COMPOSICIÓN:

Epirubicina Clorhidrato 50 mg/25 mL.

Solución inyectable.

INDICACIONES: Tratamiento de leucemias agudas, linfomas malignos, mieloma múltiple, carcinoma de mama, sarcomas de partes blandas, carcinoma gástrico, carcinoma del hígado, páncreas, recto sigmoideo, carcinomas cervifaciales, carcinoma pulmonar, carcinoma ovárico.

FARMACOLOGÍA:

Farmacodinamia y farmacocinética: Al igual que otras antraciclinas, su mecanismo de acción se basa en el anclaje en la cadena de ADN, formando un complejo que inhibe la topoisomerasa II, inhibiendose así la replicación del ADN e interfiriendo por ende en la transcripción del ARN (alteración en la producción de proteínas). La Epirubicina también está implicada en la producción de radicales libres tóxicos que interactúan con los lípidos de la membrana celular, causando peroxidación de lípidos. Se ha demostrado que la Epirubicina es eficaz en una amplia gama de tumores experimentales, como leucemias L 1210 y P 388, sarcomas SA 180 (forma sólida y ascítica), melanoma B 16, cáncer de mama, cáncer de pulmón de tipo Lewis, y cáncer colorrectal 38. También ha demostrado la efectividad frente a tumores humanos que fueron trasplantados a ratones atímicos desnudos (melanoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de ovario).

La Epirubicina es extremadamente irritante para los tejidos, por ello debe ser administrada por vía intravenosa. Se ha demostrado que la administración intravesical es factible. Siguiendo esta vía de administración, el paso de la Epirubicina dentro de la circulación sistémica es mínimo. La farmacocinética de la Epirubicina es lineal sobre el intervalo de dosis de 60-150 mg/m2 y la depuración plasmática no se afecta por la duración de la infusión o el esquema de administración.

Distribución: Seguida a la inyección intravenosa, la Epirubicina es rápida y ampliamente distribuida dentro de los compartimentos extravasculares, como es indicado por una vida media de distribución muy rápida y un volumen de distribución en estado estacionario en exceso de 40 L/kg. A pesar de este amplio volumen de distribución, la Epirubicina no cruza la barrera hematoencefálica en cantidades detectables.

Metabolismo: La Epirubicina es metabolizada principalmente por el hígado. Los principales metabolitos que han sido identificados son el epirubicinol (13-OH Epirubicina), el cual posee un cierto grado de actividad antitumoral, y los glucorónidos de Epirubicina y epirubicinol. Los niveles en plasma del metabolito principal, el epirubicinol, son menores que aquellos de fármaco sin cambio. Desde el punto de vista metabólico, la 4´-O-glucoronidación distingue la Epirubicina de la Doxorubicina y a ella podría deberse la eliminación más rápida de Epirubicina y su menor toxicidad.

Eliminación: En pacientes con función hepática y renal normales, los niveles en plasma de la Epirubicina después de la administración intravenosa de 60-150 mg/m2 siguen un patrón triexponencial de disminución, con una fase inicial muy rápida y una fase terminal lenta con una vida media promedio de 40 horas. La vida media terminal del epirubicinol es similar a la de Epirubicina. La eliminación plasmática varía de 0,9 hasta 1,4 L/min. La Epirubicina se elimina principalmente por el hígado: aproximadamente el 38% de la dosis administrada se recuperó en la bilis a las 24 horas en forma de Epirubicina (aproximadamente 19%), epirubicinol y otros metabolitos. En el mismo período de tiempo, solo de un 9 a un 12% de la dosis es excretada en la orina como fármaco inalterado o metabolitos. A las 72 horas se encuentra 43% en la bilis y aproximadamente 16% en la orina.

