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PLM-Logos
Bandera Colombia

DOXOPEG 2 MG/LM Ampollas
Marca

DOXOPEG 2 MG/LM

Sustancias

DOXORUBICINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Ampollas

Presentación

Caja, 1 Frasco ámpula, 10 Mililitros

COMPOSICIÓN: Principio activo: Clorhidrato de doxorubicina.

Concentración: 2,00 mg.

Forma farmacéutica: SUSPENSIÓN liposomada pegilada inyectable.

Presentación comercial: Caja por 1 frasco ampolla.

INDICACIONES: Coadyuvante en el tratamiento de carcinoma transicional; sarcomas, neuroblastoma, carcinoma de mama, ovario, tiroides y gástrico, Tumor de Wilms, leucemia linfoblástica aguda, linfomas neoplasmas malignos de pulmón y sangre.


MECANISMO DE ACCIÓN: La doxorrubicina es un antibiótico antraciclíco citostático. La formulación liposomal especial de DOXOPEG® clorhidrato de doxorrubicina permite que los liposomas, además de los lípidos normalmente utilizados para su formación, contengan un derivado polietilenglicolmetilado de la fosfatideletanolamina, con lo cual se protege contra cualquier reacción en un medio fisiológico. Este derivado lipídico cubre la superficie externa de los liposomas y no permite su detección por el sistema reticulo-endotelial, bloqueando la fagocitosis por el sistema inmunológico y alargando el tiempo de su circulación en plasma. El encápsulado liposomal de doxorrubicina no permite la liberación inmediata del fármaco en los tejidos sanos y la concentración plasmática máxima del fármaco como cuando se encuentra libre, siendo esta concentración máxima la causa de la toxicidad del fármaco. Esta formulación liposomal especial permite la liberación y llegada controlada de la doxorrubicina a los sitios tumorales, con una mayor especificidad. El volumen de distribución en equilibrio es de 2.8 litros por m2 de superficie corporal, para dosis de 10 y 20 mg/m2 de superficie corporal. Durante la circulación en el plasma, 90% de la doxorrubicina liposomal pegilada permanece encápsulada. Esta circulación está representada por una gran área bajo la curva (ABC) 277 y 590 mcg por ml por hora para dosis de 10 y 20 mg/m2. La unión a las proteínas plasmáticas de esta doxorrubicina liposomada no ha sido determinada; sin embargo, el principio activo como doxorrubicina se liga a los tejidos en 70%. El metabolito más importante de la doxorrubicina es el doxorrubicinol. Después de una administración de 10 o 20 mg/m2 de doxorrubicina liposomada, el doxorrubicinol fue detectado en plasma a niveles muy bajos (0.8 a 26.2 ng/ml). Otros metabolitos de la doxorrubicina, incluyendo los derivados sulfato y los conjugados glucurónicos de los 7-deoxiaglicones, también fueron detectados en pequeñas cantidades en la orina. La vida media en una primera fase es de 4.7 y 5.2 horas para dosis de 10 y 20 mg/m2, respectivamente, en una segunda fase es de 52.3 y 55 horas para estas mismas dosis. La concentración máxima es de 4.1 y 8.3 mcg/ml para dosis de 10-20 mg/m2. Su eliminación es renal, la eliminación plasmática de la doxorrubicina liposomada es más lenta que la eliminación de la doxorrubicina libre, 0.08 versus 45.3 l/h para dosis de 25 mg/m2. La eliminación renal de la doxorrubicina pegilada es más lenta que la eliminación de la doxorrubicina libre; 5.5% de la dosis de doxorrubicina liposomal pegilada fue recuperada en la orina después de 72 horas comparada con 11% de una dosis de doxorrubicina libre después de 24 horas. La doxorrubicina liposomada pegilada inhibe el crecimiento celular del sarcoma de Kaposi tanto in vitro como in vivo. El uso de cultivos de células del sarcoma de Kaposi resulta más sensible a la doxorrubicina liposomada que los cultivos de monocitos normales o células endoteliales del músculo liso. El mecanismo de acción de la doxorrubicina está relacionado con su capacidad de ligarse al ADN e inhibir su síntesis. Los estudios de morfología celular han demostrado su rápida penetración celular y combinación con la cromatina perinuclear con una rápida inhibición de la actividad mitótica y síntesis del ácido nucleico, así como una inducción de la mutagénesis y alteraciones cromosómicas. La doxorrubicina liposomada está encápsulada en liposomas de larga duración. Los liposomas son vesículas microscópicas compuestas de una doble capa de fosfolípidos con la capacidad de encápsular drogas activas. Estos liposomas contienen un derivado polietilenglicolmetilado (pegilado), que los protege contra las acciones del sistema de fagocitosis mononuclear (SFM), aumentando su tiempo de circulación en el plasma. Los liposomas tienen una vida media aproximada de 55 horas en humanos. Son estables en plasma y la cuantificación directa de la doxorrubicina liposomal pegilada muestra que por lo menos 90% de la droga continúa encápsulada en los liposomas durante la circulación. Es posible que debido a su pequeño tamaño (aproximadamente 100 nm) y a su larga permanencia en la circulación, los liposomas de acción prolongada son capaces de penetrar en la circulación, especialmente particular y comprometida del tumor. Esta teoría está demostrada por estudios realizados con liposomas que contienen oro coloidal y que pueden ser visualizados al microscopio. La evidencia de penetración de liposomas por los vasos sanguíneos y su acumulación en el tumor ha sido observada en ratones con tumores de carcinoma de colon C-26 y en ratones transgénicos con lesiones parecidas al sarcoma de Kaposi. Una vez que los liposomas se distribuyen en el compartimento tisular, la doxorrubicina encápsulada es liberada. El mecanismo de liberación no es del todo conocido.


