensidad leve o moderada, en las pacientes tratadas con HERCEPTIN más paclitaxel en comparación con las que recibieron paclitaxel solo. En el estudio BO16348, el 8% de los pacientes tratados con HERCEPTIN presentaron diarrea durante el primer año de tratamiento.

Cáncer gástrico avanzado: En el estudio BO18255, presentaron diarrea de cualquier grado 109 pacientes (37%) del grupo de tratamiento que contenía HERCEPTIN y 80 pacientes (28%) en el grupo de comparación. Usando los criterios de intensidad NCI-CTCAE (versión 3.0), el porcentaje de pacientes que sufrieron diarrea de grado ≥3 fue del 4% en el grupo de FP y del 9% en el grupo de FP + H.

Infección: En los pacientes tratados con HERCEPTIN, se ha observado un aumento de la incidencia de infecciones, principalmente infecciones leves de las vías respiratorias altas de poca importancia clínica o infecciones relacionadas con el catéter.

Cambio del tratamiento de HERCEPTIN I.V por HERCEPTIN S.C. y viceversa: En el estudio MO22982 se investigó el cambio de HERCEPTIN I.V. por HERCEPTIN S.C., y viceversa, en pacientes con CMI HER2-positivo, con el objetivo principal de evaluar la preferencia de los pacientes por la infusión de HERCEPTIN I.V. o la inyección de HERCEPTIN S.C. En este ensayo, se investigaron 2 cohortes (en una se utilizó HERCEPTIN S.C. en vial y en la otra HERCEPTIN S.C. en IUSU) usando un diseño cruzado de dos grupos; se asignó aleatoriamente a los pacientes a una de estas dos secuencias diferentes de tratamiento con HERCEPTIN cada 3 semanas: HERCEPTIN I.V.(ciclos 1-4) → HERCEPTIN S.C. (ciclos 5-8), o HERCEPTIN S.C. (ciclos 1-4) → HERCEPTIN I.V. (ciclos 5-8). El 20,3% de los pacientes no habían recibido previamente HERCEPTIN I.V. y el 79,7% habían estado expuestos anteriormente a HERCEPTIN I.V. como parte del tratamiento adyuvante en curso del CMI HER2-positivo. En general, los pacientes toleraron bien el cambio de HERCEPTIN I.V. por HERCEPTIN S.C. y viceversa. Las tasas de eventos adversos graves, eventos adversos de grado 3 y suspensiones del tratamiento debido a eventos adversos antes del cambio de tratamiento (ciclos 1-4) fueron bajas (<5%) y similares a las tasas posteriores al cambio del tratamiento (ciclos 5-8). No se notificó ningún evento adverso de grado 4 o 5.

Seguridad y tolerabilidad de HERCEPTIN S.C. en pacientes con CMI: En el estudio MO28048, en el que se investigaron la seguridad y la tolerabilidad de HERCEPTIN S.C. como tratamiento adyuvante en pacientes con CMI HER2-positivo que fueron incluidos en una cohorte de tratamiento con HERCEPTIN S.C. en viales (n = 1.868 pacientes, incluidos 20 pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante) o en una cohorte de tratamiento con HERCEPTIN S.C. en IUSU (n = 710 pacientes, incluidos 21 pacientes que recibieron terapia neoadyuvante). En el análisis principal, la mediana de seguimiento de los pacientes incluidos fue de hasta 23,7 meses. No se observaron nuevos problemas de seguridad. Los resultados estaban en consonancia con el conocido perfil de seguridad de HERCEPTIN I.V. y HERCEPTIN S.C. Además, el tratamiento de pacientes con menor peso corporal con una dosis fija de HERCEPTIN S.C. en el tratamiento adyuvante del CMI no se asoció a un riesgo mayor en cuanto a la seguridad, los eventos adversos y los eventos adversos graves, en comparación con los pacientes con peso corporal mayor. Los resultados finales del estudio BO22227 tras una mediana de seguimiento superior a 70 meses (v. 3.1.2 Ensayos clínicos/Eficacia) fueron coherentes también con el perfil de seguridad conocido de HERCEPTIN I.V. y HERCEPTIN S.C., y no se observaron nuevos problemas de toxicidad.

