COMPOSICIÓN: EZATOR® se presenta en TABLETAS para administración por vía oral que contienen: EZATOR® 10/20: 10 mg de ezetimiba y 20 mg de atorvastatina; EZATOR® 10/40: 10 mg de ezetimiba y 40 mg de atorvastatina.

INDICACIONES: Alternativo en aquellos casos de pacientes no controlados apropiadamente con una estatina o ezetimiba administradas solas. Pacientes controlados con atorvastatina y ezetimiba.

MECANISMO DE ACCIÓN: EZATOR® (ezetimiba/atorvastatina) es un hipolipemiante que inhibe selectivamente la absorción intestinal del colesterol y esteroles vegetales relacionados e inhibe la síntesis endógena del colesterol.

El colesterol plasmático se deriva de la absorción intestinal y de la síntesis endógena. EZATOR® contiene ezetimiba y atorvastatina, dos compuestos hipolipemiantes con mecanismos de acción complementarios. La combinación zezetimiba + atorvastatina reduce las cifras elevadas de colesterol total (C-total), C-LDL, apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-no HDL) y aumenta el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) a través de la doble inhibición de la absorción y la síntesis del colesterol.

Ezetimiba: Ezetimiba inhibe la absorción intestinal del colesterol. Ezetimiba es activo por vía oral y tiene un mecanismo de acción que difiere del de otras clases de reductores del colesterol (p. ej., estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y estanoles vegetales). La diana molecular de ezetimiba es el transportador de esterol, el Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la captación intestinal de colesterol y fitoesteroles.

Ezetimiba se localiza en las microvellosidades del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol, dando lugar a una disminución del transporte de colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis del colesterol en el hígado y al unirse estos mecanismos diferentes se produce una reducción complementaria del colesterol. En un ensayo clínico de 2 semanas de duración en 18 pacientes con hipercolesterolemia, ezetimiba inhibió la absorción del colesterol intestinal en un 54%, en comparación con placebo.

Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba para inhibir la absorción del colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción del colesterol marcado con C14 sin que se produjeran efectos sobre la absorción de los triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol o las vitaminas liposolubles A y D.

Atorvastatina: Atorvastatina es un inhibidor competitivo selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante responsable de la conversión de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluido el colesterol. En el hígado, los triglicéridos y el colesterol se incorporan a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se liberan al plasma para su distribución a los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan fundamentalmente a través del receptor de alta afinidad para las LDL (receptor de LDL).

Atorvastatina disminuye las concentraciones séricas del colesterol plasmático y de las lipoproteínas inhibiendo la HMG-CoA reductasa y posteriormente la biosíntesis de colesterol en el hígado, e incrementa el número de receptores hepáticos de LDL en la superficie celular para intensificar la captación y el catabolismo de LDL.

Atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas de LDL. Atorvastatina produce un incremento profundo y sostenido de la actividad del receptor de LDL que se añade a un cambio beneficioso en la calidad de las partículas de LDL circulantes: atorvastatina reduce las partículas de LDL densas y pequeñas. Atorvastatina es eficaz a la hora de reducir el C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, una población que habitualmente no ha respondido a los medicamentos hipolipemiantes.

PROPIEDADES: EZATOR® (ezetimiba/atorvastatina) es un medicamento reductor de los lípidos que combina la acción inhibidora de la HMG-CoA reductasa de la atorvastatina con la inhibición selectiva de la absorción intestinal del colesterol y de esteroles vegetales de la ezetimiba.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad al medicamento.

— Embarazo y lactancia.

— Niños menores de 16 años.

— Insuficiencia hepática leve a moderada.

Advertencias:

— No se recomienda su uso concomitante con fibratos por cuanto no se ha evaluado dicha asociación, ni con otros secuestrantes como la colestiramina o el colestipol, por cuanto puede disminuir su eficacia.

— La tableta no debe ser fraccionada con fines de dosificación o posología.

REACCIONES ADVERSAS:

Se ordenan las frecuencias estimadas para reacciones adversas de acuerdo con el siguiente criterio: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); muy rara (≥1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Frecuentes: Diarrea, mialgia.

