INDICACIÓN: Indicado como alternativo para el tratamiento de la infección crónica por el VHC en adultos con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis), en combinación con:

SUNVEPRA® (asunaprevir) para pacientes con infección causada por el genotipo 1B del VHC.

SUNVEPRA® (asunaprevir), peginterferón alfa y ribavirina para pacientes con infección causada por el genotipo 1 o 4 del VHC.

INDICACIONES Y USOS

DAKLINZA® está indicado como alternativo para el tratamiento de la infección crónica por el VHC en adultos con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis), en combinación con

— SUNVEPRA® (asunaprevir) para pacientes con infección causada por el genotipo 1B del VHC.

— SUNVEPRA® (asunaprevir), peginterferón alfa y ribavirina para pacientes con infección causada por el genotipo 1 o 4 del VHC.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Embarazo

Embarazo categoría X: Uso con Peginterferón alfa y Ribavirina: Se debe tener extrema precaución para evitar el embarazo en pacientes mujeres y en las parejas mujeres de pacientes hombres mientras se toma esta combinación. Las mujeres en edad fértil y sus parejas hombres no deben recibir ribavirina a menos que estén usando 2 formas de anticoncepción efectivas durante el tratamiento con ribavirina y durante 6 meses luego de concluido el tratamiento.

Datos en animales para ribavirina e interferón: Se han demostrado significativos efectos teratogénicos y/o embriocidas en todas las especies animales expuestas a ribavirina; por lo tanto, la ribavirina está contraindicada en mujeres embarazadas y en las parejas hombres de mujeres embarazadas. Los interferones tienen efectos abortivos en los animales y se debe suponer que tienen un potencial abortivo en humanos.

Embarazo categoría C: DAKLINZA®.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios de daclatasvir en animales han demostrado toxicidad tanto materna como para el desarrollo embriofetal a niveles de AUC superiores a la dosis recomendada en humanos (RHD). DAKLINZA® no se debe utilizar durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando ningún método anticonceptivo. Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con DAKLINZA® y durante 5 semanas luego de completar el tratamiento.

Datos en animales para daclatasvir: Daclatasvir no resultó un agente tóxico selectivo para el desarrollo cuando se administró a ratas o conejos preñados durante la organogénesis. No se observó toxicidad materna ni de desarrollo en dosis maternas de daclatasvir asociadas con valores de AUC 4,6 veces (en ratas) y 16 veces (en conejos) el AUC de la RHD. A mayores dosis, se observaron toxicidades maternas y del desarrollo concomitantes en ambas especies; los valores de AUC asociados con estas dosis fueron 25 veces (ratas) y 72 veces (conejos) los valores del AUC de la RHD. La toxicidad materna incluyó mortalidad, signos clínicos adversos, y disminución del peso corporal y consumo de alimento. La toxicidad para el desarrollo consistió en aumentos de la letalidad embriofetal, reducción del peso corporal fetal, y mayor incidencia de malformaciones fetales de las costillas y variaciones, que en particular afectaron la cabeza y el cráneo en desarrollo. En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, no hubo toxicidad materna ni del desarrollo en dosis de hasta 50 mg/kg/día, asociadas con valores de AUC 2,6 veces el AUC de la RHD. Con la dosis mayor (100 mg/kg/día), la toxicidad materna incluyó mortalidad y distocia; la toxicidad en el desarrollo incluyó leves reducciones de la viabilidad de la cría en los periodos perinatal y neonatal, y reducciones del peso al nacimiento que persistieron en la adultez. El valor del AUC asociado con esta dosis es de 4,7 veces el AUC de la RHD.

Lactancia: No se sabe si daclatasvir se excreta en la leche humana. Daclatasvir fue excretado en la leche de ratas en periodo de lactancia en concentraciones de 1,7 a 2 veces la concentración plasmática materna. Se debe indicar a las madres que no amamanten a sus hijos si están recibiendo DAKLINZA®.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad ni la efectividad de DAKLINZA® en pacientes pediátricos de menos de 18 años de edad.