Experiencia poscomercialización: Desde la comercialización, se han identificado las siguientes reacciones adversas con HERCEPTIN (tabla 5).

Tabla 5 Reacciones adversas notificadas desde la comercialización

Clase de órganos y sistemas

Reacción adversa

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Hipoprotrombinemia

Trombocitopenia autoinmunitaria

Trastornos del sistema inmunitario

Reacción anafilactoide

Reacción anafiláctica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Síndrome de lisis tumoral

Trastornos oculares

Madarosis

Trastornos cardíacos

Choque cardiogénico

Taquicardia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Broncoespasmo

Saturación de oxígeno reducida

Insuficiencia respiratoria

Neumopatía intersticial

Infiltración pulmonar

Síndrome de dificultad respiratoria aguda

Dificultad respiratoria

Fibrosis pulmonar

Hipoxia

Edema laríngeo

Trastornos renales y urinarios

Glomerulonefropatía

Insuficiencia renal

Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales

Hipoplasia pulmonar

Hipoplasia renal

Oligohidramnios

Eventos adversos: La tabla 6 muestra los eventos adversos que históricamente se han notificado en pacientes que han recibido HERCEPTIN. No se ha hallado ningún indicio de una relación causal entre HERCEPTIN y estos eventos, por lo que a efectos de notificación reglamentaria no se los considera eventos que deban esperarse.

Tabla 6 Eventos adversos

Clase de órganos y sistemas

Evento adverso

Infecciones e infestaciones

Meningitis

Bronquitis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Leucemia

Trastornos del sistema nervioso

Trastorno cerebrovascular

Letargo

Coma

Trastornos del oído y del laberinto

Vértigo

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Hipo

Disnea de esfuerzo

Trastornos gastrointestinales

Gastritis

Pancreatitis

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor musculoesquelético

Trastornos renales y urinarios

Disuria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Dolor mamario

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Molestia torácica

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: No se ha realizado en el ser humano ningún estudio formal de interacciones farmacológicas con HERCEPTIN. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre HERCEPTIN y la medicación concomitante utilizada en ensayos clínicos (ver sección 3.2 Propiedades farmacocinéticas). En estudios en los que se administró HERCEPTIN en combinación con docetaxel, carboplatino o anastrozol, la farmacocinética de estos fármacos no se vio alterada, y tampoco la farmacocinética de trastuzumab. Las concentraciones de paclitaxel y doxorubicina (así como la de sus metabolitos principales, 6-α hidroxil-paclitaxel [POH] y doxorubicinol [DOL]) no se alteraron en presencia de trastuzumab. Sin embargo, el trastuzumab puede elevar la exposición global de un metabolito de la doxorubicina, la 7-desoxi-13 dihidro-doxorubicinona (D7D). No están claras la bioactividad de D7D ni la repercusión clínica de la elevación de este metabolito. No se observaron cambios en las concentraciones de trastuzumab en presencia de paclitaxel y doxorubicina. Los resultados de un subestudio de interacciones farmacológicas en el que se evaluó la farmacocinética (FC) de la capecitabina y el cisplatino usados con o sin trastuzumab indicaron que la exposición a los metabolitos bioactivos (por ejemplo: 5-FU) de la capecitabina no se vio afectada por la administración concomitante de cisplatino o de cisplatino más trastuzumab. No obstante, la propia capecitabina mostró una mayor concentración y una semivida más prolongada cuando se combinó con trastuzumab. Los datos también indican que en la farmacocinética del cisplatino no influyó el uso concomitante de capecitabina o de capecitabina más trastuzumab.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Advertencias y precauciones generales: El tratamiento con HERCEPTIN debe iniciarse únicamente bajo la supervisión de un médico especializado en el tratamiento de pacientes con cáncer. Disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxígeno.