CONTRAINDICACIONES: Mielosupresión severa o estomatitis grave inducida por los tratamientos previos con medicamentos antineoplásicos o después de la radioterapia. Presencia de infecciones generalizadas. Insuficiencia hepática grave. Historial actual o anterior de arritmias severas e insuficiencia miocárdica, infarto de miocardio previo. Tratamiento previo con antraciclinas hasta las dosis máximas acumulativas. Hipersensibilidad a la Epirubicina, otras antraciclinas o antracenedionas. Embarazo y lactancia. Las contraindicaciones para la administración intravesical incluyen: tumores agresivos que han penetrado en la pared de la vejiga, infecciones del tracto urinario, inflamación de la vejiga, problemas de cateterización. Se debe vigilar el paciente durante el tratamiento, se debe realizar monitoreo de glóbulos blancos, rojos y plaquetas, y también estricta vigilancia de la función hepática.

REACCIONES ADVERSAS:

Mielotoxicidad/toxicidad hematológica: Dependiente de la dosis, leucopenia reversible y/o granulocitopenia (neutropenia) constituyen la principal manifestación de mielotoxicidad/toxicidad hematológica de la Epirubicina y representa la toxicidad aguda limitante de la dosis de este fármaco. La leucopenia es generalmente más grave después de la administración de regímenes de dosis altas. En estas condiciones, puede ser necesario el apoyo adecuado de la médula ósea (por ejemplo, células madre de sangre periférica o factores de crecimiento). También se pueden producir trombocitopenia y anemia.

Las consecuencias clínicas de la mielotoxicidad/toxicidad hematológica de la Epirubicina pueden incluir fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragias, hipoxia tisular o la muerte.

La aparición de la leucemia mieloide aguda secundaria, con o sin fase pro-leucémica, rara vez se ha reportado en pacientes sometidos a tratamiento concomitante de Epirubicina en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN o en pacientes que han sido sometidos a tratamiento intensivo de medicamentos con este tipo de fármaco. Estas leucemias pueden tener un período de latencia corta (1-3 años).

Cardiotoxicidad: La cardiotoxicidad inducida por antraciclinas puede tener manifestaciones tempranas (agudas) o retardadas. La cardiotoxicidad temprana de Epirubicina consiste principalmente en la taquicardia ventricular y/o alteraciones en el ECG, por ejemplo, cambios no específicos del segmento ST-T; sin embargo, se han reportado taquiarritmias, como extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, bradicardia, así como bloqueo auriculoventricular y bloqueo de rama. Con la excepción de arritmias cardíacas malignas, estos eventos no son por lo general indicativos de desarrollo posterior de cardiotoxicidad retardada, rara vez son de importancia clínica, y generalmente no son predictivos de la interrupción del tratamiento con Epirubicina. La cardiotoxicidad retardada está representada por cardiomiopatía característica, que se manifiesta clínicamente por signos y síntomas de disfunción ventricular, insuficiencia cardíaca congestiva (tales como disnea, edema pulmonar, edema dependiente [por ejemplo, en el tobillo], hepatomegalia, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope). Esta toxicidad parece depender de la dosis acumulativa de Epirubicina y representa el límite de la toxicidad del medicamento. En una serie de ensayos, se evaluó el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva, en ausencia de otros factores de riesgo, cuando de repente se aumenta la dosis acumulativa de Epirubicina alcanzando 900-1000 mg/m2. Sin embargo, cuando hay un riesgo adicional para el desarrollo de cardiotoxicidad (por ejemplo, enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia previa, o el uso previo/simultáneo de otros medicamentos cardiotóxicos), la cardiotoxicidad puede ocurrir a dosis acumulativas menores. La cardiotoxicidad retardada se desarrolla principalmente durante el curso del tratamiento con Epirubicina y hasta dos o tres meses más tarde, sin embargo, también se han reportado eventos retardados (varios meses o años después de la finalización del tratamiento). El daño cardíaco severo puede ser prevenido a través del monitoreo regular a lo largo de la duración del tratamiento. También se ha reportado derrame pericárdico.