CATEGORÍA TERAPÉUTICA: Antineoplásico.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del producto, en el embarazo y en la lactancia. Pacientes que han recibido previamente la dosis máxima ambulatoria de doxorrubicina o de cualquier otra antraciclina.

Cardiopatía e insuficiencia miocárdica, depresión de la medula ósea, embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Embarazo y lactancia: La doxorrubicina es embriotóxica en la rata, y en el conejo provoca aborto y no puede descartarse el riesgo de teratogénesis. No existe experiencia con doxorrubicina en mujeres embarazadas, por lo tanto, no debe ser administrada durante el embarazo. A las mujeres en edad fértil se debe recomendar un método anticonceptivo seguro mientras ella o su pareja estén recibiendo doxorrubicina y durante los seis meses posteriores a la terminación de su tratamiento. Las madres deben suspender la lactancia antes de iniciar tratamiento con DOXOPEG®.

Mutagenicidad y carcinogenicidad: Aunque no se han realizado estudios con doxorrubicina liposomal pegilada, el fármaco activo es mutagénico y carcinogénico. Los liposomas pegilados no son mutagénicos ni genotóxicos.

Toxicidad reproductiva: La doxorrubicina provocó atrofia testicular y de ovario de intensidad leve a moderada en el ratón tras una dosis única de 36 mg/kg. Se reportó hipospermia y testículos de peso bajo en la rata tras dosis repetidas ≥ 0.25 mg/kg/día y se observó una degeneración difusa de los túbulos seminíferos con una marcada disminución de la espermatogénesis en el perro tras dosis repetidas de 1 mg/kg/día. La doxorrubicina es embriotóxica en la rata y abortivo en el conejo. Por lo tanto, la teratogenicidad no se puede descartar.

PRINCIPALES REACCIONES ADVERSAS: Alteraciones hematológicas (leucopenia, neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia). Eritrodisestesia palmar-plantar, estomatitis, nauseas, astenia, vómitos, rash, alopecia, constipación, anorexia, trastorno de membranas mucosas, diarrea, dolor abdominal, parestesia, dolor, fiebre, faringitis, piel seca, cefalea, mielosupresión.

Estudios realizados en mujeres con carcinoma de ovario reportan las siguientes reacciones adversas:

Hematológicas: Leucopenia (< 4.000/mm3, 42.2%), (< 1.000/mm3, 8.3%), apoyo G-CSF o GM-CSF 3.3%; neutropenia (< 2.000/mm3, 51.7%), (< 500/mm3, 8.3%); neutropenia febril, 0.3%; anemia (< 10 g/dl, 52.6%), (< 8 g/dl, 25.0%); transfusión de hematíes, 12.9%; soporte con epoetina alfa, 2.1%; trombocitopenia (< 150.000/mm3, 24.2%), (< 25.000/mm3, 1.1%).

No hematológicas: Eritro disestesia palmar-plantar, todos los grados 37.4% (Grado 3-4, 16.4%); estomatitis, todos los grados, 37.4% (Grado 3-4 7.7%); náusea, todos los grados 37.7% (Grado 3-4 4.2%); astenia 33.0%; vómito 22.4%; exantema 21.6%; alopecia 15.2%; constipación 12.7%; anorexia 11.9%; mucositis 11.6%; diarrea 10.0%; dolor abdominal 8.0%; parestesias 7.8%; dolor 7.2%; fiebre 6.9%; faringitis 5.5%; piel seca 5.5%; cefalea 5.3%.

Otras reacciones adversas adicionales observadas con una incidencia de entre 1 y 5% en pacientes con cáncer de ovario con dosis administradas cada 4 semanas fueron:

Reacciones generales: Exantema, escalofrío, infección, dolor de tórax, dolor de espalda, distensión abdominal, malestar y cefalea.

Aparato digestivo: Dispepsia, moniliasis oral, ulceración en boca, esofagitis, disfagia.