Reacciones relacionadas con la infusión y la administración (RRI y RRA): Tras la administración de HERCEPTIN se han observado reacciones relacionadas con la infusión (RRI) y reacciones relacionadas con la administración (RRA) (ver sección Reacciones adversas). Es posible que, desde el punto de vista clínico, resulte difícil distinguir las RRI y las RRA de las reacciones de hipersensibilidad. Se puede utilizar la premedicación para reducir el riesgo de las RRI y de RRA. Se han referido casos de RRI y RRA graves, incluidas las siguientes: disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida, dificultad respiratoria, taquiarritmia supraventricular y urticaria (v. Reacciones adversas). Se debe vigilar a los pacientes para detectar posibles RRI y RRA. La interrupción de la infusión i.v. puede ayudar a controlar dichos síntomas; se puede reanudar la infusión cuando los síntomas hayan remitido.

Estos síntomas pueden tratarse con un analgésico/antipirético, como la meperidina o el paracetamol, o un antihistamínico, como la difenhidramina. Las reacciones graves se han tratado satisfactoriamente con medidas de apoyo, como la administración de oxígeno, agonistas adrenérgicos β y corticosteroides. En raras ocasiones, estas reacciones se han asociado a un curso clínico con desenlace mortal. Los pacientes que padecen disnea en reposo debido al cáncer avanzado o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de sufrir una reacción a la infusión mortal. Por consiguiente, no se debe administrar HERCEPTIN a estos pacientes.

Reacciones pulmonares: Se han descrito eventos pulmonares graves con el uso de HERCEPTIN por vía i.v. después de la comercialización. Estos eventos a veces tienen un desenlace mortal y pueden formar parte de una RRI o ser una reacción retardada. Asimismo, se han referido casos de neumopatía intersticial, como infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Entre los factores de riesgo asociados a la neumopatía intersticial se encuentran la administración previa o concomitante de otros tratamientos antineoplásicos asociadas a la neumopatía intersticial, como los taxanos, la gemcitabina, la vinorelbina y la radioterapia. Los pacientes con disnea en reposo debida a complicaciones del cáncer avanzado o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de eventos pulmonares. Por consiguiente, no se debe administrar HERCEPTIN a estos pacientes.

Disfunción cardíaca: Consideraciones generales: Los pacientes tratados con HERCEPTIN pueden tener mayor riesgo de presentar una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (Clase II-IV de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) o una disfunción cardíaca asintomática. Estos eventos se han observado en pacientes tratados con HERCEPTIN en monoterapia o en combinación con taxanos después de una quimioterapia que contenía antraciclinas (doxorubicina o epirubicina). Su intensidad puede ser moderada o grave, y se ha asociado con el fallecimiento (v. Reacciones adversas). Además, se debe tener especial precaución al tratar a pacientes con riesgo cardíaco elevado (por ejemplo: pacientes con hipertensión arterial, arteriopatía coronaria documentada, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), disfunción diastólica, edad avanzada).

Las simulaciones del modelo farmacocinético poblacional indican que trastuzumab puede persistir en la circulación hasta 7 meses después de suspender el tratamiento con HERCEPTIN I.V. o HERCEPTIN S.C. Los pacientes que reciben antraciclinas tras interrumpir el tratamiento con HERCEPTIN posiblemente tienen también un mayor riesgo de disfunción cardíaca.

En la medida de lo posible, los médicos evitarán la terapia con antraciclinas hasta 7 meses después de concluida la administración de HERCEPTIN. Si se utilizan antraciclinas, se controlará estrechamente la función cardíaca del paciente.

Los pacientes aptos para el tratamiento con HERCEPTIN, sobre todo los que hayan recibido previamente alguna antraciclina y ciclofosfamida, deben someterse a una evaluación cardíaca inicial que comprenda la anamnesis y la exploración físicas, electrocardiograma (ECG), y ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA) o resonancia magnética. El seguimiento clínico puede facilitar la identificación de los pacientes que desarrollen una disfunción cardíaca, incluidos los signos y síntomas de ICC. La evaluación del estado cardíaco, tal como se realiza antes de comenzar el tratamiento, se repetirá cada 3 meses durante el mismo y cada 6 meses tras su finalización, hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de HERCEPTIN.

Si el porcentaje de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) cae 10 puntos respecto al valor inicial o hasta un valor <50%, se suspenderá la administración de HERCEPTIN y se repetirá la evaluación de la FEVI en un plazo de 3 semanas aproximadamente. Si la FEVI no mejora o incluso empeora, o si el paciente ha desarrollado una insuficiencia cardíaca congestiva importante desde el punto de vista clínico, se planteará decididamente la suspensión de HERCEPTIN, salvo si se considera que los beneficios para el paciente superan a los riesgos.

