COMPOSICIÓN: JARABE Cada 100 mL contiene ácido valproico 5 g.

Cada CÁPSULA blanda contiene ácido valproico 250 mg.

INDICACIONES: Indicado en monoterapia y como terapia coadyuvante en el tratamiento de pacientes con crisis parciales complejas, crisis de ausencias simples y complejas, que ocurren aisladas o asociadas con otros tipos de crisis.

MECANISMO DE ACCIÓN: El ácido valproico se disocia al ion valproato en el tracto gastrointestinal. No se han establecido los mecanismos por los cuales el valproato ejerce sus efectos antiepilépticos. Se ha sugerido que su actividad en la epilepsia está relacionada con las concentraciones aumentadas del ácido gamma aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés) en el cerebro.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hepatopatías, embarazo y lactancia. El paciente debe someterse a evaluaciones hematológicas periódicas. Puede producir somnolencia y potenciar depresores del sistema nervioso central.

Venta con fórmula médica.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Las drogas que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, particularmente aquellas que elevan los niveles de glucuronosil-transferasa (p. ej., ritonavir), pueden aumentar la eliminación del valproato.

Por ejemplo, la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital (o la primidona) pueden duplicar la eliminación del valproato. Por consiguiente, los pacientes en monoterapia generalmente tendrán vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas, que los pacientes que recibieron politerapia con drogas antiepilepsia.

En contraste, los medicamentos que son inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450, por ejemplo, los antidepresivos, puede esperarse que tengan poco efecto sobre la eliminación del valproato, porque la oxidación mediada por el citocromo P450 microsomal es una vía metabólica secundaria relativamente menor, en comparación con la glucuronidación y la beta-oxidación.

Debido a estos cambios en la eliminación del valproato, debe aumentarse el monitoreo de las concentraciones del valproato y de los medicamentos administrados concomitantemente, al introducir o retirar drogas que induzcan enzimas.

La siguiente lista proporciona información sobre la influencia potencial de varios medicamentos prescritos comúnmente sobre la farmacocinética del valproato. La lista no es exhaustiva ni podría serlo, ya que continuamente se están notificando nuevas interacciones.

Drogas para las cuales se ha observado una interacción potencialmente importante

Aspirina: Un estudio de la coadministración de aspirina a dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato, en pacientes pediátricos (n=6), reveló una disminución en el enlace de la proteína y una inhibición del metabolismo del valproato. La fracción libre del valproato aumentó 4 veces en presencia de aspirina, comparada con el valproato solo. La vía de oxidación β, consistente de ácido valproico-2-E, ácido 3-OH-valproico y ácido 3-ceto valproico, disminuyó desde 25% del total de metabolitos excretados al 8.3% con el valproato solo, en presencia de aspirina. Debe tenerse precaución al coadministrar el valproato con aspirina.

Antibióticos carbapenem: Se reportó una reducción clínicamente significativa en la concentración del ácido valproico en suero, en pacientes que reciben antibióticos carbapenem (tales como, ertapenem, imipenem, meropenem), que puede resultar en una pérdida de control de las crisis. El mecanismo de esta interacción no se entiende bien. Las concentraciones del ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente después de iniciar la terapia con el antibiótico carbapenem. Debe considerarse la terapia antibacteriana o anticonvulsiva alternativa, si las concentraciones del ácido valproico en suero caen significativamente o si el control de las crisis se deteriora.

Felbamato: Un estudio de la coadministración de 1.200 mg/día de felbamato con valproato a pacientes con epilepsia (n=10), reveló un aumento en las concentraciones promedio máximas del valproato en un 35% (de 86 a 115 μg/mL), en comparación con el valproato solo. Al aumentar la dosis del felbamato a 2.400 mg/día, aumentaron las concentraciones promedio máximas del valproato a 133 μg/mL (otro 16% de incremento). Una disminución en la dosis del valproato podría ser necesaria al iniciar la terapia del felbamato.