Poco frecuentes: Gripa, depresión, insomnio, trastornos del sueño, mareos, disgeusia, cefalea, parestesia, bradicardia sinusal, sofocos, disnea, molestias abdominales, distensión abdominal, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, deposiciones frecuentes, gastritis, náuseas, molestias estomacales, acné, urticaria, artralgia, dolor de espalda, fatiga muscular, espasmos musculares, debilidad muscular, dolor en las extremidades, astenia, fatiga, malestar general, edema, aumento de ALT y/o AST, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la creatina cinasa (CK) sanguínea, aumento de la gamma glutamil transferasa, aumento de las enzimas hepáticas, prueba de función hepática anormal, aumento de peso.

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido notificadas en el uso después de la comercialización con la asociación ezetimiba/atorvastatina o durante ensayos clínicos o durante su uso después de la comercialización con ezetimiba o atorvastatina:

Infecciones e infestaciones: Nasofaringitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: Hipersensibilidad, que incluye anafilaxia, angioedema, erupción cutánea y urticaria.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Disminución del apetito, anorexia, hiperglucemia, hipoglucemia.

Trastornos psiquiátricos: Pesadillas.

Trastornos del sistema nervioso: Hipoestesia, amnesia, neuropatía periférica.

Trastornos oculares: Visión borrosa, alteración de la visión.

Trastornos del oído y del laberinto: Acúfenos, pérdida de audición.

Trastornos vasculares: Hipertensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Tos, dolor faringolaríngeo, epistaxis.

Trastornos gastrointestinales: Pancreatitis, reflujo gastroesofágico, eructos, vómitos, boca seca.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, colelitiasis, colecistitis, colestasis, insuficiencia hepatica mortal y no mortal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia, erupción cutánea, prurito, eritema multiforme, edema angioneurótico, dermatitis bullosa que incluye eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Miopatía/rabdomiólisis, dolor de cuello, inflamación articular, miositis, miopatía necrosante inmunomediada (frecuencia no conocida).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Ginecomastia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Dolor en el pecho, dolor, edema periférico, pirexia.

Exploraciones complementarias: Análisis de orina positivo para leucocitos.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: Tendonopatía, en ocasiones complicada por una ruptura.

Se han notificado los siguientes acontecimientos adversos asociados al uso de algunas estatinas:

Disfunción sexual: Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento a largo plazo.

Diabetes mellitus: La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, aumento de los triglicéridos o antecedentes de hipertensión).

INCOMPATIBILIDADES: Ninguna descrita.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS:

Interacciones farmacodinámicas: Atorvastatina, un componente de EZATOR®, se metaboliza a través del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es un sustrato de proteínas transportadoras, p. ej., el transportador de captación en hepatocitos OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos inhibidores de CYP3A4 o proteínas transportadoras puede producir un incremento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y aumentar el riesgo de miopatía. Este riesgo también se puede ver incrementado con la administración concomitante de EZATOR® y otros medicamentos que poseen la capacidad de inducir miopatía, como los derivados del ácido fíbrico y ezetimiba.

Interacciones farmacocinéticas:

EZATOR®

No se ha observado una interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando ezetimiba se administró junto con atorvastatina.

Efectos de otros medicamentos sobre EZATOR®

Ezetimiba:

Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimiba pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta disminución en la tasa de absorción no se considera clínicamente significativa.

Colestiramina: la administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva (ABC) media de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) en aproximadamente un 55%. La reducción adicional de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) que se consigue al añadir EZATOR® al tratamiento con colestiramina puede verse disminuida como consecuencia de esta interacción.

Ciclosporina: Se deberá tener precaución al iniciar el tratamiento con EZATOR® en el caso de tratamiento con ciclosporina. Se deberán monitorizar las concentraciones de ciclosporina en pacientes que reciban EZATOR® y ciclosporina.

Fibratos: la administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumentó las concentraciones de ezetimiba total aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente. Aunque estos incrementos no se consideran clínicamente significativos, no se recomienda la administración conjunta de EZATOR® y fibratos.

Atorvastatina:

Inhibidores de CYP3A4: Se ha visto que los inhibidores potentes de CYP3A4 provocan un aumento notable de las concentraciones de atorvastatina. Si es posible, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH, incluidos ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). En aquellos casos en los que no se pueda evitar la coadministración de estos medicamentos con EZATOR®, se deberán considerar una dosis inicial y una dosis máxima de EZATOR® menores y se recomienda una adecuada monitorización clínica de los pacientes.