Sistema metabólico y nutricional: Edema periférico, deshidratación.

Aparato musculosquelético: Mialgia.

Sistema nervioso: Somnolencia, vértigo, depresión, insomnio, ansiedad.

Aparato respiratorio: Disnea, aumento de tos, rinitis.

Piel y anexos: Prurito, decoloración de la piel, alteraciones cutáneas, exantema vesículo-bulloso, erupción máculo-papular, dermatitis exfoliativa, herpes zoster, sudación.

Otras: Conjuntivitis, alteración del gusto.

Alteraciones hematológicas observadas en pacientes con sarcoma de Kaposi SK/SIDA tratados con doxorrubicina liposomal pegilada: Leucopenia (< 4.000/mm3, 91.4%), (< 1.000/ mm3, 11.5%); neutropenia (< 2.000/ mm3, 85.0%), (< 500/ mm3, 13.3%); anemia (< 10 g/dl, 60.9%), (< 8 g/dl, 18.2%); Trombocitopenia (< 150.000/ mm3, 60.9%), (< 25.000 mm3, 4.2%).

Reacciones adversas informadas en 5% o más de pacientes con SK-SIDA. Toxicidad no hematológica en pacientes con SK/SIDA: Náusea, astenia, fiebre, alopecia, aumento de la fosfatasa talcalina, vómito, anemia hipocrómica, diarrea, estomatitis, moniliasis oral.

Las siguientes reacciones adversas adicionales se presentaron en no más de 5% de los pacientes con SK/SIDA.

Aparato cardiovascular: Dolor en tórax, hipotensión, taquicardia.

Piel y anexos: Herpes simple, exantema, prurito.

Aparato digestivo: Mucositis, glositis, constipación, anorexia, dolor abdominal.

Hematología: Hemólisis, aumento del tiempo de protombina.

Metabólico/nutricional: Aumento de TGP, pérdida de peso, hiperbilirrubinemia, hipocalcemia, hiperglicemia.

Otros: Disnea, albuminuria, neumonía, retinitis, inestabilidad emocional, vértigo, somnolencia.

Reacciones adversas asociadas con la infusión rápida: Rubor/bochornos, respiración acortada, sudor facial, cefalea, escalofrío, opresión en el pecho, garganta cerrada, dolor de espalda, hipotensión. Ante la aparición de estos síntomas o signos de reacción adversa aguda a la infusión, reducir la velocidad de la administración. La mayoría de los pacientes se recuperan de estos efectos adversos durante el tiempo que dura la aplicación o algunas horas después, no más de un día. La Doxorrubicina liposomal pegilada no debe administrarse en forma directa, como es en bolo o sin diluir. Con el propósito de disminuir el riesgo de reacciones adversas a la infusión o a la extravasación, se recomienda conectar lateralmente otro frasco de solución glucosada para conseguir una mayor dilución y reducir al máximo el riesgo de trombosis y extravasación. La perfusión se puede hacer a través de una vena periférica. No utilizar filtros en la línea de perfusión.

Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas en ensayos clínicos en cáncer de mama (50 mg/m2 cada 4 semanas) (pacientes tratados con Doxorubicina liposomada 2 mg/ ml) clasificadas por gravedad, clasificación de órganos del sistema MedDRA y término preferente Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100) CIOMS III

Reacciones adversas por sistemas

Cáncer de mama Todos los grados n=254 (≥ 5%)

Cáncer de mama Grados 3/4 n=254 (≥ 5% )

Cáncer de mama n=404 (1-5%) no notificados previamente en ensayos clínicos

Infecciones e infestaciones

Frecuentes

Faringitis

Foliculitis, infección fúngica, herpes febril (no herpético), infección del tracto respiratorio superior

Poco frecuentes

Faringitis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes

Leucopenia, anemia, neutropenia, trombocitopenia

Leucopenia, anemia

Trombocitopenia

Poco frecuentes

Neutropenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

Anorexia

Frecuentes

Anorexia

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Parestesia

Parestesia

Neuropatía periférica

Poco frecuentes

Somnolencia

Trastornos oculares

Frecuentes

Lagrimeo,visión borrosa

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes

Epistaxis

Trastornos gastrointestinales

Muy Frecuentes

Náuseas, estomatitis, vómitos

Frecuentes

Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, ulceración en la boca

Dolor abdominal, diarrea, náuseas, estomatitis

Dolor de boca

Poco frecuentes

Ulceración en la boca, estreñimiento, vómitos

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy Frecuentes

EPP*, alopecia, rash

EPP* Rash

Frecuentes

Sequedad cutánea, decoloración de la piel, pigmentation anormal, eritema

Erupción bullosa, dermatitis, rash eritematoso, alteración en las uñas, piel escamosa

Poco frecuentes

Pigmentación anormal, eritema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

Calambres en las piernas, dolor de huesos, dolor musculoesquelético

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Frecuentes

Dolor de mamas

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy Frecuentes

Astenia, fatiga, mucositis

Astenia, mucositis

Frecuentes

Debilidad, fiebre, dolor

Edema, edema en las piernas.