Toxicidad gastrointestinal: La mucositis (estomatitis principalmente, y con menos frecuencia esofagitis) puede ocurrir en pacientes sometidos a tratamiento con Epirubicina. Las manifestaciones clínicas de la mucositis incluyen dolor o sensación de ardor, eritema, erosiones-úlceras, hemorragias e infecciones. La estomatitis generalmente se produce casi inmediatamente después de la administración del medicamento y en caso de ser grave, puede progresar en pocos días a ulceraciones de la mucosa. Sin embargo, la mayoría de los pacientes se recuperan de este evento adverso hasta la tercera semana de tratamiento. También puede causar náuseas, vómitos, diarrea, y en algunos casos dolor abdominal. Los vómitos intensos y la diarrea pueden causar deshidratación. Las náuseas y los vómitos pueden prevenirse o aliviarse con la administración del tratamiento antiemético apropiado. También se ha observado hiperpigmentación de la mucosa oral.

Reacciones de la piel y reacciones de hipersensibilidad: Alopecia, incluyendo la interrupción del crecimiento de la barba, ocurre con frecuencia. Este acontecimiento adverso es generalmente reversible, y todo el pelo vuelve a crecer dentro de 2-3 meses después de la finalización del tratamiento. También se ha observado enrojecimiento de la piel, hiperpigmentación en piel y uñas, fotosensibilidad e hipersensibilidad a la piel irradiada (reacción a la radiación). La urticaria y anafilaxia han sido reportadas en pacientes que han sido sometidos a tratamiento con Epirubicina. Signos/síntomas de estas reacciones pueden variar desde erupción de piel y prurito, fiebre, escalofríos y shock.

Reacciones en el sitio de inyección: Líneas eritematosas al lado de la vena donde se realizó la infusión no representan un fenómeno extraño y pueden preceder a la flebitis local o tromboflebitis. El riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de la inyección puede ser minimizado con la aplicación del procedimiento de administración recomendado en la sección Precauciones y Advertencias. La fleboesclerosis también puede ocurrir, sobre todo cuando la Epirubicina se administra en repetidas ocasiones en una pequeña vena. En este caso se observará extravasación perivenosa, dolor local, celulitis severa y necrosis del tejido.

Otros eventos adversos: Otros eventos adversos incluyen malestar/fatiga e hiperuricemia como resultado del extenso catabolismo de las purinas que acompaña a la necrosis celular rápida inducida por los medicamentos de los tumores altamente sensibles a la quimioterapia (síndrome de lisis tumoral). La hidratación, alcalinización de orina y la administración de alopurinol ayuda en la prevención o minimización de los efectos adversos de la hiperuricemia.

La amenorrea también puede ocurrir y el tratamiento con Epirubicina puede causar azoospermia en el fluido seminal.

La administración de Epirubicina por vía intravesical puede causar cistitis química y la constricción de la vejiga urinaria.

Se ha informado que la administración directa de Epirubicina (o tratamientos que contienen Epirubicina) y lipiodol en la vena hepática (embolización arterial transcatéter) para el tratamiento local de carcinoma hepatocelular primario o metastásico en el hígado causa úlceras gastroduodenales, probablemente debido al reflujo de los medicamentos en la arteria gástrica y estenosis del conducto biliar debido a la inducción por medicamentos de colangitis esclerosante.

INTERACCIONES: La cimetidina incrementa el ABC de la Epirubicina clorhidrato en un 50% y su administración debe interrumpirse durante el tratamiento con Epirubicina clorhidrato. No debe mezclarse con heparinas debido a que son sustancias químicamente incompatibles que en cierta proporción pueden causar reacción de precipitación. La Epirubicina clorhidrato puede ser utilizada en combinación con otros agentes contra el cáncer, pero no se recomienda la mezcla de estos medicamentos en la misma jeringa.

PRECAUCIONES: La Epirubicina clorhidrato debe administrarse solo bajo la supervisión de médicos especialistas con experiencia en quimioterapia. El tratamiento inicial con Epirubicina clorhidrato debe estar precedido por ciertas pruebas de laboratorio, así como de la función cardiaca. Durante cada ciclo de tratamiento, los pacientes deben ser controlados cuidadosamente y con frecuencia.