Uso geriátrico: De más de 1800 pacientes en 11 estudios clínicos de DAKLINZA® como terapia combinada, 298 tenían 65 años de edad o más, y 20 tenían 75 años de edad o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o la efectividad entre estos pacientes y otros más jóvenes. No se requiere ajuste de dosis de DAKLINZA® para los pacientes geriátricos.

Deterioro renal: No se requiere ajuste de dosis de DAKLINZA® para los pacientes con cualquier grado de deterioro renal.

Deterioro hepático y cirrosis: No se requiere ajuste de dosis de DAKLINZA® para pacientes con deterioro hepático leve (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) o severo (Child-Pugh C).

De más de 1800 pacientes en 11 ensayos clínicos de DAKLINZA® como terapia combinada, 375 pacientes tenían cirrosis compensada (Child-Pugh A). No se observaron diferencias generales en la seguridad o la efectividad entre pacientes con cirrosis compensada y pacientes sin cirrosis [véase Estudios Clínicos]. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de DAKLINZA® en pacientes con cirrosis descompensada.

Pacientes con trasplante de hígado: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de DAKLINZA® como terapia combinada en pacientes con trasplante de hígado. Se cuenta con limitada experiencia de reportes de casos post-trasplante individuales.

FARMACOCINÉTICA: Las propiedades farmacocinéticas de daclatasvir fueron evaluadas en adultos sanos y en pacientes con infección crónica por el VHC. Luego de dosis orales múltiples de daclatasvir 60 mg una vez por día en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en pacientes infectados con el VHC, la media geométrica (CV%) de la Cmáx de daclatasvir fue de 1534 (58) ng/ml, el AUC0-24horas fue de 14122 (70) ng•h/ml y la Cmín fue de 232 (83) ng/ml.

Absorción y biodisponibilidad: Daclatasvir administrado en forma de tableta/comprimido recubierto fue rápidamente absorbido luego de dosis orales múltiples con concentraciones plasmáticas pico ocurridas entre 1 y 2 horas. Los valores de Cmáx, AUC y Cmín de daclatasvir aumentaron de manera proporcional a la dosis. El estado estacionario se alcanzó luego de 4 días de administración una vez por día. Con la dosis de 60 mg, la exposición a daclatasvir fue similar entre individuos sanos e infectados con el VHC.

Los estudios in vitro con células Caco-2 humanas indicaron que daclatasvir es un sustrato de P-gp. La biodisponibilidad absoluta de la formulación en tabletas/comprimidos recubiertos es del 67%.

Efecto de los alimentos sobre la absorción oral: En individuos sanos, la administración de una tableta/comprimido recubierto de daclatasvir de 60 mg luego de una comida con alto contenido de grasas (aproximadamente 1000 kcal, alrededor del 50% de grasas) disminuyó los valores de Cmáx y AUC de daclatasvir en 28% y 23%, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. La administración de una tableta/comprimido recubierto de daclatasvir de 60 mg luego de una comida liviana (aproximadamente 275 kcal, alrededor del 15% de grasas) no redujo la exposición a daclatasvir.

Distribución: En estado estacionario, la unión a proteínas de daclatasvir en pacientes infectados con el VHC fue de aproximadamente 99% e independiente de la dosis en el rango de dosis estudiado (1 - 100 mg). En pacientes que recibieron daclatasvir 60 mg en tabletas/comprimidos recubiertos por vía oral, seguido por 100 µg de [13C,15N]-daclatasvir en dosis intravenosa, el volumen de distribución estimado en estado estacionario fue de 47,1 L.

Metabolismo: Los estudios in vitro demuestran que daclatasvir es un sustrato de CYP3A, donde CYP3A4 es la principal isoforma CYP responsable del metabolismo. No hubo metabolitos circulantes en niveles superiores al 5% de la concentración de la molécula original.