Los inhibidores moderados de CYP3A4 (p. ej., eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Se ha observado un aumento del riesgo de miopatía asociado al uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado estudios de interacción que evalúen los efectos de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina. Se sabe que tanto amiodarona como verapamilo inhiben la actividad de CYP3A4, y su coadministración con EZATOR® puede causar un aumento de la exposición a atorvastatina. Por tanto, se deberá considerar una dosis máxima menor de EZATOR® y se recomienda una adecuada monitorización clínica de los pacientes, cuando se utilice de forma simultánea con inhibidores moderados de CYP3A4. Se recomienda una monitorización clínica adecuada tras el inicio del tratamiento con el inhibidor o después del ajuste de su dosis.

Inductores del citocromo P450 3A4: La administración concomitante de atorvastatina e inductores del citocromo P450 3A4 (p. ej., efavirenz, rifampicina o hierba de San Juan) puede producir reducciones variables de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo dual de interacción de rifampicina (inducción del citocromo P450 3A4 e inhibición del transportador de captación hepático OATP1B1), se recomienda administrar al mismo tiempo EZATOR® y rifampicina, ya que la administración de atorvastatina posterior a la de rifampicina se ha asociado a una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. No obstante, se desconoce el efecto de rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en hepatocitos y si no se puede evitar la administración concomitante, los pacientes deberán ser cuidadosamente monitorizados en relación con la eficacia.

Inhibidores de proteínas transportadoras: los inhibidores de proteínas transportadoras (p. ej. ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica a atorvastatina. Se desconoce el efecto de la inhibición de los transportadores de captación en hepatocitos sobre las concentraciones de atorvastatina en estas células. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda una reducción de la dosis de EZATOR® y la monitorización clínica de la eficacia.

Gemfibrozilo / derivados del ácido fíbrico: El uso de fibratos en monoterapia se asocia ocasionalmente a acontecimientos relacionados con el músculo, incluida la rabdomiólisis. El riesgo de que aparezcan estos acontecimientos se puede ver incrementado con el uso simultáneo de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina.

Ezetimiba: El uso de ezetimiba sola se asocia a acontecimientos relacionados con el músculo, incluida la rabdomiólisis. Por tanto, el riesgo de que aparezcan estos acontecimientos puede aumentar con el uso simultáneo de derivados de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda una vigilancia clínica apropiada de estos pacientes.

Colestipol: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (en aproximadamente un 25%) cuando se administró colestipol simultáneamente con atorvastatina. No obstante, los efectos sobre los lípidos fueron mayores con la administración conjunta de atorvastatina y colestipol que cuando cada medicamento se administró por separado.

Ácido fusídico: El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis puede aumentar tras la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (tanto farmacodinámica como farmacocinética, o ambas) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos mortales) en los pacientes que reciben esta combinación.

Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el uso de atorvastatina se debe suspender durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico.

Colchicina: Aunque no se hayan llevado a cabo estudios de interacción con atorvastatina y colchicina, se han descrito casos de miopatía asociada a la administración conjunta de atorvastatina y colchicina, y se deberá tener precaución al recetar atorvastatina con colchicina.

Boceprevir: La exposición a atorvastatina se vio incrementada cuando se administró junto con boceprevir. Cuando sea necesaria su coadministración con EZATOR®, se deberá considerar comenzar el tratamiento con la menor dosis posible de EZATOR®, aumentándola hasta obtener el efecto clínico deseado, al tiempo que se vigila la seguridad del paciente, y sin que se supere una dosis diaria de 10/20 mg. En el caso de los pacientes en tratamiento actual con EZATOR®, la dosis de EZATOR® no deberá sobrepasar una dosis diaria de 10/20 mg durante su administración conjunta con boceprevir.

Efectos de EZATOR® sobre la farmacocinética de otros medicamentos:

Ezetimiba: En estudios preclínicos, se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos que se conoce son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa.

Anticoagulantes: En un estudio con veinte adultos varones sanos, la administración simultánea de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina ni sobre el tiempo de protrombina. Sin embargo, ha habido informes después de la comercialización de aumentos del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaban ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si EZATOR® se añade a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el INR debe ser monitorizado adecuadamente.

Atorvastatina:

Digoxina: cuando se coadministraron dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, la concentración de digoxina en el estado de equilibrio aumentó levemente. Los pacientes tratados con digoxina deben ser monitorizados adecuadamente.

Anticonceptivos orales: la administración conjunta de atorvastatina y un anticonceptivo oral produjo un incremento de las concentraciones plasmáticas de noretisterona y etinilestradiol.