Recuento sanguíneo completo: el número de células blancas de la sangre, glóbulos rojos y plaquetas debe ser contado antes de (e incluso durante) cada ciclo de tratamiento. La leucopenia y la neutropenia pueden ser graves (y, en general, son más graves con el tratamiento con dosis altas), alcanzando el nadir en la mayoría de los casos entre los días 10 y 14 tras la administración del medicamento. Sin embargo, esto es normalmente transitorio, y el recuento de células blancas/neutrófilos de la sangre vuelve a los niveles normales sobre todo en el día 21.

Función cardiaca: la cardiotoxicidad constituye un riesgo conocido del tratamiento con antraciclinas. La forma más grave y característica de esta toxicidad se refleja con cardiomiopatía retardada, que se observa más frecuentemente en altas dosis acumulativas del medicamento y puede causar insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). La función cardiaca debe evaluarse antes de comenzar el tratamiento con Epirubicina clorhidrato, y debe controlarse durante todo el tratamiento para reducir al mínimo el riesgo de inducir lesión cardiaca grave. Dado el riesgo de cardiomiopatía, la dosis acumulativa de Epirubicina clorhidrato de 900-1000 mg/m2 no se debe exceder, ni en la dosis convencional, ni en dosis altas. Por encima de esta dosis, el riesgo de cardiotoxicidad no reversible se incrementa abruptamente. En la presencia de otros factores de riesgo (por ejemplo, enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia previa o simultánea en la zona mediastínica, el tratamiento previo con otras antraciclinas/antracenodionas, el uso concomitante de otros fármacos cardiotóxicos), la cardiotoxicidad por Epirubicina clorhidrato debe ser manejada disminuyendo las dosis acumulativas. En el caso de la terapia de radiación mediastínica concurrente o anterior, la dosis total acumulativa máxima debe reducirse a 400-450 mg/m2 con respecto a la superficie corporal. Particularmente pacientes que recibieron doxorubicina previa o tratamiento con daunorubicina a dosis acumuladas superiores a 450 mg/m2 están en alto riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva. En estas circunstancias, la supervisión de la función cardiaca debe ser particularmente estricta y la evaluación de la relación riesgo beneficio para continuar con el tratamiento con Epirubicina clorhidrato en condiciones de deterioro de la función cardíaca debe ser cuidadosamente revisada. Se ha informado que se puede producir daño cardiaco incluso varias semanas después de la interrupción, y no responder a los tratamientos comunes.

Evaluación de la función hepática: Dado que la principal vía de excreción de Epirubicina clorhidrato es el sistema hepatobiliar, en caso de insuficiencia hepática, puede producirse excreción retardada del fármaco con un aumento de la toxicidad total. Por lo tanto, la función hepática debe ser evaluada antes del comienzo del tratamiento con Epirubicina clorhidrato, y la dosis del fármaco se debe reducir en pacientes con daño en la función hepática. Las directrices comúnmente utilizadas para la reducción de la dosis de acuerdo con las condiciones de la función hepática se basan en los niveles de bilirrubina sérica de la siguiente manera: entre 1,2 a 3,0 mg/100 mL, debe reducir la dosis al 50%; bilirrubina sérica entre 3,1 a 5,0 mg/100 mL, debe reducir la dosis al 75%.

Extravasación: La extravasación de la Epirubicina clorhidrato durante la inyección intravenosa puede causar graves lesiones de los tejidos, incluso necrosis. La esclerosis venosa puede ser causada por una inyección en un pequeño vaso o por inyecciones repetidas en el mismo acceso vascular. Si se presentan signos o síntomas de extravasación de medicamentos durante la administración IV de Epirubicina clorhidrato, la infusión debe interrumpirse inmediatamente. Para el tratamiento de la extravasación, se debe consultar al médico/hospital acerca de las intervenciones consideradas aceptables y deben ser utilizadas inmediatamente. La Epirubicina clorhidrato puede aumentar la toxicidad de otros agentes citostáticos. Este hecho debe ser tenido en cuenta especialmente durante el uso del medicamento en dosis altas y todos los medios para el tratamiento y cuidado de apoyo deben estar disponibles antes de iniciar el tratamiento intensivo en dosis altas. Al igual que otros agentes citotóxicos, Epirubicina clorhidrato puede inducir hiperuricemia como resultado del extenso catabolismo de las purinas que acompaña a la lisis rápida inducida por medicamentos de las células neoplásicas. Por lo tanto, los niveles de ácido úrico en sangre de los pacientes deben ser monitorizados para la identificación y la gestión adecuada de este fenómeno. La Epirubicina clorhidrato puede dar un color rojo a la orina durante un período de 1-2 días después de su administración. Los pacientes deben ser conscientes de que este evento no debe ser motivo de inquietud.