Eliminación: Luego de la administración de dosis únicas por vía oral de 14C-daclatasvir a individuos sanos, el 88% de la radioactividad total se recuperó en la materia fecal (53% como fármaco inalterado) y el 6,6% se excretó en la orina (principalmente como fármaco inalterado). Luego de la administración de dosis múltiples de daclatasvir a pacientes infectados con el VHC, la vida media de eliminación terminal de daclatasvir osciló entre 12 y 15 horas. En los pacientes que recibieron daclatasvir en tabletas/comprimidos recubiertos de 60 mg por vía oral, seguidos por 100 µg de [13C,15N]-daclatasvir en dosis intravenosa, la depuración total fue de 4,24 L/h.

FARMACODINÁMICA: El efecto de daclatasvir 60 mg y 180 mg sobre el intervalo QTc fue evaluado en un estudio randomizado, de ciego parcial, con control de placebo, con control positivo, del intervalo QT completo en 56 individuos sanos. Las dosis únicas de 60 mg o 180 mg de daclatasvir no tuvieron efecto clínicamente relevante sobre el intervalo QTc corregido por el método de Fridericia (QTcF). No hubo una relación significativa entre la mayor concentración plasmática de daclatasvir y el cambio en el QTc. Se prevé que una dosis de daclatasvir de 180 mg encierre las mayores concentraciones plasmáticas esperadas clínicamente.

CONTRAINDICACIONES: DAKLINZA® (daclatasvir) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a daclatasvir o a cualquier otro componente del producto.

Las contraindicaciones a otros agentes del régimen también se aplican a la terapia de combinación con daclatasvir.

Daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina está contraindicado en mujeres embarazadas y en hombres cuya pareja mujer está embarazada.

Daclatasvir está contraindicado en combinación con fármacos que son inductores potentes de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4).

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más comunes (= 10%) observadas con DAKLINZA® en combinación con SUNVEPRA® fueron cefalea y fatiga.

Las reacciones adversas más comunes (= 15%) observadas con DAKLINZA® en combinación con SUNVEPRA®, peginterferón alfa y ribavirina fueron fatiga, cefalea, prurito, astenia, enfermedad tipo influenza, insomnio, anemia, erupción cutánea, alopecia, irritabilidad y náuseas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: El daclatasvir es un sustrato de CYP3A4. También es sustrato de P-gp, pero la coadministración de agentes que modifican las actividades de P-gp solo (sin efecto concurrente sobre CYP3A4) probablemente no tenga efecto clínicamente significativo sobre la exposición a daclatasvir. El daclatasvir es un inhibidor de P-gp, OATP 1B1 y 1B3, y BCRP. Daclatasvir in vitro no inhibió (IC50 >40 µM) las enzimas de CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 o 2D6. Daclatasvir no tuvo efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de midazolam, un sustrato de CYP3A4 sensible. In vitro, daclatasvir es inhibidor de los transportadores renales de captación, los transportadores aniónicos orgánicos (OAT) 1 y 3, y el transportador catiónico orgánico (OCT) 2, pero no se espera que tenga efecto clínico sobre la farmacocinética de los sustratos de estos transportadores.

Se realizaron estudios de interacción medicamentosa con daclatasvir y otros fármacos con probabilidad de ser coadministrados o fármacos comúnmente usados como sondas para las interacciones farmacocinéticas.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción: Daclatasvir es un agente antiviral de acción directa contra el virus de la hepatitis C.

MICROBIOLOGÍA

Mecanismo de acción: Daclatasvir es un inhibidor de NS5A, una proteína multifuncional que es un componente esencial del complejo de replicación del VHC. Daclatasvir inhibe tanto la replicación del ARN viral como el ensamblaje de viriones. Los datos in vitro y de modelado por computadora indican que daclatasvir interactúa con el N-terminal dentro del Dominio 1 de la proteína, lo que puede causar distorsiones estructurales que interfieren con las funciones de NS5A.