Warfarina: en un estudio clínico con pacientes tratados de manera crónica con warfarina, la administración conjunta de 80 mg al día de atorvastatina y warfarina produjo un leve descenso de unos 1,7 segundos en el tiempo de protrombina durante los 4 primeros días de administración, volviéndose a alcanzar valores normales a los 15 días de iniciado el tratamiento con atorvastatina. A pesar de que únicamente se han notificado casos muy excepcionales de interacciones con anticoagulantes clínicamente significativas, se deberá determinar el tiempo de protrombina antes del inicio del tratamiento con EZATOR® en aquellos pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, y con la suficiente frecuencia durante la fase inicial del tratamiento, con el fin de garantizar que no se produce una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya documentado un tiempo de protrombina estable, los tiempos de protrombina se pueden monitorizar en los intervalos recomendados habitualmente en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se modifica la dosis de EZATOR® o si se interrumpe el tratamiento, se deberá repetir el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado a hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

PRECAUCIONES:

Miopatía/rabdomiólisis: En la experiencia postcomercialización con ezetimiba, se han comunicado casos de miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina concomitantemente con ezetimiba. Sin embargo, se ha comunicado muy raramente rabdomiólisis con ezetimiba en monoterapia y muy raramente con la adición de ezetimiba a otros fármacos que se sabe que están asociados a un alto riesgo de rabdomiólisis.

EZATOR® contiene atorvastatina. Atorvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar excepcionalmente al músculo esquelético y provocar mialgia, miositis y miopatía, que pueden progresar a rabdomiólisis, una enfermedad potencialmente mortal que se caracteriza por unos niveles significativamente elevados de creatina cinasa (CK) (>10 veces el límite superior de la normalidad [LSN]), mioglobinemia y mioglobinuria, que puede desembocar en insuficiencia renal.

Antes del tratamiento: EZATOR® se debe recetar con precaución en pacientes con factores de predisposición a la rabdomiólisis.

Antes del inicio del tratamiento, se deberá medir el nivel de CK en las siguientes situaciones:

Insuficiencia renal:

— Hipotiroidismo.

— Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios.

— Aantecedentes de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato.

— Antecedentes de enfermedad hepática y/o en caso de consumo excesivo de alcohol.

— En pacientes de edad avanzada (>70 años), se deberá valorar la necesidad de realizar esta medición, de acuerdo con la presencia de otros factores de predisposición a la rabdomiólisis.

— Situaciones en las que se pueda producir un aumento de sus concentraciones plasmáticas, como interacciones y poblaciones especiales, incluidas subpoblaciones genéticas.

— En tales circunstancias, se debe considerar el riesgo del tratamiento con respecto al posible beneficio, y se recomienda monitorización clínica.

Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 x LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Medición de la creatina cinasa: La creatina cinasa (CK) no se deberá medir después de un ejercicio físico intenso o en presencia de alguna causa alternativa plausible de aumento de CK, puesto que esto dificulta la interpretación del valor obtenido. Si los niveles basales de CK se encuentran elevados de forma significativa (>5 veces LSN), éstos se deberán volver a medir a los 5-7 días para confirmar los resultados.

Mientras dure el tratamiento: Se debe indicar a los pacientes que comuniquen inmediatamente los dolores, calambres o debilidad muscular que experimenten, sobre todo si vienen acompañados de malestar general o fiebre.

— Si tales síntomas aparecen mientras el paciente esté recibiendo tratamiento con EZATOR®, se deberán medir sus niveles de CK. Si resultan estar significativamente elevados (>5 veces LSN), se debe interrumpir el tratamiento.

— Si los síntomas musculares son graves y provocan molestias diarias, incluso si los niveles de CK se encuentran elevados ≤5 veces LSN, se deberá considerar la suspensión del tratamiento.

— Si los síntomas se solventan y los valores de CK se normalizan, entonces se puede considerar la reintroducción de EZATOR® o la introducción de otro medicamento que contenga una estatina, a la dosis más baja y con estrecha monitorización.

— Se debe suspender el tratamiento con EZATOR® si se produce una elevación clínicamente significativa de los niveles de CK (>10 veces LSN), o en caso de que se diagnostique o sospeche una rabdomiólisis.

— Se han notificado, en muy raras ocasiones, casos de miopatía necrosante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento con algunas estatinas. Clínicamente, la MNIM se caracteriza por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatina cinasa sérica, que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con la estatina.

