COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada mL de SOLUCIÓN estéril contiene

Principio activo: Milrinona 1.00 mg.

Excipientes: Ácido láctico, glucosa anhidra, hidróxido de sodio ó ácido láctico en cantidad suficiente para ajustar (si es necesario) a un pH 3.2-4.0, agua para inyección c.s.p. 1.0 mL.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Milrinona está indicado en el tratamiento a corto plazo de la insuficiencia cardiaca congestiva severa, que no responde al tratamiento convencional de la terapia de mantenimiento y para el tratamiento de pacientes con falla cardiaca aguda, incluyendo aquellos con estado de bajo gasto, consecutivos a una cirugía cardiaca.

Niños: Milrinona está indicada en el manejo del Síndrome de Bajo Gasto en pacientes pediátricos en posoperatorio de cirugía para corrección de cardiopatía congénita.

FARMACOCINETICA

Absorción, distribución, metabolismo y eliminación

Luego de aplicar inyecciones intravenosas de milrinona en dosis de 12.5 a 125 µg/kg, a pacientes con insuficiencia cardiaca, se obtiene

— Un volumen de distribución de 0.38 L/kg,

— Una semivida de eliminación terminal media de 2.3 horas, y,

— Una depuración de 0.13 L/kg/h.

Luego de infusiones intravenosas de 0.20 a 0.70 µg/kg/min de milrinona, en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, se obtiene

— Un volumen de distribución de cerca de 0.45 L/kg

— Una semivida de eliminación terminal media de 2.4 horas, y,

— Una depuración de 0.14 L/kg/h.

Estos parámetros farmacocinéticos no fueron dosis-dependientes. El área bajo la concentración plasmática frente a la curva de tiempo, luego de las inyecciones, fue dosis-dependiente.

La principal ruta de excreción de milrinona es la vía renal. Los principales productos de excreción urinaria en el hombre son la milrinona (83%) y su metabolito O-glucurónido (12%). La eliminación urinaria en sujetos normales es rápida, con aproximadamente 60% de eliminación en las dos primeras horas siguientes a la administración y, cerca de 90% de eliminación en las primeras ocho horas después de la administración. La depuración renal promedio de milrinona es aproximadamente 0.3 L/min, lo que es indicativo de secreción activa.

INFORMACIÓN FARMACÉUTICA

Lista de excipientes

Excipientes

— Acido láctico.

— Glucosa anhidra.

— Hidróxido de sodio ó ácido láctico, cantidad suficiente para ajustar, si es necesario, a un pH 3.2-4.0

— Agua para inyección, cantidad suficiente para 10.0 mL.

FARMACODINAMIA

Mecanismo de acción/ Características farmacodinámicas: Milrinona es un compuesto inotrópico positivo y vasodilatador con una pequeña actividad cronotrópica; también mejora la relajación diastólica del ventrículo izquierdo. Difiere, en estructura y mecanismos de acción, de los glucósidos digitálicos, catecolaminas o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS). A concentraciones relevantes milrinona es un inhibidor selectivo de isoenzima de la fosfodiesterasa AMP-cíclica (fracción III, PDE III o CGI-PDE) en el músculo cardiaco y vascular.

El aumento subsiguiente de la concentración de AMPc lleva, en el miocito, a incremento de la disponibilidad de calcio ionizado durante la sístole, con una más rápida retención de calcio durante la diástole y, en el músculo liso vascular, a disminución de la disponibilidad de calcio y la consiguiente relajación. Milrinona no incrementa la sensibilidad de las proteínas miofibrilares al calcio. Milrinona no interactúa con los receptores betaadrenérgicos ni inhibe la actividad sodio-potasio de la adenosín trifosfatasa, como lo hacen los glucósidos digitálicos. Esto produce un ligero aumento de la conducción del nódulo A-V, pero no hay otros efectos electro-fisiológico significativos.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Estudios farmacodinámicos en pacientes con disfunción ventricular han demostrado un efecto directo sobre la contractilidad, esto es, un efecto inotrópico positivo y un efecto vasodilatador directo. La inhibición simpática podría contribuir también al efecto vasodilatador general en los pacientes tratados.

Tanto el efecto inotrópico como el efecto vasodilatador se observan en concentraciones plasmáticas de milrinona del orden de 100 - 300 ng/mL.

En pacientes con depresión de la función miocárdica, las dosis de carga de lactato de milrinona producen una rápida y significativa mejoría del gasto cardiaco, de la presión capilar pulmonar en cuña y de la resistencia vascular sistémica, con sólo leves cambios de la frecuencia cardiaca (aumento) y de la presión arterial sistémica media (disminución). Las dosis estudiadas variaron entre 12.5 y 125 µg/kg, administradas a una tasa de 100 microgramos/segundo. Las mejorías hemodinámicas ocurrieron sin aumento significativo del consumo miocárdico de oxígeno.