Actividad antiviral: Daclatasvir es un potente inhibidor del complejo de replicación NS5A pan-genotípico, con valores de concentración efectiva (reducción del 50%, EC50) desde pM hasta bajo nM. Los valores de EC50 de daclatasvir oscilan entre 0,001 y 1,25 nM en ensayos celulares de replicón de genotipos 1a, 1b, 3a, 4a, 5a y 6a, y entre 0,034 y 19 nM en ensayos celulares de replicón de genotipo 2a. Además, daclatasvir inhibe el virus infeccioso de genotipo 2a (JFH-1) con un valor de EC50 de 0,020 nM. En pacientes infectados con el VHC genotipo 1a, sin tratamiento previo, una dosis única de 60 mg de daclatasvir dio como resultado una reducción media de 3,2 log10 UI/ml de la carga viral medida al cabo de 24 horas.

Daclatasvir mostró interacción de aditiva a sinérgica con interferón alfa, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, análogos nucleósidos de NS5B del VHC, e inhibidores no nucleósidos de NS5B del VHC en estudios de combinación que usaron un sistema de replicón basado en células del VHC. No se observó antagonismo de actividad antiviral.

Resistencia

Cultivos en células: Se seleccionaron sustituciones que confieren resistencia a daclatasvir en el VHC genotipos 1-6 en el sistema de replicón basado en células y se observaron en la región del aminoácido 100 N-terminal de NS5A. L31V y Y93H fueron sustituciones de resistencia frecuentemente observadas en el genotipo 1b, mientras que M28T, L31V/M, Q30E/H/R y Y93C/H/N fueron sustituciones de resistencia frecuentemente observadas en el genotipo 1a. Las sustituciones de aminoácidos simples generalmente confirieron un bajo nivel de resistencia (EC50 <1 nM para L31V, Y93H) para el genotipo 1b, y mayores niveles de resistencia para el genotipo 1a (hasta 350 nM para Y93N). Los patrones de resistencia observados en la clínica son muy similares a los patrones generados in vitro, excepto que las sustituciones vinculadas son más complejas en las muestras clínicas.

La mayoría del VHC genotipo 2a de tipo salvaje contiene una sustitución de resistencia preexistente (L31M) con valores de EC50 de 9 a 19 nM. La variante más resistente con una sustitución de aminoácidos simple para el genotipo 2a fue F28S (EC50 >500 nM), e Y93H para el genotipo 3a (EC50 >1000 nM). Los polimorfismos observados en el genotipo 4a salvaje no parecieron tener impacto sobre la potencia de daclatasvir (EC50 0,007-0,013 nM); se seleccionaron frecuentemente variantes en los residuos 30 y 93 (EC50 <16 nM). La variante más resistente con una sustitución de aminoácidos simple fue L31F para el genotipo 5a (EC50 6,9 nM) y P32L para el genotipo 6a (EC50 250 nM).

En estudios clínicos

Efecto de los polimorfismos basales del VHC sobre la respuesta al tratamiento: Se llevaron a cabo análisis para explorar la asociación entre las sustituciones de aminoácidos basales de NS5A que ocurren naturalmente (polimorfismos) y el resultado del tratamiento. El impacto de los polimorfismos de NS5A es específico del régimen.

DAKLINZA® en combinación con SUNVEPRA®: En un análisis combinado de pacientes no sometidos a tratamiento previamente y pacientes con experiencia en el tratamiento de ensayos clínicos de Fase 2/3, la eficacia de DAKLINZA® en combinación con SUNVEPRA® se redujo en los pacientes con VHC genotipo 1b con polimorfismos de NS5A en L31 y/o Y93H en condición basal. El 40% (48/119) de los pacientes con polimorfismos de NS5A en L31 y/o Y93H alcanzaron RVS12 versus el 93% (686/742) de los pacientes sin estos polimorfismos. La prevalencia de polimorfismos de NS5A L31 y Y93H en condición basal fue del 14%; el 4% tuvo L31 solo, el 10% tuvo Y93H solo y el 0,5% tuvo L31+Y93H. De 127 casos de fracaso virológico con secuencia de NS5A basal, el 16% tuvo L31 solo, el 38% tuvo Y93H solo y el 2% tuvo L31+Y93H. En América del Norte, la prevalencia de polimorfismos basales NS5A-L31 y Y93H fue del 9% (13/151); el 5% tuvo L31 solo, el 3% tuvo Y93H solo y el 0,7% tuvo L31+Y93H.

