COMPOSICIÓN:

DOXORUBICINA 10 mg: Cada frasco ampolla contiene doxorubicina clorhidrato 10 mg.

DOXORUBICINA 50 mg: Cada frasco ampolla contiene doxorubicina clorhidrato 50 mg.

INDICACIONES: Indicado en el tratamiento de carcinoma transicional, sarcomas, neuroblastoma, carcinoma de mama, ovario, tiroides y gástrico, tumor de Wilms, leucemia linfoblástica aguda, linfomas neoplasmas malignos de pulmón y sangre.

FARMACOCINÉTICA: Tras una inyección intravenosa, la doxorubicina sufre un aclaramiento rápido de la sangre y se distribuye a los tejidos, incluidos pulmones, hígado, corazón, bazo y riñones. Se metaboliza rápidamente en el hígado a metabolitos como el metabolito activo doxorubicinol (Adriamicinol/DOX-OL). Se ha establecido que alrededor del 40%-50% de la dosis se excreta por la bilis en un plazo de 7 días, de la cual la mitad lo hace en forma de fármaco inalterado. Solo cerca de un 5% de la dosis se excreta por la orina en un plazo de 5 días. No atraviesa la barrera hematoencefálica pero puede atravesar la barrera placentaria y se distribuye en la leche materna. La desaparición de doxorubicina de la sangre es trifásica: Las semividas medias son 12 min, 3.3 horas y aproximadamente 30 horas.

FARMACODINAMIA: La doxorubicina es un antibiótico antineoplásico antraciclínico que puede actuar formando un complejo con el ADN e interferir en la síntesis de ácidos nucleicos. Es un fármaco no específico del ciclo celular, pero es más activo contra las células en la fase S. También tiene actividad sobre las membranas celulares y tiene propiedades inmunosupresoras.

CONTRAINDICACIONES: No utilizar en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los derivados de la antraciclina. No administre a pacientes que han desarrollado mielosupresión o hepatopatía previamente con el uso de otros agentes antineoplásicos o con radioterapia, ni en aquellos que han recibido tratamientos acumulativos máximos previos con doxorubicina u otra antraciclina ya que se incrementa el riesgo de cardiotoxicidad. Así mismo la doxorubicina, se contraindica durante el embarazo, lactancia, falla cardiaca, cardiopatía y depresión de la médula ósea.

REACCIONES ADVERSAS: Las toxicidades limitantes de la dosis de doxorubicina son la mielosupresión y la cardiotoxicidad. Otras reacciones reportadas fueron las siguientes:

• Cutáneas: En la mayoría de los casos, se observa una alopecia completa reversible. La hiperpigmentación en las matrices de las uñas y arrugas o pliegues dérmicos, fundamentalmente en niños, así mismo, se registra una reincidencia de reacciones cutáneas como producto de una radioterapia previa.

• Gastrointestinales: Náuseas y vómitos agudos se han observado con frecuencia y pueden ser severos. Estos trastornos pueden ser aliviados mediante terapia antiemética. Mucositis (estomatitis y esofagitis) puede ocurrir de 5 a 10 días luego de iniciada la administración del medicamento. El efecto puede ser severo, el cual conduce a la ulceración y representa un sitio de origen para infecciones severas. El régimen de dosis consistente en la administración de doxorubicina, durante el transcurso de 3 días consecutivos, resulta en una mayor incidencia y severidad de mucositis (ulceración y necrosis del colon, especialmente el ciego, puede ocurrir, lo cual conduce a hemorragia o infecciones posiblemente fatales). Esta reacción ha sido reportada en pacientes con leucemia no linfocítica aguda tratados con un curso de 3 días de duración a base de doxorubicina, combinada con citarabina. En ocasiones, se reportaron casos de anorexia y diarrea.

• Vasculares: Se reportó fleboesclerosis, en especial cuando se han utilizado venas muy pequeñas o una misma vena para aplicar el medicamento en reiteradas oportunidades. El rubor facial puede ocurrir si la inyección es administrada con demasiada rapidez.

• Locales: Si durante la administración del medicamento se produjere extravasación de doxorubicina, ocurrirán celulitis severa y vesicación. Además, se reportó la formación de estrías eritematosas a lo largo de la vena próxima al sitio donde se aplicó la inyección.

• Hematológicas: En muy pocos pacientes, concurrentemente tratados con doxorubicina en asociación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN, se observó leucemia mieloide secundaria aguda, con o sin fase releucémica. Estos casos podían tener un periodo de latencia breve (de 1 a 3 años de duración).

• Reacciones de hipersensibilidad: En ocasiones, se reportaron fiebre, escalofríos y urticaria. También, puede ocurrir anafilaxis. Se reportó un caso de aparente sensibilidad de cruzamiento con lincomicina.

