COMPOSICIÓN

Principio Activo mg/Comp.:

Amisulprida 200,0 mg

Excipientes c.s.p.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antipsicótico usado en el tratamiento de psicosis, en particular de los trastornos esquizofrénicos agudos o crónicos, caracterizados por síntomas positivos (p. ej., delirio, alucinaciones, trastornos del pensamiento) y/o síntomas negativos (por ejemplo embotamiento afectivo, retiro emocional y social), suprimir esta frase.

DATOS FARMACÉUTICOS

Plazo de validez: 3 años.

Precauciones particulares de conservación: Conservar a una temperatura inferior a 30 oC.

FORMA FARMACÉUTICA: Comprimidos ranurados.

Comprimido redondo, plano con la inscripción “AMI 200” grabada en un lado y con una ranura en el otro lado.

La ranura de la tableta no es con fines de dosificación.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

En el hombre, amisulprida muestra dos picos de absorción: Uno que se alcanza rápidamente, una hora post-dosis y un segundo entre la tercera y cuarta hora después de la administración. Las concentraciones plasmáticas correspondientes son 39+3 y 54+4 ng/ml después de una dosis de 50 mg.

El volumen de distribución es de 5.8 L/kg. YA que su unión a proteínas plasmáticas es baja (16%) las interacciones medicamentosas en este punto son improbables.

La biodisponibilidad absoluta es 48%. El amisulprida es débilmente metabolizado: Dos metabolitos inactivos que justifican aproximadamente el 4% de una dosis, han sido identificados. No hay acumulación de amisulprida y su farmacocinética permanece sin cambios después de la administración de dosis repetidas. La vida media de eliminación del amisulprida es de aproximadamente 12 horas después de una dosis oral.

Amisulprida se elimina sin cambios en la orina. 50% de una dosis IV se excreta vía urinaria, de la que 90% se elimina en las primeras 24 horas. Su depuración renal está en el orden de los 20 L/h ó 330 mL/min.

Una comida rica en carbohidratos (conteniendo un 68% líquido) disminuye significativamente el área bajo la curva (ABC), el Tmax y el Cmáx de amisulprida, cambios que no se aprecian después de una comida grasa. Sin embargo, la significancia de estos hallazgos en el uso clínico rutinario se desconoce.

Insuficiencia hepática: Ya que la droga se metaboliza débilmente en el hígado, no es necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal: La vida media de eliminación permanece inalterada en pacientes con insuficiencia renal, mientras que la depuración sistémica se reduce por un factor de 2.5 a 3. El ABC de amisulprida en insuficiencia renal leve se incrementa dos veces y en la moderada casi 10 veces. Amisulprida se dializa muy débilmente.

Información farmacocinética limitada en pacientes ancianos (< 65 años) muestra que ocurre un incremento de entre el 10 y el 30% en Cmáx, vida media y ABC luego de una dosis oral única de 50 mg.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Amisulprida se une selectivamente con alta afinidad a los receptores dopaminérgicos humanos de los subtipos D2/D3, mientras que carece de afinidad por los subtipos D1, D4 y D5.

A diferencia de los neurolépticos clásicos y atípicos, amisulprida no posee afinidad por receptores de serotonina, alfa-adrenérgicos, colinérgicos, o H1 de histamina. Adicionalmente, no se une a los sitios sigma.

En animales, amisulprida a altas dosis bloquea los receptores D2 postsinápticos localizados en las estructuras límbicas, particularmente en el cuerpo estriado. A diferencia de los neurolépticos clásicos no induce catalepsia y después del tratamiento repetido no se desarrolla hipersensibilidad de los receptores D2. A bajas dosis, bloquea preferencialmente los receptores D2/D3, produciendo la liberación de dopamina responsable de sus efectos desinhibitorios.

Este perfil farmacológico atípico puede explicar los efectos antipsicóticos del amisulprida a altas dosis, a través del bloqueo dopaminérgico postsináptico, y su eficacia contra los síntomas negativos, a bajas dosis, a través del bloqueo dopaminérgico presináptico.

Adicionalmente, la tendencia reducida de amisulprida a producir efectos extrapiramindales puede estar relacionada con su actividad preferencialmente límbica.