DAKLINZA® en combinación con SUNVEPRA®, peginterferón alfa y ribavirina: De 373 pacientes con secuencia de NS5A basal en el estudio HALLMARK QUAD [véase Estudios Clínicos (14.2)], 42 tenían sustituciones de resistencia a daclatasvir preexistentes. De estos 42 pacientes, 38 alcanzaron RVS12, 1 fue un caso de fracaso no virológico, y 3 experimentaron fracaso virológico (1 genotipo 1a tuvo NS5A-L31M y 1 tuvo NS5A-Y93F en condición basal; 1 genotipo 1b tuvo NS5A-L31M en condición basal).

Sustituciones de resistencia en pacientes que no alcanzaron RVS: DAKLINZA® en combinación con SUNVEPRA®: De 141 pacientes sin RVS12 tratados con DAKLINZA® y SUNVEPRA®, 121 (111 con secuencias de NS5A y NS3 basal disponibles, y 10 sin ellas) tuvieron sustituciones asociadas con resistencia a daclatasvir y a asunaprevir al momento del fracaso; las sustituciones de NS5A-L31, NS5A-Y93H y NS3-D168 con frecuencia se observaron juntas (79% [95/121]).

De los 141 pacientes sin RVS12, 117 tenían secuencia NS5A disponible en condición basal y al momento del fracaso; se observaron sustituciones de aminoácidos de NS5A emergentes en 116 (99,1%) de estos 117 pacientes (véase la Tabla 8). Las sustituciones resistentes en las posiciones de aminoácidos de NS5A L31 y/o Y93 representaron la mayoría (89%) de las sustituciones emergentes.

DAKLINZA® en combinación con SUNVEPRA®, peginterferón alfa y ribavirina: De 398 pacientes tratados con DAKLINZA®, SUNVEPRA®, peginterferón alfa y ribavirina, 26 no alcanzaron RVS12 (23/175 con genotipo 1a, 2/178 con genotipo 1b, 1/44 con genotipo 4). Se detectaron variantes asociadas con resistencia tanto a daclatasvir como a asunaprevir en 19 pacientes al momento del fracaso (18 con genotipo 1a [incluido 1 sin secuencia de NS5A basal] y 1 con genotipo 1b). Las sustituciones de NS5A-Q30 y NS3-R155 se observaron con mayor frecuencia juntas al momento del fracaso (61%; 11/18) en pacientes con VHC genotipo 1a, mientras que se observó NS5A-L31I/M-Y93H y NS3-D168V en el único paciente con VHC genotipo 1b que presentó fracaso. De los pacientes con VHC genotipo 1a que no alcanzaron RVS12, 17 tenían secuencia de NS5A disponible en condición basal y al momento del fracaso; todos ellos tenían sustituciones de aminoácidos de NS5A emergentes [véase la Tabla 8]. Las sustituciones resistentes en la posición de aminoácidos de NS5A Q30 representaron la mayoría (88%; 15/17 pacientes) de las sustituciones emergentes en fracasos con VHC genotipo 1a.

ADVERTENCIAS: DAKLINZA® (daclatasvir) no debe administrarse como monoterapia.

Las pacientes deben obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo realizada antes de iniciar la terapia con peginterferón alfa y ribavirina, deben usar al menos 2 métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de concluido el tratamiento. Se deben realizar pruebas de embarazo mensuales de rutina durante este periodo.

Estudios de daclatasvir en animales han mostrado toxicidad materna y del desarrollo. DAKLINZA® no se debe usar durante el embarazo o en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos. Se debe mantener el uso de métodos anticonceptivos efectivos durante 5 semanas después de completar la terapia con DAKLINZA®.

En los regímenes que contienen SUNVEPRA® se ha observado lesión hepática inducida por fármacos, en algunos casos severa. Ver la información para prescribir de SUNVEPRA® para las recomendaciones de monitoreo hepático.