Poco frecuentes

Fatiga, debilidad, dolor

* Eritrodisestesia palmo-plantar (Síndrome palma-plantar)


Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas en ensayos clínicos de cáncer de ovario (50 mg/m2 cada 4 semanas) (pacientes tratados con Doxorubicina liposomada 2 mg/ml) clasificadas por gravedad, clasificación de órganos del sistema MedDRA y término preferente

Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100) CIOMS III

Reacciones adversas por sistemas

Cáncer de ovario Todos los grados n=512 (≥ 5%)

Cáncer de ovario Grados 3/4 n=512 (≥ 5%)

Cáncer de ovario n=512 (1-5%)

Infecciones e infestaciones

Frecuentes

Faringitis

Infección, moniliasis oral, herpes zoster, infección del tracto urinario

Poco frecuentes

Faringitis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

Leucopenia, anemia, neutropenia, trombocitopenia

Neutropenia

Frecuentes

Leucopenia, anemia, trombocitopenia

Anemia hipocrómica

Trastornos cardiacos

Frecuentes

Reacción alérgica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

Anorexia

Frecuentes

Deshidratación, caquexia

Poco frecuentes

Anorexia

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Ansiedad, depresión, insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Parestesia, somnolencia

Cefalea, mareo, neuropatía, hipertonía

Poco frecuentes

Parestesia, somnolencia

Trastornos oculares

Frecuentes

Conjuntivitis

Trastornos cardiacos

Frecuentes

Trastorno cardiovascular

Trastornos vasculares

Frecuentes

Vasodilatación

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes

Disnea, aumento de la tos

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Estreñimiento, diarrea, náuseas, estomatitis, vómitos

Frecuentes

Dolor abdominal, dispepsia, ulceración en la boca

Náuseas, estomatitis, vómitos, dolor abdominal, diarrea

Ulceración en la boca, esofagitis, náuseas y vómitos, gastritis, disfagia, sequedad de boca, flatulencia, gingivitis, alteración del gusto

Poco frecuentes

Estreñimiento, dispepsia, ulceración en la boca

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

EPP*, alopecia, rash

EPP*

Frecuentes

Sequedad cutánea, decoloración de la piel

Alopecia, rash

Rash vesiculobulloso, prurito, dermatitis exfoliativa, alteración cutánea, rash maculopapular, sudoración, acné, úlcera cutánea

Poco frecuentes

Pigmentación anormal

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

Dolor de espalda, mialgia

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

Disuria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Frecuentes

Vaginitis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Astenia, alteración de mucosas

Frecuentes

Fiebre, dolor

Astenia, alteración de mucosas, dolor

Escalofríos, dolor torácico, malestar general, edema periférico

Poco frecuentes

Fiebre

Exploraciones complementarias

Frecuentes

Pérdida de peso

* Eritrodisestesia palmo-plantar (Síndrome palma-plantar).


Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas en un ensayo clínico en mieloma múltiple (Doxorubicina liposomada 2 mg/ ml 30 mg/m2 en combinación con bortezomib cada 3 semanas) clasificadas por gravedad, clasificación de órganos del sistema MedDRA y término preferente Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100) CIOMS III

Reacciones adversas por sistemas

Todos los Grados

n=318 (≥ 5%)

Grados III/IV**

n=318 (≥ 5% )

Todos los Grados

n=318 (1-5%)

Infecciones e infestaciones

Frecuentes

Herpes simplex, herpes zoster

Herpes zoster

Neumonía, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, candidiasis oral

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

Anemia, neutropenia, trombocitopenia

Neutropenia, trombocitopenia leucopenia, anemia

Frecuentes

Neutropenia febril, linfopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

Anorexia

Frecuentes

Disminución del apetito

Anorexia

Deshidratación, hipopotasemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipocalcemia

Poco frecuentes

Disminución del apetito

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Insomnio

Ansiedad

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Neuropatía sensorial periférica, neuralgia, cefalea

Letargia, hipoestesia, síncope, disestesia

Frecuentes

Neuropatía periférica, neuropatía, parestesia, polineuropatía, mareos, disgeusia

Neuralgia, neuropatía periférica, neuropatía

Poco frecuentes

Cefalea, neuropatía sensorial periférica, parestesia, mareo

Trastornos oculares

Frecuentes

Conjuntivitis

Trastornos vasculares

Frecuentes

Hipotensión, hipotensión ortostática, enrojecimiento facial, hipertensión, flebitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes

Disnea

Tos, epistaxis, disnea por esfuerzo

Poco frecuentes

Disnea

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, estomatitis

Frecuentes

Dolor abdominal, dispepsia

Náuseas, diarrea, vómitos, estomatitis

Dolor abdominal superior, ulceración en la boca, boca seca, disfagia, estomatitis aftosa

Poco frecuentes

Estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

EPP*, rash

Frecuentes

Sequedad cutánea

EPP*

Prurito, rash papular, dermatitis alérgica, eritema, hiperpigmentación de la piel, petequias, alopecia, erupción por medicamentos

Poco frecuentes

Rash

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

Dolor en extremidades

Artralgia, mialgia, espasmos musculares, debilidad muscular, dolor musculoesquelético, dolor musculoesquelético de pecho

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Frecuentes

Eritema escrotal

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Astenia, fatiga, pirexia

Frecuentes

Astenia, fatiga

Edema periférico, escalofríos, enfermedad pseudogripal, malestar general, hipertermia

Poco frecuentes

Pirexia

Exploraciones complementarias

Frecuentes

Pérdida de peso

Elevación de la aspartato aminotransferasa, disminución de la fracción de eyección, aumento de la creatinina sérica, aumento de alanina aminotransferasa

* Eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie).

** Las reacciones adversas de grado 3/4 se basan en las reacciones adversas de todos los niveles de gravedad con una incidencia global ≥ 5% (ver las reacciones adversas mencionadas en la primera columna).

INTERACCIONES: No se han realizado estudios convencionales de interacción farmacológica con Doxorubicina liposamada pegilada 2 mg/ml, aunque se han realizado estudios en combinación con agentes quimioterapéuticos convencionales en pacientes con procesos malignos ginecológicos. Debe procederse con precaución en el empleo concomitante de medicamentos de los que se conozca que hay interacciones con Doxorubicina libre. Doxorubicina liposamada pegilada 2 mg/ml, al igual que otros preparados de Doxorubicina clohidrato, puede potenciar la toxicidad de otras terapias anticancerosas. Durante ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos (incluido el cáncer de ovario) que han recibido concomitantemente ciclofosfamida o taxanos, no se observan nuevas toxicidades asociadas. En pacientes con SIDA se ha comunicado el agravamiento de la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida y un incremento de la hepatotoxicidad de la 6-mercaptopurina con la Doxorubicina clorhidrato. Se deberá tener cuidado cuando se administre al mismo tiempo cualquier otro agente citotoxico, especialmente agentes mielotóxicos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Aumento en el tiempo de protrombina. Aumento de bilirrubina total, de creatinina en suero y de ASAT (aspartato amino transferasa).

PRECAUCIONES: Riesgos cardiacos: Se recomienda que todos los pacientes que reciban se monitoricen de forma unitaria con ECG frecuentes. Cambios pasajeros en el ECG como aplanamiento de la onda T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas no se consideran indicaciones obligatorias para la suspensión del tratamiento con Doxorubicina liposamada pegilada 2 mg/ml. Sin embargo, la reducción del complejo QRS se considera más indicativa de toxicidad cardiaca. Ante esta posibilidad, deberá considerarse la biopsia endomiocardica.

La fracción de inyección ventricular izquierda mediante ecocardiograma o preferiblemente mediante ventriculograma isotópica (FEV), es el método más confiable para la evaluación de la función cardiaca. Estos métodos deben realizarse de forma rutinaria antes de iniciar el tratamiento y deben repetirse periódicamente durante el mismo. La evaluación de la función.

Es importante asumir que la doxorrubicina liposomal pegilada puede inducir toxicidad cardiaca similar a la doxorrubicina libre, particularmente en un grupo de pacientes con mayor riesgo. No está avalada la eficacia y seguridad de la doxorrubicina liposomal pegilada en niños, por lo que no se puede, por el momento, recomendar su uso en menores de 16 años. Esta toxicidad puede conducir a insuficiencia cardiaca congestiva grave que no responde a las medidas terapéuticas habituales y puede presentarse cuando la dosis total de doxorrubicina se acerca a 550 mg/m2, y aun con dosis menores. La prevención de la cardiotoxicidad puede instaurarse con el uso simultáneo de un cardioprotector para antraciclinas, como el dexrazoxano. DOXOPEG® puede ser administrado a pacientes con una historia de enfermedad cardiovascular, cuando el beneficio sobrepase el riesgo para el paciente, en cuyo caso se recomienda emplear un agente cardioprotector como el dexrazoxano (Cardioxane®). Al momento de administrar la doxorrubicina liposomal pegilada puede producir rubor, disnea, tumefacción facial, cefalea, escalofríos y/o hipotensión. Estos síntomas se han presentado en alrededor del 5 a 10% de los pacientes tratados. En la mayoría de los pacientes, estas reacciones se resuelven en el transcurso de varias horas hasta un día, una vez que la perfusión haya terminado. Puede ocurrir severa mielosupresión. El cambio accidental de doxorrubicina liposomal pegilada, DOXOPEG®, por doxorrubicina libre ha producido reacciones adversas intensas. Doxorrubicina liposomal pegilada (DOXOPEG®) no debe ser sustituida por doxorrubicina en una base mg por mg.