DOSIFICACIÓN: La dosis de Epirubicina se calcula con respecto a la superficie corporal (mg/m2). La dosis convencional como agente único en pacientes adultos es de 60-90 mg/m2 vía IV durante 3-5 minutos; la dosis debe repetirse cada 3 semanas, dependiendo del estado hematológico y función de la médula ósea del paciente.

Dosis altas: Como único agente quimioterapéutico en el tratamiento de cáncer de pulmón en dosis altas o en el tratamiento de cáncer de mama avanzado solo o en combinación, se debe administrar de acuerdo con los siguientes regímenes de dosificación:

Cáncer de pulmón microcítico (sin tratamiento previo): 120 mg/m2 por 1 día, cada 3 semanas.

Cáncer de células no pequeñas de pulmón (células escamosas, células grandes y de adenocarcinoma, sin tratamiento previo): 135 mg/m2 por 1 día, o 45 mg/m2, durante 3 días, cada 3 semanas.

Cáncer de mama: Dosis de hasta 135 mg/m2 en monoterapia y 120 mg/m2 en el tratamiento combinado, cada 3-4 semanas, han demostrado ser eficaces y bien toleradas en el tratamiento del cáncer de mama avanzado. La dosis en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz, en pacientes con ganglios linfáticos positivos, es de 100 mg/m2 y hasta 120 mg/m2 cada 3-4 semanas. Se recomiendan dosis más bajas (60-70 mg/m2 para los regímenes de dosis convencionales y 105-120 mg/m2 para los regímenes de dosis altas) para pacientes cuya función de la médula ósea esté deteriorada debido a quimioterapia previa, edad avanzada o por infiltración neoplásica de la médula ósea. Cuando se administra Epirubicina clorhidrato en combinación con otros fármacos citotóxicos que pueden potencializar la toxicidad, se debe reducir la dosis recomendada por ciclo. En pacientes con insuficiencia renal moderada no es necesario reducir la dosis, sin embargo, es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con niveles de creatinina sérica > 5 mg/dL.

Administración intravesical: Se recomienda un tratamiento de 8 semanas para el tratamiento de tumores superficiales de la vejiga, con instilaciones de 50 mg (en 25 a 50 mL de solución salina 0.9%). En caso de toxicidad local (cistitis química), se recomienda la reducción de la dosis a 30 mg. Para el tratamiento de los carcinomas in situ, dependiendo de la tolerancia individual del paciente, la dosis se puede aumentar a 80 mg. Para la profilaxis de las recidivas después de la resección transuretral de tumores superficiales, se recomienda la administración de 50 mg, 4 veces por semana, seguido por 11 instilaciones mensuales con la misma dosis. La solución debe permanecer por vía intravesical durante 1 hora y durante la instilación el paciente debe ser girado para garantizar que la mucosa vesical de la pelvis este en mayor contacto con la solución. Para evitar la dilución excesiva en la orina, el paciente no debe beber ningún líquido durante al menos doce horas antes de la instilación.

PRESENTACIÓN: Caja plegadiza por 1 vial por 25 mL (Reg. San. INVIMA 2015M-0015693).

HB Human BioScience S.A.S.

CONSERVACIÓN: Conservar a temperatura entre 2 y 8 °C, protegido de la luz. No congelar.