Se debe hacer ajuste de dosis cuando se coadministra DAKLINZA® con inhibidores potentes y con inductores moderados de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4).

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Dosis recomendada: La dosis recomendada de DAKLINZA® es 60 mg por vía oral una vez por día, con o sin alimento. DAKLINZA® debe administrarse en combinación con otros agentes [véase Tabla 1 y Estudios Clínicos]. Para recomendaciones posológicas específicas para los otros agentes del régimen, remítase a la respectiva información sobre prescripción.

Modificación e interrupción de la dosis: Una vez iniciada la terapia, no se recomienda modificar la dosis de DAKLINZA®. Remítase a la respectiva información sobre prescripción para las modificaciones de dosis de los otros agentes del régimen. Debe evitarse la interrupción del tratamiento; sin embargo, si se necesita interrumpir el tratamiento de cualquiera de los agentes del régimen debido a reacciones adversas, DAKLINZA® no debe administrarse como monoterapia.

Terapia concomitante

Inhibidores potentes de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4): La dosis de DAKLINZA® se debe reducir a 30 mg una vez por día cuando se coadministra con inhibidores potentes de CYP3A4 (usando la tableta/comprimido recubierto de 30 mg; las tabletas/comprimidos recubiertos de DAKLINZA® no se deben partir).

Inductores moderados de CYP3A4: La dosis de DAKLINZA® se debe aumentar a 90 mg una vez por día (tres tabletas/comprimidos recubiertos de 30 mg, o una tableta/comprimido recubierto de 60 mg y uno de 30 mg) cuando se coadministra con inductores moderados de CYP3A4.

Discontinuación de la terapia: Los niveles de ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN del VHC) se deberán monitorear durante el tratamiento. Los pacientes con una respuesta viral inadecuada durante la terapia probablemente no alcancen una respuesta virológica sostenida (RVS) y pueden desarrollar sustituciones asociadas con resistencia. Se recomienda la discontinuación de la terapia para los pacientes que experimentan rebote virológico confirmado (un aumento mayor a 1 log10 en el ARN del VHC respecto del nadir).

POBLACIONES ESPECÍFICAS

Deterioro renal: No es necesario realizar un ajuste de dosis en el caso de pacientes con deterioro renal. En comparación con los individuos no infectados con el VHC con una función renal normal (clearance de creatinina [CLcr] de 90 ml/min, definido usando la fórmula de CLcr de Cockcroft-Gault), el AUC de daclatasvir se estimó 26,4%, 59,8% y 79,6% mayor en pacientes con valores de CLcr de 60, 30 y 15 ml/min, respectivamente. El AUC de daclatasvir no unido se estimó 18,0%, 39,2% y 51,2% mayor para pacientes con valores de CLcr de 60, 30 y 15 ml/min, respectivamente, respecto de pacientes con una función renal normal (CLcr de 90 ml/min). Los pacientes con enfermedad renal en estadío terminal que requieren hemodiálisis tuvieron un incremento del 26,9% en el AUC de daclatasvir y un aumento del 20,1% del AUC no unida en comparación con los pacientes con una función renal normal. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes infectados con el VHC, con deterioro renal de leve a moderado, el CLcr se identificó como una covariable estadísticamente significativa con mayores exposiciones para los pacientes con deterioro renal moderado; sin embargo, la magnitud del efecto probablemente no tenga influencia sobre los parámetros farmacocinéticos de daclatasvir de manera clínicamente significativa. Daclatasvir se une en alto grado a las proteínas plasmáticas y es poco probable que sea eliminado por diálisis.

Deterioro hepático: No es necesario un ajuste de dosis para los pacientes con deterioro hepático. La farmacocinética de daclatasvir luego de una dosis única de 30 mg se estudió en pacientes no infectados con el VHC con deterioro hepático leve (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) y severo (Child-Pugh C) en comparación con individuos sin deterioro hepático. Los valores de Cmáx y AUC de daclatasvir total (fármaco libre y unido a proteínas) fueron menores en pacientes con deterioro hepático; sin embargo, el deterioro hepático no tuvo efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones del fármaco libre daclatasvir.