Riesgo cardiaco: Se recomienda que en todos los pacientes que reciban doxorrubicina liposomal pegilada se haga vigilancia de forma rutinaria con ECG frecuentes. Los cambios pasajeros en el ECG como aplanamiento de la onda T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas no se consideran indicación imperativa para la suspensión del tratamiento con doxorrubicina liposomada 2 mg/ml. Sin embargo, la reducción del complejo QRS sí se considera indicador de cardiotoxicidad. La fracción de eyección ventricular izquierda medida por ecocardiografía o por ventriculografía isotópica (FEV) es el parámetro más confiable para la evaluación de la función cardiaca. Estas mediciones deben realizarse de forma rutinaria, antes de iniciar el tratamiento y deben repetirse periódicamente durante el mismo. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera obligatoria antes de cada nueva administración de doxorrubicina liposomal pegilada que exceda una dosis acumulada de 450 mg/m2. Ante el riesgo de una cardiomiopatía, cuando la fracción de eyección ventricular izquierda se encuentre disminuida con respecto a los valores previos al tratamiento y/o (al mismo tiempo) la eyección ventricular sea menor a 45% se recomienda la práctica de una biopsia endomiocárdica y se evaluará críticamente el beneficio de continuar el tratamiento con respecto al riesgo de un daño cardiaco irreversible y eventualmente fatal.

La falla cardiaca congestiva debida a la cardiomiopatía por antraciclina puede ocurrir en forma repentina, sin haberse presentado cambios previos en el ECG, pero también puede presentarse después de varias semanas, meses o años de interrumpido el tratamiento. Las pruebas de funcionamiento cardiaco necesarias para la vigilancia de su función durante el tratamiento con antraciclinas es imprescindible y deberán realizarse en el siguiente orden: monitoreo por ECG, ecocardiograma de esfuerzo, fracción de eyección ventricular izquierda, Scan Muga y biopsia endomiocárdica. Si el resultado de una de estas pruebas indica sospecha de daño cardiaco, se debe evaluar el beneficio de continuar el tratamiento frente al riesgo de daño miocárdico. Las antraciclinas, incluyendo doxorrubicina, no deben rebasar la dosis máxima acumulativa establecida por un acuerdo internacional, salvo en aquellos pacientes que reciban cardioprotección específica; por lo tanto antes de administrar DOXOPEG® deberá contarse con una historia clínica documentada del uso previo de una antraciclina y la cantidad administrada; la radioterapia al mediastino se considera un factor de riesgo muy importante de cardiotoxicidad.

Toxicidad hematológica: Al igual que con otros agentes antineoplásicos susceptibles de lesionar el ADN, se han reportado mielodisplasias y leucemia mieloide aguda secundarias en pacientes que habrían recibido tratamiento combinado con doxorrubicina. Por lo tanto, la vigilancia hematológica se debe mantener en todo paciente tratado con doxorrubicina.

Mielosupresión: Pacientes candidatos a recibir DOXOPEG®, doxorrubicina liposomal pegilada, pueden presentar mielosupresión pre tratamiento debida a diversos factores como: Enfermedad preexistente, tratamientos concomitantes o previos, enfermedades de la médula ósea, situación que puede agravarse con la administración de este fármaco.


ADVERTENCIA: Dada la diferencia en el perfil farmacocinético y esquema posológico, DOXOPEG® (doxorrubicina liposomal pegilada) no deberá intercambiarse con otras formulaciones de doxorrubicina.

Pacientes diabéticos: Es importante tener en cuenta que cada frasco ámpula de doxorrubicina liposomal pegilada contiene sacarosa y es administrada en una solución de glucosa al 5%. 8.

PREPARACIÓN: Preparación de DOXOPEG® para su administración: NO UTILIZAR EL PRODUCTO CUANDO MUESTRE EVIDENCIAS DE PRECIPITACIÓN O PRESENCIA DE PARTÍCULAS. Observar las reglas básicas para la preparación de citostáticos. Usar guantes de látex, gafas, cubreboca, bata quirúrgica con puños elásticos. Determinar la cantidad de DOXOPEG® a administrar (con base en la dosis prescrita y a la superficie corporal del paciente). Cargar el volumen apropiado en una jeringa estéril. Diluir la dosis de DOXOPEG® en 250 ml de solución glucosada al 5%, si ésta es igual o menor a 90 mg; en caso de dosis mayores, la dilución debe hacerse en 500 ml. Observar una técnica estrictamente aséptica, dado que doxorrubicina liposomada no contiene agentes conservadores ni bacteriostáticos. El empleo de cualquier otro diluyente distinto a la solución glucosada al 5%, o la presencia de algún agente bacteriostático, como por ejemplo, el alcohol bencílico, puede ocasionar la precipitación de la doxorrubicina liposomal pegilada. La adición de otro fármaco con solución glucosada conectado lateralmente a la línea de infusión ayuda a disminuir el riesgo de daño vascular. Si DOXOPEG® entra en contacto con la piel o mucosas, lavar de inmediato y minuciosamente el área con agua y jabón. Una vez diluido, DOXOPEG® con solución glucosada, si no se aplica de inmediato puede conservarse en refrigeración entre 2 y 8 ºC por 24 horas; de no usarse, deséchese como material contaminado.