En estudios clínicos de pacientes esquizofrénicos con exacerbaciones agudas, amisulprida alivió significativamente los síntomas negativos secundarios, tanto como los afectivos, tales como conducta depresiva.

CONTRAINDICACIONES

— Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de la fórmula o a alguno de sus análogos químicos.

— Tumores prolactino-dependientes concomitantes, p. ej., prolactinomas de la hipófisis y cáncer de mama. Ver Advertencias y Reacciones adversas.

— Feocromocitoma.

— Niños impúberes.

— Lactancia.

— Combinación con los siguientes medicamentos que podrían inducir “torsades de pointes”:

— Compuestos antiarrítmicos de la clase Ia, tales como quinidina, disopiramida.

— Compuestos antiarrítmicos de la clase III, tales como amiodarona, sotalol.

— Otros medicamentos, tales como bepridil, cisapride, sultopride, tioridazina, eritromicina IV, vincamina IV, halofantrina, pentamidina, esparfloxacina.

— Combinación con levodopa (véase Interacciones medicamentosas y otra formas de interacción).

— Primer trimestre del embarazo.

— Durante el tratamiento no deben consumirse bebidas alcohólicas.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: En animales, amisulprida no mostró toxicidad sobre la reproducción. Se observó disminución de la fertilidad asociada al efecto farmacológico del compuesto (efecto mediado por prolactina). No se observaron efectos teratogénicos de amisulprida.

No se ha establecido la seguridad de amisulprida durante el embarazo humano. Por tanto, no se recomienda el uso del medicamento durante el embarazo, a menos que los beneficios justifiquen los riesgos potenciales.

Los neonatos expuestos a los antipsicóticos, incluido DENIBAN, durante el tercer trimestre de embarazo se encuentran en riesgo de reacciones adversas que incluyen síntomas extrapiramidales y/o abstinencia que pueden variar en severidad y duración luego del nacimiento. Ha habido reportes de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o trastorno de alimentación. De manera consecuente, los recién nacidos deben monitorizarse cuidadosamente.

Lactancia: Se desconoce si amisulprida se excreta en la leche materna. Por tanto, la lactación está contraindicada.

EFECTO SOBRE LA HABILIDAD DE CONDUCIR Y EL USO DE MÁQUINAS: Aunque se emplee según lo recomendado, amisulprida puede causar somnolencia, de tal modo que puede afectarse la capacidad para conducir vehículos u operar maquinarias (véase Reacciones adversas).

REACCIONES ADVERSAS

La calificación de frecuencia CIOMS es utilizada cuando aplica: Muy común = 10%; común= 1 y<10%; poco común = 0.1 y <1%; Raro = 0.01 y <0.1%; muy raro<0.01%, desconocida (no puede ser estimada a partir de los datos disponibles).

En ensayos clínicos controlados se han observado los siguientes efectos adversos. Debe anotarse que en algunos casos es difícil diferenciar los eventos adversos de los síntomas de la enfermedad subyacente.

• Trastornos del sistema nervioso

Muy comunes: Pueden presentarse síntomas extrapiramidales: Temblor, rigidez, hipoquinesia, hipersalivación, acatisia, disquinesia. Estos síntomas son generalmente leves en dosis óptimas y parcialmente reversibles bajo administración de un compuesto antiparkinsoniano, sin necesidad de descontinuar amisulprida. La incidencia de síntomas extrapiramidales, la cual se relaciona con la dosis, es muy baja en el tratamiento de pacientes con predominio de síntomas negativos y en dosis de 50 a 300 mg/día.

Comunes: Puede aparecer distonía aguda (tortícolis espasmódica, crisis oculogira, trismus). Este efecto es reversible bajo tratamiento con un compuesto antiparkinsoniano, sin necesidad de descontinuar amisulprida. Somnolencia.

Poco comunes: Se ha reportado disquinesia tardía, caracterizada por movimientos rítmicos e involuntarios, principalmente de la lengua y/o de la cara, por lo regular después de la administración a largo plazo. Los medicamentos antiparkinsonianos son ineficaces o pueden inducir agravación de los síntomas.