• Otras reacciones adversas reportadas raramente fueron conjuntivitis y lagrimeo.

INTERACCIONES: Potencia toxicidad de otros antineoplásicos. La dosis acumulada de doxorubicina debería reducirse en aquellos pacientes que han recibido fármacos cardiotóxicos como daunorubicina o ciclofosfamida. Se ha reportado que la administración con ciclosporina puede inducir un estado de coma o ataque severo; fenobarbital aumenta la eliminación de doxorubicina; los niveles de fenitoína pueden verse disminuidos por efecto de doxorubicina, estreptozocina puede inhibir el metabolismo hepático, mientras que la administración de vacunas vivas a pacientes inmunosupresivos, incluyendo aquellos que padecen una quimioterapia citotóxica puede ser riesgosa.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Debe prestarse especial atención a la cardiotóxicidad inducida por doxorubicina. Una toxicidad miocardiaca irreversible, manifestada en su forma más severa, por diversos trastornos cardiacos congestivos riesgosos y, potencialmente fatales, puede tener lugar ya sea durante la terapia o bien transcurridos varios meses después de la finalización de la misma.

El grado de probabilidad de desarrollo de una función miocardiaca afectada en base a la existencia de un índice combinado de signos, síntomas y declinación en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, en inglés) es estimado del 1% al 2% correspondiente a una dosis acumulativa total de 300 mg/m2 de doxorubicina; del 3% al 5%, cuando se administra una dosis de 400 mg/m2; del 5% al 8% cuando se administra una dosis de 450 mg/m2 y del 6% al 20% al administrase una dosis de 500 mg/m2 del medicamento, administrada a través de la inyección de un bolo una vez cada 3 semanas.

Se reportó que el grado de probabilidad de desarrollo de un trastorno congestivo cardiaco resultó ser de 5 sobre un total de 188 pacientes (es decir del 3%), cuando se administra una dosis acumulativa de doxorubicina de 430 mg/m2, siendo de 8 de 110 pacientes (es decir, el 7%), con una dosis de 575 mg/m2 y de 3 de 14 pacientes (21%), con una dosis de 728 mg/m2. La incidencia acumulativa del TCC (trastorno congestivo cardiaco) fue del 2.2%. En un estudio prospectivo de doxorubicina, administrada en combinación con ciclofosfamida, fluouracilo y/o vincristina, en pacientes con cáncer de mama o con cáncer de las células pequeñas del pulmón, la incidencia acumulativa de un trastorno congestivo cardiaco resultó ser del 5 al 6%. La probabilidad de un TCC, una vez administradas diversas dosis acumulativas de doxorubicina fue del 1.5%, administrados 300 mg/m2, del 4,9% con 400 mg/m2, 7.7% con 450 mg/m2 y del 20.5%, luego de administrarse la dosis de 500 mg/m2.

Puede observarse cardiotoxicidad, cuando se opta por administrar dosis bajas, en aquellos pacientes que fueron sometidos a una previa irradiación mediastínica, o a una terapia concurrente con ciclofosfamida, o que son de edad avanzada. Según otros datos, se ha notado que la enfermedad cardiaca preexistente constituye un co-factor para que aumente el riesgo de una cardiotoxicidad producida por doxorubicina.

En estos casos, la toxicidad cardiaca puede producirse cuando se administran dosis más bajas que las acumulativas recomendadas de doxorubicina. Ciertos estudios han sugerido que la administración concomitante de doxorubicina y los fármacos bloqueadores del canal de calcio puede también aumentar el riesgo de que se registre cardiotoxicidad por efecto de doxorubicina. Así mismo, debería tenerse en cuenta cuál es la dosis total de doxorubicina administrada a un paciente en particular, o bien el curso empleado por la terapia concomitante con otros compuestos relacionados como por ejemplo, daunorubicina, idarubicina y mitoxantrona. Transcurridos varios meses, o incluso años luego de producida la discontinuación de la terapia con doxorubicina, pueden registrarse casos de cardiomiopatía y o trastornos congestivos cardiacos.

El riesgo de que se presente un trastorno congestivo cardiaco y otras manifestaciones agudas producto de la cardiotoxicidad por efecto de doxorubicina, en niños, puede ser mayor o menor que en adultos. Los niños parecen ofrecer un riesgo particular en lo referente al desarrollo de una demorada toxicidad cardiaca ya que la cardiomiopatía inducida por doxorubicina dificulta el crecimiento miocárdico así como el de la madurez de la criatura.

Esto conduce posiblemente a un posterior desarrollo de un trastorno congestivo cardiaco durante los primeros años de la etapa adulta. Tanto como el 40% de los niños pueden presentar disfunción cardiaca subclínica y del 5 al 10% de las criaturas pueden desarrollar un trastorno congestivo cardiaco en un seguimiento a largo plazo. Esta tardía toxicidad cardiaca puede estar relacionada con la dosis de doxorubicina. Cuanto más dure la etapa de seguimiento, mayor será el incremento de la frecuencia por la cual se detectan estos trastornos.