Milrinona disminuye la resistencia vascular pulmonar.

Además de incrementar la contractilidad miocárdica, milrinona mejora la función diastólica, tal como se evidencia en la mejoría de la relajación diastólica del ventrículo izquierdo.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a milrinona o a alguno de los componentes de la fórmula.

EMBARAZO: Aunque estudios en animales no han revelado evidencia de daño fetal inducido por la droga, u otros efectos en la función reproductiva, la seguridad de la milrinona en el embarazo humano aún no ha sido establecida. Solo debe ser usado en el embarazo, si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

LACTANCIA: No hay información disponible para indicar si la milrinona es excretada en la leche materna. Solo debe ser usado en mujeres que lactan si el beneficio supera el riesgo potencial.

EFECTO SOBRE LA HABILIDAD DE CONDUCIR O REALIZAR OTRAS TAREAS POTENCIALMENTE PELIGROSAS: No aplica.

REACCIONES ADVERSAS

La siguiente relación de frecuencia CIOMS es usada cuando aplique: Muy común = 10%; común =1 y <10%; poco común = 0.1% y < 1%; rara = 0.01 y < 0.1%, muy rara < 0.01%, desconocida (no puede ser estimada de los datos disponibles).

Desórdenes de la sangre y del Sistema linfático: Poco común: Trombocitopenia.

En bebés y niños, cuanto mayor sea la duración de la infusión, más alto será el riesgo de trombocitopenia.

Los datos clínicos sugieren que la trombocitopenia relacionada con la milrinona es más frecuente en niños que en adultos.

Desórdenes del metabolismo y nutrición: Poco común: Hipokalemia.

Desórdenes del sistema nervioso: Común: Dolores de cabeza. Poco común: Temblor.

Desórdenes cardiacos: Comunes: Actividad ventricular ectópica, taquicardia ventricular (no sostenida o sostenida), arritmias supra-ventriculares, hipotensión. Poco común: Fibrilación ventricular, angina/dolor de pecho. Muy rara: Torsade de pointes.

No se ha establecido relación entre la incidencia de arritmias supraventriculares o ventriculares y la concentración de milrinona en sangre. Arritmias que ponen en peligro la vida están a menudo asociadas con factores de riesgo subyacentes tales como arritmias pre-existentes, anomalías metabólicas (ejemplo hipokalemia), concentraciones de digoxina sérica elevada o inserción de catéter. Los datos clínicos sugieren que las arritmias relacionadas con milrinona son menos frecuentes en niños que en adultos.

Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales: Muy raro: Broncoespasmo.

Desórdenes Hepato-biliares: Poco común: Pruebas de función hepática anormales.

Desórdenes de la piel y del tejido subcutáneo: Muy raro: Reacciones cutáneas tales como rash.

Desórdenes renales y urinarios: Desconocido: Falla renal, secundaria a hipotensión concomitante.

Desórdenes generales y condiciones del sitio de administración: No conocida: Reacción en el sitio de infusión. Muy raro: Shock anafiláctico.

Trastornos congénitos, familiares y genéticos: Desconocidos: Ductus arteriosus persistente (ver la sección Precauciones).

INCOMPATIBILIDADES: Cuando se inyecta furosemida en el catéter intravenoso que lleva lactato de milrinona, se produce un precipitado. Por tanto, no deben administrarse furosemida o bumetanida en catéteres intravenosos que contengan lactato de milrinona.

COROTROPE® no debe diluirse en bicarbonato de sodio para infusión intravenosa.

INTERACCIONES: Cuando la furosemida es inyectada en una línea intravenosa en donde también se inyecta lactato de milrinona, se forma un precipitado. Por consiguiente, la furosemida o bumetanida no debe ser administrada en líneas intravenosas que se utilicen para lactato de milrinona.

Lactato de milrinona no debe ser diluida en infusión intravenosa con bicarbonato de sodio.

Otros medicamentos no deben ser mezclados con COROTROPE® hasta que estén disponibles los datos adicionales de compatibilidad.

PRECAUCIONES: COROTROPE® puede inducir hipotensión debido a su acción vasodilatadora. Se debe tener precaución en aquellos pacientes con hipotensión previa al tratamiento con COROTROPE® o en pacientes que presenten excesiva disminución de la presión arterial durante el tratamiento con COROTROPE®. En tales casos, la infusión debe ser descontinuada hasta que el efecto hipotensor se haya resuelto, y luego reiniciarla, si es necesario, a una tasa de infusión menor.

En pacientes que previamente han tenido una terapia diurética agresiva y en los cuales se sospecha que ha habido disminución de la presión de llenado, COROTROPE® debe ser administrado con precaución mientras se vigila la presión arterial, la tasa cardiaca y otros síntomas clínicamente relevantes.