Se debe controlar con mayor frecuencia (por ejemplo: cada 6-8 semanas) a los pacientes que presenten una disfunción cardíaca asintomática. Si muestran una reducción mantenida de la función ventricular izquierda, pero siguen estando asintomáticos, el médico debe considerar la suspensión de la terapia salvo si se considera que los beneficios para el paciente superan a los riesgos.

No se ha estudiado prospectivamente la seguridad de la reanudación o la continuación del tratamiento con HERCEPTIN en pacientes que hayan sufrido una disfunción cardíaca. Si durante el tratamiento con HERCEPTIN desarrolla el paciente una insuficiencia cardíaca sintomática, se debe administrar el tratamiento habitual para esta afección. En los ensayos clínicos fundamentales, la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca o disfunción cardíaca asintomática mejoraron con el tratamiento habitual de la insuficiencia cardíaca, consistente en un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o un bloqueante de los receptores de la angiotensina y un bloqueante adrenérgico β. La mayoría de los pacientes con síntomas cardíacos que mostraban signos del beneficio clínico de HERCEPTIN prosiguieron el tratamiento sin sufrir nuevos eventos cardíacos clínicos.

Cáncer de mama metastásico (CMM): HERCEPTIN y las antraciclinas no deben administrarse concomitantemente en el tratamiento del cáncer de mama metastásico.

Cáncer de mama Incipiente (CMI): En las pacientes con CMI, la evaluación del estado cardíaco, tal como se realiza antes de comenzar el tratamiento, se repetirá cada 3 meses durante el mismo y cada 6 meses tras su conclusión, hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de HERCEPTIN. Se recomienda prolongar la vigilancia de las pacientes que reciban quimioterapia con antraciclinas, evaluando su estado una vez al año hasta que hayan transcurrido 5 años desde la última administración de HERCEPTIN, o durante más tiempo si se observa un descenso continuo de la FEVI.

Se excluyó de los estudios clínicos con HERCEPTIN como tratamiento adyuvante del cáncer de mama a las pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho que requiriese medicación, insuficiencia cardíaca congestiva (Clase II-IV según la clasificación de la NYHA) o antecedentes de esta afección, otras miocardiopatías, arritmia cardíaca que precisara medicación, valvulopatía cardíaca clínicamente significativa, hipertensión arterial mal controlada (podían participar las pacientes con hipertensión arterial controlada con la medicación habitual) o derrame pericárdico con efectos hemodinámicos.

Tratamiento adyuvante: HERCEPTIN y las antraciclinas no deben administrarse concomitantemente en el tratamiento adyuvante.

En pacientes con CMI se observó un aumento de la incidencia de episodios cardíacos sintomáticos y asintomáticos cuando HERCEPTIN I.V. se administró después de la quimioterapia con antraciclinas, en comparación con la administración con un régimen sin antraciclinas, como el docetaxel y el carboplatino. La incidencia fue más pronunciada cuando HERCEPTIN I.V. se administró concomitantemente con taxanos que cuando se administró de forma secuencial con taxanos. Independientemente del régimen utilizado, la mayoría de los eventos cardíacos sintomáticos tuvieron lugar en los 18 primeros meses.

Los factores de riesgo de eventos cardíacos identificados en cuatro estudios a gran escala del uso en el tratamiento adyuvante fueron los siguientes: edad avanzada (>50 años), FEVI inicial bajo y en descenso (<55%), FEVI bajo antes o después de iniciar el tratamiento con paclitaxel, el tratamiento con HERCEPTIN, y uso previo o concomitante de antihipertensores. En pacientes que recibieron HERCEPTIN tras concluir la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardíaca se asoció a una elevada dosis acumulada de antraciclinas administrada antes de comenzar el tratamiento con HERCEPTIN y a un índice de masa corporal (IMC) alto (IMC >25 kg/m2).