Pacientes geriátricos: El análisis farmacocinético poblacional de los datos de los ensayos clínicos indicó que la edad no tuvo un efecto evidente sobre la farmacocinética de daclatasvir.

Población pediátrica y adolescente: No se ha evaluado la farmacocinética de DAKLINZA® en pacientes pediátricos.

Sexo: El análisis farmacocinético poblacional de los datos de los ensayos clínicos identificó el sexo como una covariable estadísticamente significativa sobre el clearance oral aparente (CL/F) de daclatasvir con pacientes de sexo femenino que tienen menor CL/F, pero no es probable que la magnitud del efecto sobre la exposición a daclatasvir sea clínicamente importante.

Raza: El análisis farmacocinético poblacional de los datos de los ensayos clínicos identificó la raza como una covariable estadísticamente significativa sobre el CL/F y el volumen de distribución aparente (Vc/F) de daclatasvir, lo cual dio como resultado exposiciones levemente mayores en pacientes negros en comparación con los paciente blancos, pero la magnitud del efecto sobre la exposición a daclatasvir no es clínicamente importante.

SOBREDOSIS: Existe limitada experiencia clínica con la sobredosis de DAKLINZA®. En los ensayos clínicos de Fase 1, los pacientes sanos que recibieron hasta 100 mg durante hasta 14 días o dosis únicas de hasta 200 mg no sufrieron eventos adversos inesperados.

No existe antídoto conocido para la sobredosis de DAKLINZA®. El tratamiento de la sobredosis de DAKLINZA® debe consistir en medidas de soporte generales, incluido el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Dado que daclatasvir tiene una alta unión a las proteínas (>99%) y tiene un peso molecular de más de 500, es poco probable que la diálisis reduzca significativamente las concentraciones plasmáticas del fármaco.

TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Daclatasvir no fue carcinogénico en ratones a valores de AUC 8,7 veces el AUC de la RHD, ni en ratas a 4,7 veces el AUC de la RHD. No se observó evidencia de actividad mutagénica o clastogénica en ensayos de mutagénesis in vitro (Ames), ensayos de mutaciones en mamíferos realizados en células de ovario de hámster chino, o en un estudio de micronúcleos oral in vivo realizado en ratas.

Daclatasvir no produjo efectos sobre la fertilidad en ratas machos ni hembras en ninguna dosis evaluada. El mayor valor de AUC en hembras no afectadas fue de 18 veces el AUC de la RHD. En ratas machos, los efectos sobre los criterios de valoración reproductivos se limitaron a una reducción del peso de la próstata/vesícula seminal y una producción de esperma dismórfico mínimamente mayor con 200 mg/kg/día; sin embargo, ninguno de los hallazgos afectó en forma adversa la fertilidad ni el número de embriones viables generados. El AUC asociada con esta dosis en machos es 19 veces el AUC de la RHD.

DESCRIPCIÓN

DAKLINZA® es un inhibidor altamente selectivo del complejo de replicación de la proteína no estructural 5A (NS5A) del VHC.

DAKLINZA® está disponible para administración oral en tabletas recubiertas que contienen 60 mg de daclatasvir.

PRESENTACIÓN: DAKLINZA® (Daclatasvir) se presenta en tabletas recubiertas que contienen 60 mg de daclatasvir (equivalentes a 66 mg de daclatasvir diclorhidrato) (Reg. San. INVIMA 2015M-0016102).

Versión: Diciembre 2014.

Mayor información:

BRISTOL-MYERS SQUIBB
DE COLOMBIA, S. A.

Departamento de Información médica

Teléfono: 01800-5-181061

E-mail: infomedicalatam@bms.com

ALMACENAMIENTO: Almacenar DAKLINZA® Tabletas/comprimidos recubiertos a temperatura ambiente a no más de 30 °C.