Crisis convulsivas

• Trastornos psiquiátricos

Comunes: Insomnio, ansiedad, agitación, disfunción orgásmica.

• Trastornos gastrointestinales

Comunes: Estreñimiento, náusea, vómito, sequedad bucal.

• Trastornos endocrinos

Comunes: Amisulprida ocasiona aumento de los niveles plasmáticos de prolactina, efecto que es reversible luego de la descontinuación del medicamento. Esto puede causar galactorrea, amenorrea, ginecomastia, mastalgia, disfunción orgásmica y disfunción eréctil.

• Trastornos del metabolismo y nutrición

Poco común: Hiperglucemia (ver Precauciones).

• Trastornos cardiovasculares

Comunes: Hipotensión.

Poco común: Bradicardia.

• Investigaciones

Común: Puede presentarse aumento de peso bajo la terapia con amisulprida.

Poco comunes: Elevación de las enzimas hepáticas, principalmente de las transaminasas.

• Trastornos del sistema inmune

Poco común: Reacciones alérgicas.

— Datos Post-comercialización

Adicionalmente, casos de las siguientes reacciones adversas se han reportado a través de reportes espontáneos de eventos adversos

• Trastornos hematológicos

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis. Ver Precauciones.

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuencia desconocida: Hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia.

Frecuencia desconocida: Hiponatremia, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH).

• Trastornos psiquiátricos

Frecuencia desconocida: Confusión.

• Trastornos del sistema nervioso

Frecuencia desconocida: Síndrome neuroléptico maligno, una complicación potencialmente fatal (véase Advertencias).

• Trastornos endocrinos

Frecuencia desconocida: Tumor benigno de pituitaria como prolactinoma. Ver Contraindicaciones y Advertencias.

• Trastornos cardiacos

Frecuencia desconocida: Prolongación del intervalo QT y arritmias ventriculares como “torsades de pointes”, taquicardia ventricular, lo que puede resultar en fibrilación ventricular o paro cardiaco, muerte súbita (véase Advertencias).

• Trastornos vasculares

Frecuencia desconocida: Tromboembolismo venoso, incluyendo embolismo pulmonar, a veces fatal y trombosis venosa profunda. (Véase Advertencias).

• Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos

Frecuencia desconocida: Angioedema, urticaria.

• Embarazo, puerperio y condiciones perinatales

Frecuencia desconocida: Síndrome de abstinencia neonatal. Ver Embarazo y lactancia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Combinaciones contraindicadas

• Medicamentos que podrían inducir “torsades de pointes”

— Compuestos antiarrítmicos de la clase Ia, tales como quinidina, disopiramida.

— Compuestos antiarrítmicos de la clase III, tales como amiodarona, sotalol.

— Otros medicamentos, tales como bepridil, cisapride, sultopride, tioridazina, metadona, eritromicina IV, vincamina IV, halofantrina, pentamidina, esparfloxacina.

• Levodopa: Antagonismo recíproco de efectos entre levodopa y neurolépticos.

Combinaciones no recomendadas

• Amisulprida puede reforzar los efectos centrales del alcohol.

• Medicamentos que refuerzan el riesgo de “torsades de pointes” o pueden prolongar el intervalo QT.

• Medicamentos que inducen bradicardia, tales como betabloqueadores, antagonistas del canal de calcio inductores de bradicardia, tales como diltiazem o verapamilo, clonidina, guanfacina; digitálicos.

• Medicamentos que inducen hipopotasemia: Diuréticos que aumentan la excreción de potasio, laxantes estimulantes, amfotericina B IV, glucocorticoides, tetracosáctidos. La hipopotasemia debe ser corregida.

• Neurolépticos, tales como pimozide, haloperidol; antidepresivos tipo imipramina; litio.

Combinaciones que deben tenerse en cuenta

• Depresores del SNC, incluyendo narcóticos, analgésicos, antihistamínicos H1 sedativos, barbitúricos, benzodiacepinas y otros ansiolíticos, clonidina y derivados.

• Medicamentos antihipertensivos y otros compuestos hipotensores.