— A consecuencia del componente atorvastatina de EZATOR®, el riesgo de rabdomiólisis se incrementa cuando EZATOR® es administrado de forma simultánea con determinados medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina, tales como los inhibidores potentes de CYP3A4 o proteínas transportadoras (p. ej., ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH, entre ellos ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). El riesgo de miopatía también se puede ver incrementado con el uso simultáneo de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, boceprevir, eritromicina, niacina, telaprevir, o la combinación de tipranavir/ritonavir. Si es posible, se deberán considerar tratamientos alternativos (que no interaccionan) en lugar de estos medicamentos.

En los casos en los que sea necesaria la administración conjunta de estos medicamentos con EZATOR®, se deberá valorar cuidadosamente el beneficio y el riesgo del tratamiento simultáneo. Cuando los pacientes reciben medicamentos que aumentan la concentración plasmática de atorvastatina, se recomienda el uso de una dosis máxima de EZATOR® menor. Asimismo, en el caso de los inhibidores potentes de CYP3A4, se deberá valorar una dosis inicial menor de EZATOR® y se recomienda un seguimiento clínico adecuado de estos pacientes.

Atorvastatina no debe administrarse junto con las formulaciones sistémicas de ácido fusídico o dentro de los 7 días de la interrupción del tratamiento. En pacientes en los que se considera esencial el uso de ácido fusídico sistémico, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos mortales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación. Se debe advertir al paciente que acuda inmediatamente al médico si experimenta algún síntoma de debilidad muscular, dolor o sensibilidad.

El tratamiento con estatinas podrá ser reintroducido siete días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando sea necesaria la utilización de ácido fusídico sistémico de acción prolongada, por ejemplo, para el tratamiento de infecciones graves, la administración conjunta de EZATOR® y ácido fusídico debe considerarse caso por caso y bajo estrecha supervisión médica.

No se recomienda el uso concomitante de EZATOR® y ácido fusídico, por lo tanto, se puede considerar la suspensión temporal del tratamiento con EZATOR® durante una terapia con ácido fusídico.

Enzimas hepáticas: En ensayos controlados de coadministración en pacientes tratados con ezetimiba y atorvastatina, se han observado sucesivas elevaciones de las transaminasas (≥3 veces el límite superior de normalidad [LSN]).

Se deben realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento, y posteriormente con carácter periódico. Los pacientes que desarrollen signos o síntomas que sugieran un daño hepático deberán someterse a pruebas de función hepática. Los pacientes que desarrollen un aumento de los niveles de transaminasas deberán ser controlados hasta que la(s) anomalía(s) se resuelva(n). Si persiste un aumento de las transaminasas mayor de 3 veces el LSN, se recomienda la reducción de la dosis de EZATOR® o su retirada.

EZATOR® se debe usar con precaución en pacientes que consuman grandes cantidades de alcohol y/o presenten antecedentes de enfermedad hepática.

Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de un aumento de exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda la administración de EZATOR®

Fibratos: No se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimiba administrada con fibratos; por tanto, no se recomienda la administración conjunta de EZATOR® y fibratos.

Ciclosporina: Se deberá tener precaución al iniciar el tratamiento con EZATOR® en el caso de tratamiento con ciclosporina. Se deberán monitorizar las concentraciones de ciclosporina en los pacientes que reciben EZATOR® y ciclosporina

Anticoagulantes: Si EZATOR® se añade a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el cociente internacional normalizado (INR) debe ser vigilado apropiadamente.

Enfermedad pulmonar intersticial: Con algunas estatinas, se han comunicado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamiento de larga duración. Las características que aparecen pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro de la salud en general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial debe interrumpirse el tratamiento con estatinas.

Diabetes mellitus: Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes en riesgo de desarrollo de diabetes, pueden producir niveles de hiperglucemia que requieran cuidados diabéticos. Este riesgo, sin embargo, se compensa con la reducción del riesgo vascular asociado a las estatinas, por tanto, no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, triglicéridos aumentados, hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo con las guías nacionales.

Embarazo-lactancia:

Mujeres potencialmente fértiles: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento.

Embarazo: La aterosclerosis es un proceso crónico y generalmente la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo podría tener un leve impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a la hipercolesterolemia primaria.

EZATOR® está contraindicado durante el embarazo. No se dispone de datos clínicos sobre el uso de EZATOR® durante el embarazo.