Cambios en el flujo sanguíneo y los electrolitos, así como niveles de creatinina sérica deben ser cuidadosamente vigilados durante el tratamiento con COROTROPE®. Una mejoría de la respuesta cardiaca y consecuentemente, de la diuresis, puede requerir reducción en la dosis del agente diurético. La pérdida de potasio debido a la diuresis excesiva puede predisponer pacientes digitalizados a presentar arritmias. Por consiguiente, la hipocalemia debe ser corregida con suplementos de potasio antes o durante el uso de COROTROPE®.

Como el potencial para arritmias, suele estar presente en pacientes con falla cardiaca, este puede estar incrementado por muchos medicamentos o combinaciones de medicamentos en los pacientes que reciben COROTROPE®; debe vigilarse de cerca durante la infusión de milrinona, la tasa cardiaca, estado clínico, electrocardiograma, balance de fluidos, electrolitos y función renal (p. ej., creatinina sérica).

Arritmias supraventricular y ventricular han sido observadas en población de alto riesgo que requieren tratamiento con COROTROPE®. En algunos pacientes, un incremento en la ectopía ventricular incluyendo taquicardia ventricular no sostenida ha sido observado.

Como COROTROPE® produce un aumento ligero en la conducción del nodo A-V, existe la posibilidad de una tasa de respuesta ventricular incrementada en pacientes con fibrilación atrial no controlada / flutter. En estos pacientes, debe ser considerada previa digitalización o tratamiento con otros agentes para prolongar el tiempo de conducción del nodo atrio-ventricular.

No hay experiencia en estudios controlados con infusiones de milrinona por periodos que exceden las 48 horas. Casos de reacción en el sitio de infusión han sido reportados con terapia de milrinona intravenosa (ver la sección de Reacciones adversas). Consecuentemente, debe mantenerse una vigilancia cuidadosa del sitio de infusión para evitar una posible extravasación.

Ancianos: No hay recomendaciones especiales en pacientes ancianos.

Estudios farmacocinéticos controlados no han revelado ningún efecto relacionado con la edad, en relación con la distribución y eliminación de COROTROPE®.

Daño renal: Un ajuste de dosis es requerido en pacientes adultos. Ver sección Dosis.

De acuerdo con la información de la literatura, la depuración de milrinona puede resultar significativamente afectada en pacientes pediátricos con deterioro de la función renal y puede haber un aumento clínicamente significativo de los efectos secundarios. Por tal razón, el uso de milrinona no se recomienda en esta población.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Advertencias: En pacientes con enfermedad valvular aórtica o pulmonar obstructiva severa o con estenosis subaórtica hipertrófica, COROTROPE® no debe ser usada en vez del tratamiento quirúrgico de la obstrucción. Como con otros medicamentos con propiedades inotrópicas/vasodilatadoras, COROTROPE® puede agravar la obstrucción del flujo en estas condiciones.

Pacientes con miocarditis activa, cardiopatía amiloidea, enfermedad tiroidea no tratada, enfermedad pulmonar severa sintomática, enfermedad hepática severa, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular no tratada.

No se han realizado estudios clínicos en pacientes en fase aguda de infarto agudo de miocardio; El uso de COROTROPE® en tal contexto no es recomendado, ya que esto puede conducir a un incremento indeseable en el consumo de oxígeno miocárdico (MVO2). COROTROPE® no ha mostrado incrementar el consumo de oxígeno miocárdico en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica.

En estudios clínicos en pediatría, la exposición a milrinona, pareció retrasar el cierre del ductus arteriosus. Por tal razón, la necesidad terapéutica tiene que sopesarse contra los riesgos potenciales (ver la sección de Reacciones adversas).

POBLACIONES ESPECIALES

Pacientes pediátricos: La milrinona se depuró más rápido en los niños que en los adultos, pero los bebés tienen una depuración significativamente más baja que los niños, y los bebés pre- término tienen una depuración todavía más baja. Como consecuencia de esta depuración más rápida en comparación con los adultos, las concentraciones plasmáticas del estado de equilibrio de milrinona fueron más bajas en niños que en adultos. En pacientes pediátricos con función renal normal, concentraciones plasmáticas de milrinona en el estado de equilibrio después de 6 a 12 horas de infusión continua a tasa de 0,5 a 0,75 µg/kg/min fueron de cerca de 100 a 300 ng/mL.

Luego de la infusión intravenosa de 0,5 a 0,75 µg/kg/min a neonatos, bebés y niños después de cirugía de corazón abierto, la milrinona tiene un volumen de distribución que oscila de 0,35 a 0,9 litros/kg sin diferencia significativa entre los grupos de edad.

Luego de la infusión intravenosa de 0,5 µg/kg/min a bebés muy pre-término para prevenir el flujo de salida sistémico después del nacimiento, la milrinona tiene un volumen de distribución de cerca de 0,5 litros/kg.