Rifampicina: Un estudio de la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg) 36 horas después de cinco noches de dosificación diaria con rifampicina (600 mg), reveló un aumento del 40% en la eliminación oral del valproato. Podrá ser necesario hacer un ajuste de la dosis del valproato cuando se administre simultáneamente con la rifampicina.

Drogas para las cuales no se ha observado una interacción, o si la hay, es probablemente clínicamente irrelevante

Antiácidos: Un estudio de la coadministración de valproato 500 mg con antiácidos administrados comúnmente (Maalox, Trisogel y Titralac® - dosis de 160 mEq), no reveló ningún efecto sobre el grado de absorción del valproato.

Clorpromazina: Un estudio de la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya estaban recibiendo valproato (200 mg BID), reveló un aumento del 15% en los niveles mínimos del valproato en plasma.

Haloperidol: Un estudio de la administración de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya estaban recibiendo valproato (200 mg BID), no reveló cambios significativos en los niveles plasmáticos mínimos del valproato.

Cimetidina y ranitidina: La cimetidina y la ranitidina no afectan la eliminación del valproato.

Efectos del valproato sobre otras drogas

Se ha encontrado que el valproato es un inhibidor débil de algunas isoenzimas del citocromo P450, la hidrasa epóxido y la glucuronil-transferasa.

La siguiente lista proporciona información sobre el potencial de una influencia de la coadministración del valproato en la farmacocinética o farmacodinamia de varios medicamentos prescritos comúnmente. La lista no es exhaustiva, ya que continuamente se están notificando nuevas interacciones.

Drogas para las cuales se ha observado una interacción del valproato potencialmente importante

Amitriptilina/nortriptilina: La administración de una dosis única oral de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (diez hombres y cinco mujeres) que recibieron valproato (500 mg BID), resultó en una disminución del 21% en la eliminación de la amitriptilina del plasma y una disminución del 34% en la eliminación neta de la nortriptilina. Se han recibido raros reportes post-mercadeo del uso simultáneo de valproato y amitriptilina, resultando en un nivel mayor de amitriptilina. El uso simultáneo del valproato y amitriptilina raramente se ha asociado con toxicidad. Debe considerarse el monitoreo de los niveles de la amitriptilina en los pacientes que toman simultáneamente valproato con amitriptilina. Debe prestarse atención a reducir la dosis de la amitriptilina y de la nortriptilina en presencia del valproato.

Carbamazepina/carbamazepina-10,11-epóxido: Los niveles séricos de la carbamazepina (CBZ) disminuyeron 17%, mientras que los de la carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E) aumentaron en un 45% en la coadministración del valproato y CBZ a pacientes epilépticos.

Clonazepam: El uso concomitante de ácido valproico y clonazepam puede inducir estado de ausencia en los pacientes con una historia de ataques de tipo ausencia.

Diazepam: El valproato desplaza el diazepam desde sus sitios de enlace a la albúmina del plasma e inhibe su metabolismo. La coadministración del valproato (1.500 mg diarios) aumentó la fracción libre de diazepam (10 mg) en un 90% en voluntarios sanos (n=6). La eliminación del plasma y el volumen de distribución del diazepam libre se redujeron en un 25% y 20%, respectivamente, en presencia del valproato. La vida media de eliminación del diazepam se mantuvo sin cambios tras la adición del valproato.

Etosuximida: El valproato inhibe el metabolismo de la etosuximida. La administración de una dosis única de etosuximida de 500 mg con valproato (800 a 1.600 mg/día) a voluntarios sanos (n=6), estuvo acompañada por un aumento del 25% de la vida media de eliminación de la etosuximida y una disminución del 15% en su eliminación total, en comparación con la etosuximida sola. Los pacientes que recibieron valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivantes, deben vigilarse por alteraciones en las concentraciones séricas de ambas drogas.

Lamotrigina: En un estudio en estado de equilibrio con la participación de diez voluntarios sanos, la vida media de eliminación de la lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas con la coadministración del valproato (un incremento de 165%).

La dosis de lamotrigina debe reducirse cuando se coadministra con el valproato. Se han reportado reacciones graves de la piel (como el síndrome de Stevens - Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) con la administración concomitante de valproato y lamotrigina. (Ver el empaque inserto de la lamotrigina para obtener detalles sobre la administración concomitante del valproato y lamotrigina).