El tratamiento de la insuficiencia congestiva cardiaca inducida por el consumo de doxorubicina incluye el uso de digitales, diuréticos, luego de la administración de los reductores de carga, tales como los inhibidores de la enzima convertidora angiotensina I(ACE), así como una dieta alimenticia con bajo contenido de sal y reposo absoluto. Un tratamiento de esta naturaleza puede aliviar los síntomas y mejorar la condición funcional del paciente.

Monitoreo de la función cardiaca: En pacientes adultos, la severa toxicidad cardiaca puede producirse de manera precipitada sin que existiere ningún antecedente o cambios en los resultados del ECG. La cardiomiopatía inducida por el consumo de antraciclinas por lo general se encuentra asociada con cambios histopatológicos muy característicos en una biopsia endomiocárdica (biopsia EM) y con una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF), según los resultados obtenidos a partir de la angiografía y de un electrocardiograma, a partir de los valores de la línea de base registrados con anterioridad al tratamiento adoptado. No obstante, no se demostró que el monitoreo de la fracción de eyección sirva para llegar a predecir en que momento un determinado paciente está acercándose a la dosis acumulativa máxima de doxorubicina tolerable. En tal sentido, la función cardiaca debería ser cuidadosamente monitoreada durante el transcurso del tratamiento en cuestión con el fín de minimizar el riesgo de toxicidad cardiaca. Una evaluación cardiaca de la línea de base realizada con un ECG, la LVEF y/o un ecocardiograma (ECHO) es recomendable en especial en aquellos pacientes con factores de riesgo para la toxicidad cardiaca incrementada (ello implica a presencia de antecedentes de enfermedades cardiacas, irradiación mediastínica o una terapia concurrente con ciclofosfamida).

Deberían obtenerse evaluaciones posteriores en una dosis acumulativa de doxorubicina de al menos 400 mg/m2 y periódicamente, a partir de ese momento, durante el transcurso de la terapia en cuestión. Los niños se encuentran en un estado de riesgo incrementado ante la posibilidad de desarrollo de una cardiotoxicidad posterior a la administración de doxorubicina y, por lo tanto, resulta recomendable una periódica evaluación cardiaca de seguimiento destinada a monitorear esta cardiotoxicidad demorada.

En adultos, una declinación del 10% en la LVEF, por debajo del límite inferior de una LVEF de valor normal o absoluto en cualquier nivel, es indicativa de un deterioro de la función cardiaca. En niños, el deterioro de la función cardiaca durante, o una vez completada, la terapia con doxorubicina aparece indicado con una caída registrada en el acortamiento fraccional –FS- por un valor absoluto de 10 unidades percentiles o debajo del 29% y una declinación en la LVEF de 10 unidades percentiles, o una LVEF situada por debajo del 55%.

En general, si los mejores resultados indican un deterioro en la función cardiaca asociada con doxorubicina, el beneficio de la terapia continuada debería ser objeto de una exhaustiva evaluación contra el riesgo de producir un daño cardiaco irreversible.

Se han reportado casos de arritmias agudas, riesgosas para la vida del paciente. Estos trastornos ocurren durante o dentro de un par de horas, luego de haberse administrado doxorubicina.

Existe una elevada incidencia de depresión de la médula ósea, fundamentalmente de leucocitos, la cual requiere un cuidadoso monitoreo hematológico.

Siguiendo el cronograma de dosis recomendado, la leucopenia por lo general resulta transitoria, alcanzando su nadir transcurridos de 10 a 14 días luego del tratamiento, registrándose la recuperación habitualmente hacia el día 21. Por lo general, durante el desarrollo del tratamiento, al administrarse la dosis habitual de doxorubicina, se aguarda un recuento de leucocitos tan bajo como el de 1000/mm3. Así mismo, deberían monitorearse los recuentos de eritrocitos y de plaquetas ya que también pueden presentar valores reducidos.

En tal sentido, la toxicidad hematológica puede llegar a exigir una disminución o suspensión de la dosis o bien una demora en el desarrollo de la terapia con Doxorubicina.

La mielosupresión severa persistente puede resultar en una superinfección o hemorragia. Doxorubicina puede potenciar la toxicidad de otras terapias con anticancerígenos. Así se reportaron exacerbación de cistitis hemorrágica inducida por efecto de la ciclofosfamida y un aumento de la hepatotoxicidad de la 6-mercaptopurina. Del mismo modo, se reportó una incrementada toxicidad inducida por radiación que afecta el miocardio mucosa, piel e hígado por efecto de la administración de doxorubicina.