Tratamiento neoadyuvante-adyuvante: En pacientes con CMI aptas para recibir tratamiento neoadyuvante-adyuvante se usará HERCEPTIN junto con antraciclinas con precaución, y siempre y cuando no hayan recibido quimioterapia previamente. La dosis acumulada máxima de los regímenes terapéuticos con antraciclinas en dosis bajas no debe sobrepasar los 180 mg/m2 (doxorubicina) o 360 mg/m2 (epirubicina).

Si la paciente ha recibido concomitantemente antraciclinas en dosis bajas y HERCEPTIN como tratamiento neoadyuvante, no se debe administrar ninguna quimioterapia antineoplásica adicional después de la cirugía. La experiencia clínica en el tratamiento neoadyuvante-adyuvante es limitada en pacientes mayores de 65 años. La determinación de HER2 debe llevarse a cabo en un laboratorio especializado que pueda asegurar una adecuada validación de los procedimientos de valoración. Actualmente no hay datos disponibles de ensayos clínicos sobre el retratamiento en pacientes que hayan sido previamente tratados con HERCEPTIN como adyuvante.

Alcohol bencílico: El alcohol bencílico, utilizado como conservante en el agua bacteriostática para inyectables de los viales multidosis de 440 mg, se ha asociado con toxicidad en recién nacidos y niños de hasta 3 años. Cuando se vaya a administrar HERCEPTIN a un paciente con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico, se debe reconstituir con agua para inyectables y utilizar una sola dosis por vial de HERCEPTIN. Se desechará el contenido que no se haya utilizado. El agua estéril para inyectables, utilizada para reconstituir los viales monodosis de 150 mg, no contiene alcohol bencílico.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Antes de iniciar el tratamiento con HERCEPTIN es imprescindible analizar el estado respecto a HER2.

HERCEPTIN debe ser administrado por un profesional sanitario calificado.

Es importante comprobar las etiquetas del producto para asegurarse de que se administra al paciente la formulación correcta (HERCEPTIN I.V. o HERCEPTIN S.C.), tal como se ha prescrito.

En el estudio MO22982 se investigó el cambio del tratamiento con la formulación i.v. de HERCEPTIN por la formulación s.c., y viceversa, usando una pauta de administración cada 3 semanas.

Para impedir errores de medicación, es importante comprobar las etiquetas de los viales para asegurarse de que el medicamento que se está preparando y administrando es HERCEPTIN (trastuzumab) y no Kadcyla (trastuzumab emtansina).

HERCEPTIN I.V.: HERCEPTIN I.V., no debe usarse para la administración s.c., sino que se administrará en infusión i.v. No se debe administrar en inyección I.V. lenta o rápida.

Esquema de administración semanal: Dosis de carga: La dosis de carga inicial recomendada de HERCEPTIN I.V. es de 4 mg/kg, administrados en infusión I.V. durante 90 minutos.

Dosis posteriores: La dosis semanal recomendada de HERCEPTIN I.V. es de 2 mg/kg. Si la dosis anterior se toleró bien, la siguiente puede administrarse en infusión de 30 minutos.

Esquema alternativo de administración cada 3 semanas: Dosis inicial de carga de HERCEPTIN I.V. 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg al cabo de 3 semanas; a continuación, 6 mg/kg cada 3 semanas, en infusión de aproximadamente 90 minutos. Si la dosis anterior se toleró bien, la siguiente puede administrarse en infusión de 30 minutos.

HERCEPTIN S.C.: HERCEPTIN S.C. no debe usarse para la administración I.V., sino que se administrará exclusivamente mediante inyección s.c. No es preciso administrar una dosis de carga. La dosis fija recomendada de HERCEPTIN S.C. es de 600 mg, cada 3 semanas independientemente del peso del paciente. Se alternará el lugar de inyección entre el muslo izquierdo y el derecho. Las nuevas inyecciones se aplicarán al menos 2,5 cm de distancia de la anterior zona de inyección antigua, en piel sana y nunca en lugares donde la piel esté enrojecida, contusionada, dolorosa a la palpación o dura. Si durante el tratamiento con HERCEPTIN S.C. es preciso administrar por vía S.C. otros medicamentos, estos se inyectarán preferentemente en sitios diferentes. Cuando se utilice HERCEPTIN S.C. vial, la dosis se administrará durante 2-5 minutos, cada 3 semanas.