La administración conjunta de ezetimiba y atorvastatina en ratas gestantes indicó que había un aumento relacionado con la combinación en estudio en el cambio del esqueleto “reducción de la osificación de las esternebras” en el grupo tratado con una dosis alta de ezetimiba/atorvastatina. Este hecho podría estar relacionado con la disminución observada en los pesos corporales de los fetos. En conejas gestantes se observó una baja incidencia de deformidades esqueléticas (esternebras fusionadas, vértebras caudales fusionadas y variación asimétrica de las esternebras).

Atorvastatina: No se ha establecido la seguridad de atorvastatina en mujeres embarazadas. No se han llevado a cabo ensayos clínicos controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Se ha informado raramente de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción.

Ezetimiba: No se dispone de datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo.

Lactancia: EZATOR® está contraindicado durante la lactancia. Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves, las mujeres que reciben EZATOR® no deben dar lactancia. Los estudios realizados en ratas han demostrado que ezetimiba se secreta en la leche materna. En ratas, la concentración plasmática de atorvastatina y sus metabolitos activos es similar a la de la leche. Se desconoce si los principios activos de EZATOR® se secretan en la leche materna humana.

DOSIFICACIÓN: Los pacientes deben seguir una dieta estándar reductora del colesterol antes de recibir EZATOR®, y continuarla durante el tratamiento. La dosis inicial debe individualizarse según la concentración de C-LDL, y la respuesta del paciente. EZATOR® se debe administrar en una sola dosis al día, con o sin alimentos. La dosis diaria de EZATOR® oscila entre 10/10 mg hasta 10/40 mg, de acuerdo con la necesidad de reducción del C-LDL. Pacientes que requieren una disminución marcada del C-LDL deben iniciar con 10/40 mg. Pacientes en quienes se requiera una disminución menor del C-LDL la dosis inicial debe ser 10/10 mg o 10/20 mg de acuerdo con las cifras requeridas. Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosificación de EZATOR® recomendada es de 10/40 mg una vez al día.

Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ajustes de la dosificación.

Empleo en niños: No se recomienda el tratamiento con EZATOR® en niños.

Empleo en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ajustes de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve. No se recomienda el tratamiento con EZATOR® en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa.

Empleo en pacientes con deterioro renal: No es necesario hacer ajustes de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada; pacientes con insuficiencia renal severa las dosificaciónes mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución.

Coadministración con otros medicamentos: EZATOR® se debe administrar dos o más horas antes o cuatro o más horas después de administrar un secuestrante de ácidos biliares. Pacientes en tratamiento con ciclosporina, danazol, o niacina, la dosificación de EZATOR® no debe ser mayor de 10/10 mg/día. Pacientes en tratamiento con amiodarona o verapamilo, la dosificación de EZATOR® no debe ser mayor de 10/20 mg/día.

SOBREDOSIFICACIÓN: En caso de producirse sobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de soporte. Se deberán realizar pruebas de función hepática y controlar los niveles séricos de CK.

Ezetimiba: En ensayos clínicos, la administración de 50 mg/día de ezetimiba a 15 sujetos sanos durante un periodo de hasta 14 días ó 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante un periodo de hasta 56 días fue por lo general bien tolerada. Se han comunicado algunos casos de sobredosis; la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las reacciones adversas comunicadas no han sido graves. En animales, no se observó toxicidad después de la administración de dosis orales únicas de 5.000 mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones y 3.000 mg/kg en perros.

Atorvastatina: Debido a la elevada unión de atorvastatina a las proteínas plasmáticas, no se prevé que la hemodiálisis aumente significativamente el aclaramiento de atorvastatina. Ante la eventualidad de una sobredosificación acudir al hospital más cercano o comunicarse con su médico tratante.

INFLUENCIA DE LOS MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO: No hay datos disponibles sobre la influencia en los métodos de diagnóstico.

PRESENTACIONES: EZATOR® 10/20, tabletas con 10 mg de ezetimiba más 20 mg de atorvastatina, cajas por 14 y 28 tabletas . CÓDIGO MIPRES 720 (Reg. San. No. INVIMA 2007 M-0007297, en trámite de renovación).

EZATOR® 10/40, tabletas con 10 mg de ezetimiba más 40 mg de atorvastatina, cajas por 14 y 28 tabletas. CÓDIGO MIPRES 721 ( (Reg. San. No. INVIMA 2007 M-0007382, en trámite de renovación).

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