Incompatibilidades: NO MEZCLAR CON OTROS FÁRMACOS.


DOSIS: DOXOPEG® sólo debe administrarse bajo la supervisión de un oncólogo especializado en la administración de quimioterapia antineoplásica. DOXOPEG® muestra características farmacocinéticas exclusivas, por lo que no puede utilizarse de manera intercambiable con otras formulaciones de doxorrubicina.

DOXOPEG® debe administrarse exclusivamente por vía intravenosa en infusión hasta de una hora y con una velocidad inicial no mayor a 1 mg/min.

Cáncer de mama/Cáncer de ovario: DOXOPEG® se administra por vía intravenosa a dosis de 50 mg/m2 una vez cada 4 semanas por un mínimo de 4 ciclos. Mientras la enfermedad no progrese y el paciente siga tolerando el tratamiento.

Mieloma múltiple: 30 mg/m2 IV a pasar en una hora, el día 4, después de Bortezomib que es administrado a dosis de 1.3 mg/m2 en bolo en los días 1.4.8 y 11 cada 3 semanas.

Para dosis ≤ 90 mg: Diluir Doxorrubicina liposomada 2 mg/ml en 250 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml).

Para dosis > 90 mg: Diluir Doxorrubicina liposomada 2 mg/ml en 500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml).

Para reducir al máximo el riesgo de reacciones a la infusión, la dosis inicial debe ser administrada a una velocidad no superior 1 mg/min. Si no se observa reacción a la infusión, las infusiones posteriores de Doxorrubicina liposomada 2 mg/ml se pueden administrar durante un período de 60 minutos.

Sarcoma de Kaposi asociado con SIDA: DOXOPEG® 20 mg/m2 cada dos a tres semanas. Evitar intervalos de tiempo menores a 10 días ya que no se puede excluir ni la acumulación del medicamento ni el incremento de la toxicidad. Con el fin de alcanzar una respuesta terapéutica se recomienda tratar a los pacientes durante dos a tres meses. Continuar el tratamiento según sea necesario para mantener la respuesta terapéutica y tolere el tratamiento. La dosis de DOXOPEG® se diluye en 250 ml de solución glucosada al 5% y se administra mediante perfusión intravenosa de 30 minutos.

Reacciones adversas asociadas con la infusión rápida: Rubor/bochornos, respiración acortada, sudor facial, cefalea, escalofrío, opresión en el pecho, garganta cerrada, dolor de espalda, hipotensión. Ante la aparición de estos síntomas o signos de reacción adversa aguda a la infusión, reducir la velocidad de la administración. La mayoría de los pacientes se recuperan de estos efectos adversos durante el tiempo que dura la aplicación o algunas horas después, no más de un día. La Doxorrubicina liposomal pegilada no debe administrarse en forma directa, como es en bolo o sin diluir. Con el propósito de disminuir el riesgo de reacciones adversas a la infusión o a la extravasación, se recomienda conectar lateralmente otro frasco de solución glucosada para conseguir una mayor dilución y reducir al máximo el riesgo de trombosis y extravasación. La perfusión se puede hacer a través de una vena periférica. No utilizar filtros en la línea de perfusión.


VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intravenosa.


MODIFICACIÓN DE LA DOSIS: Los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente con respecto a la toxicidad. Reacciones adversas como la eritrodisestesia palmo-plantar, o toxicidad hematológica y estomatitis pueden ser manejadas postergando la administración y ajustando la dosis. Posterior a la aparición de una reacción adversa, de grado 2 o mayor, la dosis debe ser ajustada o demorada como se sugiere en el cuadro siguiente. Una vez reducida la dosis, por esta causa, no debe ser aumentada posteriormente. Los grados de toxicidad que aparecen en este cuadro están basados en los criterios de toxicidad común del Instituto Nacional del Cáncer en los Estados Unidos (NCI-CTC).