Fenobarbital: Se encontró que el valproato inhibe el metabolismo del fenobarbital. La coadministración del valproato (250 mg bid durante 14 días) con fenobarbital a sujetos normales (n=6), resultó en un aumento del 50% en la vida media y en una disminución de 30% en la eliminación del fenobarbital del plasma (dosis única de 60 mg). La fracción de la dosis de fenobarbital excretada inalterada, aumentó en un 50% en presencia del valproato.

Existe evidencia de depresión severa del SNC, con o sin elevaciones significativas de las concentraciones séricas del barbiturato o del valproato. Todos los pacientes que reciben terapia concomitante de barbitúricos deben vigilarse estrechamente por toxicidad neurológica. Si es posible, deben obtenerse las concentraciones de los barbitúricos en suero y si es adecuado, reducir la dosis del barbitúrico.

Primidona: La primidona se metaboliza a un barbiturato y por lo tanto, también puede estar implicada en una interacción similar con el valproato, como el fenobarbital.

Fenitoína: El valproato desplaza a la fenitoína desde sus sitios de enlace a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La administración concomitante de valproato (400 mg TID) con la fenitoína (250 mg) a voluntarios normales (n=7), se asoció con un aumento del 60% en la fracción libre de la fenitoína. La eliminación total del plasma y el volumen aparente de distribución de la fenitoína aumentaron 30% en presencia del valproato.

En los pacientes con epilepsia, ha habido informes sobre progreso de los ataques que se producen con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína debe ser ajustada según lo requiera la situación clínica.

Tolbutamida: A partir de experimentos in vitro, la fracción no ligada de la tolbutamida aumentó de 20% a 50% cuando se agregó a muestras de plasma tomadas de los pacientes tratados con valproato. Se desconoce la relevancia clínica de este desplazamiento.

Topiramato: La administración concomitante de ácido valproico y el topiramato se ha asociado con hiperamonemia, con y sin encefalopatía.

La administración concomitante de topiramato con ácido valproico también se ha asociado con hipotermia, en pacientes que han tolerado cualquier droga sola. Los niveles de amoníaco en sangre deben medirse en pacientes con reporte de aparición de hipotermia.

Warfarina: En un estudio in vitro, el valproato aumentó la fracción no ligada de warfarina hasta en 32,6%. Se desconoce la relevancia terapéutica de este hecho; sin embargo, deben controlarse las pruebas de coagulación si se establece la terapia con ácido valproico en pacientes que toman anticoagulantes.

Zidovudina: En seis pacientes que eran seropositivos al VIH, la eliminación de la zidovudina (100 mg cada ocho horas) se redujo en un 38% tras la administración del valproato (250 ó 500 mg cada ocho horas); la vida media de la zidovudina no se afectó.

Drogas para las cuales no se ha observado una interacción, o si la hay, es probablemente clínicamente irrelevante

Acetaminofén: El valproato no tuvo efecto en ninguno de los parámetros farmacocinéticos del acetaminofén, cuando se administró simultáneamente a tres pacientes epilépticos.

Clozapina: En pacientes psicóticos (n=11), no se observó interacción cuando se administró simultáneamente el valproato con la clozapina.

Litio: La administración concomitante del valproato (500 mg BID) y carbonato de litio (300 mg TID) a voluntarios masculinos normales (n=16), no tuvo efecto sobre la cinética en estado de equilibrio del litio.

Lorazepam: La administración concomitante del valproato (500 mg BID) y lorazepam (1 mg BID) a voluntarios masculinos normales (n=9), estuvo acompañada por una disminución del 17% en la eliminación del lorazepam del plasma.

Olanzapina: La administración de una dosis única de olanzapina a 10 voluntarios normales con Depakote ER (1000 mg QD) no afectó la Cmáx ni la vida media de eliminación de la olanzapina. Sin embargo, el valor AUC de la olanzapina era 35% inferior en presencia del Depakote ER. Se desconoce la importancia clínica de estas observaciones.