PRECAUCIONES: Se ha reportado hiperglucemia en pacientes tratados con algunos antipsicóticos atípicos, incluyendo amisulprida, por lo tanto, los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus o con factores de riesgo para diabetes que son iniciados en amisulprida, deben tener un adecuado monitoreo glucémico.

Amisulprida podría disminuir el umbral convulsivo. Por tanto, los pacientes con antecedentes de epilepsia deben vigilarse estrechamente durante el tratamiento con amisulprida.

Amisulprida se elimina por vía renal. En caso de insuficiencia renal severa la dosis debe disminuirse y debe considerarse el tratamiento intermitente (véase Posología y modo de administración).

En pacientes ancianos, amisulprida, como otros neurolépticos, debe usarse con especial cautela a causa de posible riesgo de hipotensión o sedación.

Se han descrito síntomas de abstinencia después de la suspensión abrupta de altas dosis terapéuticas de medicamentos antipsicóticos. La aparición de trastornos de movimientos involuntarios (como acatisia, distonía y discinesia) han sido reportados con amisulprida. Por lo tanto, se recomienda la suspensión gradual de amisulprida.

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis se han reportado con el uso de antipsicóticos que incluyen DENIBAN. La presencia de infecciones sin causa aparente o fiebre pueden ser las manifestaciones de una discrasia sanguínea y requiere un estudio hematológico inmediato.

Adminístrese con precaución en enfermedad hepática. Hipertensión.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO

Advertencias: Como con otros neurolépticos, puede presentarse síndrome neuroléptico maligno, una complicación potencialmente fatal, caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad vegetativa y elevación de la creatina fosfocinasa. En caso de hipertermia, en particular con elevadas dosis diarias, deben descontinuarse todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo amisulprida.

Como con otros compuestos antidopaminérgicos, se debe tener cautela cuando se prescribe amisulprida a pacientes con enfermedad de Parkinson, puesto que podría causar empeoramiento de la enfermedad. Amisulprida debe usarse sólo si no se puede obviar el tratamiento neuroléptico.

— Prolongación del intervalo QT:

Amisulprida induce una prolongación dosis-dependiente del intervalo QT (ver Reacciones adversas). Este efecto, se sabe que potencializa el riesgo de arritmias ventriculares graves, tales como “torsades de pointes”.

Antes de la administración, y en lo posible de acuerdo con el estado clínico del paciente, se recomienda vigilar los factores que podrían favorecer la aparición de este trastorno del ritmo:

• Bradicardia inferior a 55 latidos por minuto,

• Desbalance electrolítico, en particular hipopotasemia,

• Prolongación congénita del intervalo QT,

• Tratamiento en curso con algún medicamento que probablemente ocasione bradicardia acentuada (< 55 latidos por minuto), hipopotasemia, disminución de la conducción intracardiaca o prolongación del intervalo QT (véase Interacciones medicamentosas y otras formas de interacción).

— Evento cerebrovascular

En estudios clínicos aleatorizados vs. placebo realizados en una población de pacientes ancianos con demencia y trata dos con algunos medicamentos antipsicóticos atípicos, se observó un aumento de 3 veces más del riesgo de eventos cerebrovasculares. El mecanismo de ese aumento en el riesgo no se conoce. Un aumento en el riesgo con otros medicamentos antipsicóticos u otras poblaciones de pacientes no pueden ser descartados. Amisulprida debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de evento cerebrovascular.

— Pacientes ancianos con demencia

Los pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un riesgo aumentado de muerte. Análisis de 17 estudios comparativos con placebo (duración modal de 10 semanas), la mayoría en pacientes tomando medicamentos antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en pacientes tratados con medicamentos de entre 1,6 a 1,7 veces el riesgo de muerte de los pacientes tratados con placebo. En el curso de un estudio típico comparativo de 10 semanas, la tasa de muerte en pacientes tratados con medicamentos fue de alrededor de 4,5%, comparado con una tasa de alrededor de 2,6% en el grupo de placebo. Aunque las causas de muerte en estudios clínicos con antipsicóticos atípicos fueron variadas, la mayoría de muertes parecieron ser de origen cardiovascular (p. ej: Falla cardiaca, muerte súbita) o infeccioso (p. ej: Neumonía). Estudios observacionales sugieren que, similar a los medicamentos antipsicóticos atípicos, el tratamiento con antipsicóticos convencionales puede incrementar la mortalidad.