Debido a que el metabolismo y la excreción de doxorubicina se producen predominantemente a través de la ruta hepatobiliar, esta toxicidad ante las dosis de doxorubicina puede verse incrementada por la existencia de dificultades hepáticas por lo tanto, antes de proceder a aplicar una dosis determinada, se recomienda evaluar la función hepática a través de test convencionales de laboratorios tales como SGOT, SGPT, fosfatasa alcalina y bilirrubina.

Casos de colitis necrotizante manifestada por tifilitis (inflamación cecal), materia fecal con sangre e infecciones severas y hasta fatales, se han visto asociados con una combinación de doxorubicina, administrada por vía intravenosa, diariamente durante 3 días y citarabina administrada por una infusión continua diaria durante el transcurso de 7 o más días.

Si hay extravasación aplicar hielo intermitentemente en el sitio afectado 15 minutos 4 veces por día por tres días.

Embarazo: No se ha establecido el grado de seguridad que brinda doxorubicina administrada a embarazadas.

Se ha comprobado que doxorubicina es embriotóxica y teratogénica en ratas y embriotóxica y provocadora de abortos en conejos.

No se llevaron a cabo estudios bien controlados y adecuados en mujeres embarazadas.

En caso de que debiera administrarse doxorubicina durante el embarazo o si la paciente cree que está embarazada durante el desarrollo de la terapia, debería evaluarse el estado en que encuentra esa paciente en lo referente al riesgo potencial al que está expuesto el feto.

Debería aconsejarse a las mujeres proclives a quedar embarazadas que tomen sus precauciones mientras están bajo tratamiento con doxorubicina.

Mujeres en etapa de lactancia: Debido al potencial de que se produzcan diversas reacciones adversas en los lactantes, como consecuencia de la administración de doxorubicina, debería informarse a las madres que discontinúen la lactancia mientras están bajo tratamiento con doxorubicina.

DOSIFICACIÓN: La doxorubicina se administra por vía intravenosa mediante la inyección de una solución en cloruro de sodio 0.9%, en una infusión rápida de cloruro de sodio al 0.9%, o de glucosa al 5% durante 3 min o más. Cuando se usa como único fármaco, la dosis es de 60 a 75 mg/m2 de superficie corporal, o de 1.2 a 2.4 mg/kg, una vez cada 3 semanas. De forma alternativa se han administrado dosis de 20-25 mg/m2/día durante 3 días cada 3 semana, aunque esta forma de fraccionar las dosis puede aumentar la incidencia de mucositis. Se puede utilizar una pauta de 20 mg/m2 como dosis única semanal, y se ha descrito que se asocia con una menor incidencia de cardiotoxicidad.

Puede ser necesario reducir las dosis si la doxorubicina se administra con otros antineoplásicos: Se ha recomendado una dosis de 30-40 mg/m2 cada 3 semanas. Las dosis también se deben reducir a la mitad en pacientes con disfunción hepática moderada (concentraciones de bilirrubina en suero de 12-30 µg/mL); a los pacientes con alteración grave (concentraciones de bilirrubina superiores a 30 µg/mL) se les debe administrar un cuarto de la dosis habitual.

La dosis total máxima no debería ser superior a 450 o 550 mg/m2; en pacientes que han recibido radioterapia en el tórax u otros fármacos cardiotóxicos puede ser aconsejable limitar aún más la dosis total.

SOBREDOSIFICACIÓN: La sobredosis aguda con doxorubicina incrementa el efecto tóxico de mucositis, leucopenia, trombocitopenia. El tratamiento de la sobredosis aguda consiste en el tratamiento del paciente severamente mielosuprimido con internación y administración de antimicrobianos, transfusiones de plaquetas y tratamiento sintomático de mucositis. Puede considerarse el uso del factor de crecimiento hemopoyético.

La dosis acumulativa de doxorubicina incrementa el riesgo de cardiomiopatía y del trastorno congestivo cardiaco resultante. El tratamiento consiste en el manejo vigoroso del trastorno congestivo cardiaco con preparados de compuestos digitálicos, diuréticos y reductores de carga posterior como, por ejemplo, inhibidores ACE.

PRESENTACIÓN: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable. DOXORUBICINA 10 mg, Caja por 1, 5 y 10 frascos ampolla (Reg. San. INVIMA 2014M-0014893). DOXORUBICINA 50 mg, Caja por 1, 5 y 10 frascos ampolla (Reg. San. INVIMA 2014M-0014883).

BLAU FARMACÉUTICA COLOMBIA S.A.S.

ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperatura menor de 30 °C en su envase y empaque original. Las soluciones reconstituidas en NaCl 0.9% son estables por 7 días almacenadas a temperaturas menores a 30 °C. Refrigerada (a una temperatura ubicada entre los 2 y 8 ºC), esta solución permanecerá estable durante 15 días.