Esteroides como anticonceptivos orales: La administración de una dosis única de etinilestradiol (50 μg) / levonorgestrel (250 μg) a seis mujeres en terapia de valproato (200 mg BID) durante dos meses, no reveló ninguna interacción farmacocinética.

POSOLOGÍA

Conversión a la monoterapia: Los pacientes deben iniciar terapia a la dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debería incrementarse de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar una respuesta clínica óptima. Usualmente la respuesta clínica óptima es alcanzada a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 μg/mL). No puede hacerse ninguna recomendación sobre la seguridad del valproato para su uso en dosis superiores a 60 mg/kg/día. Las dosis de los fármacos antiepilépticos administrados concomitantemente (FAE) pueden ser generalmente reducidos en aproximadamente un 25% cada dos semanas. Esta reducción puede ser comenzada al inicio del tratamiento con el ácido valproico, o retrasarse por una o dos semanas si existe una preocupación que las crisis ocurran más probablemente con una reducción de la dosis. La velocidad y la duración del retiro de los FAE administrada simultáneamente pueden ser muy variables y los pacientes deben ser monitoreados estrechamente durante este periodo para evaluar un incremento en la frecuencia de las crisis.

Terapia coadyuvante: El ácido valproico puede añadirse al régimen del paciente a una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosis puede incrementarse de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar una respuesta clínica óptima. Usualmente se logra una óptima respuesta clínica a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 μg/mL). No puede hacerse ninguna recomendación sobre la seguridad del valproato para su uso en dosis por encima de 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total es superior a 250 mg, debe administrase en dosis divididas.

Debido a que el valproato puede interactuar con estos o con otros fármacos antiepilépticos administrados concomitantemente (FAEs), así como con otros fármacos, se recomienda realizar determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de los fármacos antiepilépticos concomitantes (FAEs), durante el curso temprano de la terapia.

Crisis de ausencia simple y compleja: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día, aumentando a intervalos de una semana de 5 a 10 mg/kg/día hasta que las crisis sean controladas o los efectos secundarios impidan aumentos posteriores. La máxima dosis recomendada es de 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total es superior a 250 mg, debe administrarse en dosis divididas. No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones séricas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones terapéuticas del valproato en suero para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia, van desde 50 hasta 100 μg/mL. Algunos pacientes pueden controlarse con concentraciones en suero mayores o menores.

Como la dosis del ácido valproico es valorada de forma ascendente, pueden verse afectadas las concentraciones en sangre del fenobarbital y/o de la fenitoína.

Los fármacos antiepilépticos no deberán ser descontinuados en forma abrupta en pacientes en los cuales el fármaco se administra para evitar crisis mayores, debido a la fuerte posibilidad de precipitar un estado epiléptico con hipoxia concurrente y riesgo para la vida. La Tabla 1 es una guía de la dosis diaria inicial del ácido valproico (15 mg/kg/día):

Población geriátrica: Debido a una reducción en la depuración del valproato no ligado y posiblemente a una mayor sensibilidad a la somnolencia en ancianos, la dosis de inicio deberá reducirse en estos pacientes. Las dosis deberán incrementarse más lentamente y con un control regular de la ingesta de líquidos y alimento, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se deberá considerar la reducción de la dosis o la descontinuación de valproato en pacientes con menos ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica final deberá lograrse basados en la tolerancia y respuesta clínica.

PRESENTACIONES: Caja con frasco de vidrio ámbar por 120 mL (Reg. San. No. INVIMA 2012M-004240-R3). Frasco de vidrio por 50 cápsulas (Reg. San. No. INVIMA 2013M-004215-R3).

DEPAKENE®, Ácido valproico, corresponde a marca registrada por Abbott Laboratories de Colombia, S. A., pertenciente al grupo Abbott (Reg. INVIMA DEPAKENE® Jarabe 250 mg/5 ml INVIMA 2012 M-004240-R3) (DEPAKENE® 250 mg INVIMA 2013 M-04215-R3).

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