No es claro hasta que punto las conclusiones del aumento en la mortalidad de los estudios observacionales puede ser atribuida a los medicamentos antipsicóticos en comparación con alguna característica (s) de los pacientes.

— Tromboembolismo venoso

Casos de tromboembolismo venoso, algunas veces fatal, han sido reportados con medicamentos antipsicóticos. Por esto, DENIBAN debe ser utilizado con precaución en pacientes con factores de riesgo para tromboembolismo (ver Reacciones adversas).

— Cáncer de mama

Amisulprida puede aumentar los niveles de prolactina. Por tanto debe usarse con precaución y los pacientes con antecedentes familiares de cáncer de mama se deben monitorizar estrechamente durante la terapia con amisulprida.

— Tumor benigno de pituitaria

Amisulprida puede aumentar los niveles de prolactina. Casos de tumores de pituitaria benignos como prolactinoma han sido observados durante la terapia con amisulprida. (Ver Reacciones adversas).

En caso de niveles muy altos de prolactina o signos clínicos de tumor de la pituitaria (como defectos en el campo visual y dolor de cabeza), se deben realizar imágenes de la pituitaria. Si el diagnóstico de tumor de pituitaria es confirmado, el tratamiento con amisulprida debe suspenderse. (Ver sección Contraindicaciones).

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: De manera general, si la dosis diaria es < 400 mg, la administración se hará en una sola toma. Por encima de 400 mg, la administración se hará en 2 tomas por día.

Episodios Mixtos con síntomas positivos y negativos: Al inicio del tratamiento, la posología será la que permita controlar los síntomas positivos, o sea de 400 a 800 mg por día. Luego, la posología será adaptada individualmente en función de la respuesta del paciente, con el fin de obtener la dosis mínima eficaz.

Episodios psicóticos agudos

— La posología recomendada por vía oral es de 400 a 800 mg/día; la posología máxima no deberá sobrepasar de 1200 mg/día.

En adelante

— La posología será mantenida o se adaptará en función de la respuesta del paciente.

En todos los casos, la posología del tratamiento de mantenimiento será establecida individualmente con la dosis mínima eficaz.

La ranura de la tableta no es con fines de dosificación.

Insuficiencia renal: Amisulprida se elimina por vía renal. En insuficiencia renal, la dosis debe reducirse a la mitad en pacientes con depuración de creatinina (CRCL) entre 30 y 60 ml/min, y a un tercio en pacientes con CRCL entre 10 y 30 ml/min.

Puesto que no existe experiencia en pacientes con insuficiencia renal severa (CRCL < 10 ml/min), se recomienda particular cautela en estos pacientes (véase Advertencias especiales y precauciones especiales de uso).

SOBREDOSIFICACIÓN: Se ha reportado exageración de los conocidos efectos farmacológicos del medicamento. Estos incluyen somnolencia, sedación, coma, hipotensión y síntomas extrapiramidales.

Desenlaces mortales han sido reportados principalmente en combinación con otros agentes psicotrópicos.

Manejo: En caso de sobredosis aguda debe considerarse la posibilidad de múltiple toma de medicamentos.

Puesto que amisulprida se dializa en forma débil, la hemodiálisis no es de utilidad para eliminar el compuesto.

No existe un antídoto específico de amisulprida. Por tanto, deben instaurarse medidas de soporte apropiadas: Supervisión estrecha de las funciones vitales y vigilancia cardiaca continua (riesgo de prolongación del intervalo QT), hasta la recuperación del paciente.

Si se presenta extrapiramidalismo severo, deben administrarse compuestos anticolinérgicos.

PRESENTACIÓN: Caja por 10 y 20 comprimidos, en blíster PVC/Aluminio (Reg. San. INVIMA 2009 M-011259-R2).

Condiciones de prescripción y de expendio: Venta bajo receta médica.

Versión CCDS-V09.

Titular de la autorización de comercialización:

SANOFI-AVENTIS DE COLOMBIA S.A.