Duración del tratamiento: Las pacientes con CMM deben ser tratadas con HERCEPTIN hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de reacciones adversas que no puedan controlarse.

Las pacientes con CMI deben recibir tratamiento durante 1 año o hasta la recidiva de la enfermedad o la aparición de reacciones adversas que no puedan controlarse, según lo que suceda primero. En el CMI no se recomienda prolongar el tratamiento más allá de 1 año.

Los pacientes con cáncer gástrico avanzado deben recibir HERCEPTIN I.V. hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de reacciones adversas que no puedan controlarse.

Dosis omitidas

HERCEPTIN I.V.: Si el paciente ha omitido una dosis de HERCEPTIN I.V. durante una semana o menos, entonces se administrará cuanto antes la dosis de mantenimiento habitual (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg). No se debe esperar hasta el siguiente ciclo programado. Las dosis de mantenimiento de HERCEPTIN I.V. posteriores se administrarán 7 días o 21 días después, dependiendo de si se está utilizando una pauta de administración 1 vez por semana o cada 3 semanas, respectivamente.

Si el paciente ha omitido una dosis de HERCEPTIN I.V. durante más de una semana, se le administrará una nueva dosis de carga de HERCEPTIN I.V. en infusión de aproximadamente 90 minutos (pauta semanal: 4 mg/kg; esquema cada 3 semanas: 8 mg/kg) cuanto antes. Las dosis de mantenimiento de HERCEPTIN I.V. posteriores (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg) se administrarán 7 días o 21 días después, dependiendo de si se está utilizando una pauta de administración 1 vez por semana o cada 3 semanas, respectivamente.

HERCEPTIN S.C.: Si se omite una dosis de HERCEPTIN S.C., se recomienda administrar cuanto antes la siguiente dosis de 600 mg (es decir, la dosis omitida). El intervalo entre las dosis posteriores de HERCEPTIN S.C. no debe ser inferior a 3 semanas.

Modificaciones de la dosis: Si el paciente presenta una reacción relacionada con la infusión (RRI), la infusión de HERCEPTIN I.V. puede ralentizarse o interrumpirse (v. Advertencias y precauciones).

En los estudios clínicos no se efectuó ninguna reducción de la dosis de HERCEPTIN. Los pacientes pueden continuar el tratamiento con HERCEPTIN mientras presenten mielodepresión reversible inducida por la quimioterapia, pero es preciso vigilarlos estrechamente para detectar posibles complicaciones de una neutropenia en esos periodos. Deben observarse las instrucciones específicas para reducir la dosis de quimioterapia o mantener su administración.

Pautas posológicas especiales

Uso en geriatría: Los datos indican que la edad no influye en la distribución, el metabolismo y la eliminación de HERCEPTIN (v. 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales). En los ensayos clínicos, los pacientes de ≥ 65 años de edad no recibieron dosis reducidas de HERCEPTIN.

Uso en pediatría: No se han establecido la seguridad y la eficacia de HERCEPTIN pacientes pediátricos de < 18 años de edad.

SOBREDOSIS: HERCEPTIN i.v.: No existe experiencia acerca de la sobredosis en ensayos clínicos en el ser humano. No se han estudiado dosis únicas superiores a 10 mg/kg.

HERCEPTIN s.c.: Se han administrado dosis únicas de hasta 960 mg sin que se notificaran efectos adversos.

PRESENTACIÓN: HERCEPTIN 150 mg: caja x 1 vial. (Reg San No. INVIMA 2015M-0015733)

HERCEPTIN 440 mg: caja x 1 vial + 1 vial con disolvente (20 mL de agua para inyectables bacteriostática + 1,1% de alcohol bencílico). (Reg San No. INVIMA 2016M-14188-R2)

HERCEPTIN 600 mg/5mL: caja x 1 vial. (Reg San No. INVIMA 2015M-0015657)

Condición de venta: Venta bajo fórmula médica

Mayor información:

PRODUCTOS ROCHE, S. A.

Bogotá, Colombia

CDS 20.0 - Oct 2019