Eritrodisestesia Palmo-plantar

Grado de toxicidad en la valoración actual

Semana después a la dosis previa de Doxorubicina liposomal

semana 4

semana 5

semana 6

Grado 1

(eritema leve, tumefacción o descamación que no interfiera con las actividades diarias)

Volver a administrar la dosis a menos que el paciente haya experimentado una toxicidad cutánea de grado 3 ó 4 previa, en cuyo caso esperar una semana adicional

Volver a administrar la dosis a menos que el paciente haya experimentado una toxicidad cutánea de grado 3 ó 4 previa, en cuyo caso esperar una semana adicional

Disminuir la dosis en un 25%; volver al intervalo de 4 semanas

Grado 2

(eritema, descamación o tumefacción que interfiera, pero que no imposibilite las actividades físicas normales; pequeñas ampollas o ulceraciones de menos de 2 cm de diámetro)

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Disminuir la dosis en un 25%; volver al intervalo de 4 semanas

Grado 3

(aparición de ampollas, ulceración o tumefacción que interfiera al caminar o con las actividades diarias normales; no poder llevar la ropa habitual)

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Retirada del tratamiento del paciente

Grado 4

(proceso difuso o local que cause complicaciones infecciosas o postración u hospitalización)

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Retirada del tratamiento del paciente


Toxicidad hematológica

Grado

Recuento absoluto de neutrófilos

Plaquetas

Modificación

Grado 1

1.500 - 1.900

75.000 - 150.000

Reanudar el tratamiento sin reducción de dosis.

Grado 2

1.000 - < 1.500

50.000 - < 75.000

Esperar hasta que el recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500 y las plaquetas ≥ 75.000; volver a administrar la dosis sin reducción de dosis.

Grado 3

500 - < 1.000

25.000 - < 50.000

Esperar hasta que el recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500 y las plaquetas ≥ 75.000; volver a administrar la dosis sin reducción de dosis.

Grado 4

< 500

< 25.000

Esperar hasta que el recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500 y las plaquetas ≥ 75.000; disminuir la dosis en un 25% o continuar la dosis completa con la ayuda de factor de crecimiento.


Estomatitis

Grado de toxicidad en la valoración actual

Semana después a la dosis previa de Doxorubicina liposomal

Semana 4

Semana 5

Semana 6

Grado 1

(úlceras indoloras, eritema o inflamación leve)

Volver a administrar la dosis a menos que el paciente haya experimentado una estomatitis de grado 3 ó 4 previa, en cuyo caso esperar una semana adicional

Volver a administrar la dosis a menos que el paciente haya experimentado una estomatitis de grado 3 ó 4 previa, en cuyo caso esperar una semana adicional

Disminuir la dosis en un 25%; volver al intervalo de 4 semanas o retirada del tratamiento del paciente a juicio del médico

Grado 2

(eritema doloroso, edema o úlceras, pero puede comer)

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Disminuir la dosis en un 25%; volver al intervalo de 4 semanas o retirada del tratamiento del paciente a juicio del médico

Grado 3

(eritema doloroso, edema o úlceras, pero no puede comer)

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Retirada del tratamiento del paciente

Grado 4

(requiere mantenimiento parenteral o enteral)

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Retirada del tratamiento del paciente


Ajustes posológicos durante el tratamiento combinado con Doxorubicina y bortezomib - pacientes con mieloma múltiple

Estado del paciente

Doxorubicina

bortezomib

Fiebre ≥ 38 °C y Recuento absoluto de neutrófilos < 1.000/ mm3

Si es antes del día 4 no administrar la dosis correspondiente a ese ciclo; si es después del día 4, reducir la siguiente dosis en un 25%.

Reducir la siguiente dosis en un 25%.

En cualquier día de administración de medicamento después del día 1 de cada ciclo:

Recuento plaquetario < 25.000/ mm3 Hemoglobina < 8 g/dl.

Recuento absoluto de neutrófilos < 500/ mm3.

Si es antes del día 4 no administrar la dosis correspondiente a ese ciclo; si es después del día 4 reducir la siguiente dosis en un 25% en los siguientes ciclos si se reduce la dosis de bortezomib por toxicidad hematológica.*

No administrar la dosis; si no se administran 2 o más dosis en un ciclo, reducir la dosis en un 25% en los siguientes ciclos.

Toxicidad no hematológica de grado 3 o 4 relacionada con el medicamento

No administrar la dosis hasta que se recupere un grado < 2 y reducir la dosis en un 25% todas las dosis posteriores.

No administrar la dosis hasta que se recupere un grado < 2 y reducir todas las dosis posteriores en un 25%.

Dolor neuropático o neuropatía periférica

No se requieren ajustes posológicos.

Ver la Ficha Técnica o el Resumen de las Características del Producto de bortezomib.

PRESENTACIÓN: Caja con 1 frasco ámpula con 10 ml (Reg. San. INVIMA 2007M-0007063 En renovación).

TECNOFARMA COLOMBIA SAS

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