Varios estudios farmacocinéticos han demostrado que, en pacientes pediátricos, la depuración aumenta a medida que avanza la edad. Los bebés tienen una depuración significativamente más baja que los niños (3,4 a 3,8 mL/kg/min frente a 5,9 a 6,7 mL/kg/min). En los neonatos, la depuración de milrinona fue de cerca de 1,64 mL/kg/min y los bebés pre-término tienen una depuración aún más baja (0,64 mL/kg/min).

La milrinona tiene una vida media terminal promedio de 2 a 4 horas en bebés y niños y vida media terminal de eliminación promedio de 10 horas en bebés pre-término.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa, tanto la concentración máxima Cmáx (210 ng/mL) como el tiempo máximo tmax (1.19 h) fueron superiores, comparados con sujetos con función renal normal (162 ng/ml y 0.64 h respectivamente). El tiempo de vida media de la milrinona se incrementó de 0.94 h en sujetos con función renal normal a 1.71 h en pacientes con insuficiencia renal moderada y 3.09 h en pacientes con insuficiencia renal severa.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

• General

Para administración intravenosa: La terapia con milrinona debe iniciarse con una dosis de carga, seguida de una infusión continua (dosis de mantenimiento), de acuerdo con las siguientes recomendaciones:

• Dosis

Adultos

Dosis de carga: 50 microgramos/kg; administrados lentamente (durante un periodo de 10 minutos).

Dosis de mantenimiento: 0.375 a 0.75 microgramos/kg/min. La tasa de infusión debe ajustarse de acuerdo con la respuesta hemodinámica y clínica pero no debe exceder la dosis máxima diaria de 1.13 mg/kg. Se pueden utilizar soluciones de diferentes concentraciones, dependiendo de los requerimientos de fluidos del paciente.

La duración del tratamiento dependerá de la respuesta del paciente. Los pacientes han sido mantenidos con infusiones de COROTROPE® hasta por 5 días, aunque el periodo usual es de 48 a 72 horas.

Población pediátrica: Las dosis estándar recomendadas  para uso pediátrico son las mencionadas abajo, sin embargo deben ser ajustadas por  el médico tratante  de acuerdo a las características del paciente, medicamentos concomitantes y severidad de la afección tratada:

Dosis de carga intravenosa: 50 a 75 µg/kg administrados en 30 a 60 minutos.

Infusión intravenosa continua: Se debe iniciar sobre la base de la respuesta hemodinámica y la posible aparición de efectos indeseables entre 0,25 a 0,75 µg/kg/min durante un periodo de hasta 35 horas.

Ancianos: La experiencia a la fecha tiende a sugerir que, asumiendo una función renal normal, no hay una dosificación especial para este grupo de edad.

Daño renal: Es requerido un ajuste en la dosis. Ver Precauciones.

El ajuste de dosis en pacientes con daño renal está basado en datos obtenidos de pacientes con daño renal severo pero sin falla cardiaca congestiva, quienes muestran incrementos significativos de la vida media terminal de eliminación de milrinona. La dosis de carga no debe ser ajustada, pero una reducción en la tasa de infusión de mantenimiento puede ser necesaria dependiendo de la severidad (Depuración de creatinina) del daño renal (ver la siguiente tabla):

Debido a la falta de datos el uso de milrinona no se recomienda en pacientes pediátricos con deterioro de la función renal (ver sección de Precauciones).

Administración: La tabla abajo muestra la dosis de carga en mililitros (mL) de milrinona (1 mg/mL) versus el peso corporal del paciente (kg).

La dosis de carga puede ser dada sin diluir, pero la dilución a un volumen total redondeado de 10 o 20 mL puede simplificar la visualización de la tasa de inyección (periodo de 10 minutos).

Diluyentes adecuados incluyen soluciones estériles de: Cloruro de sodio 0,45%, cloruro de sodio 0,9% o solución de dextrosa al 5%. COROTROPE® no debe ser diluido en bicarbonato de sodio. La solución diluida debe ser usada dentro de las 24 horas.

Preparacion y manejo: Los productos Intravenosos deben ser inspeccionados visualmente y no deben ser usados si hay presencia de partículas o decoloración.

Los diluyentes adecuados incluyen solución salina normal (0.9%) o medio normal (0.45%), o solución de dextrosa al 5%. COROTROPE® no debe ser diluido en bicarbonato de sodio. La solución diluida debe ser usada dentro de las 24 horas.

POBLACIÓN PEDIÁTRICA: En la bibliografía publicada, los pacientes pediátricos tratados con milrinona para un síndrome de bajo gasto cardiaco luego de cirugía cardiaca, choque séptico o hipertensión pulmonar recibieron una dosis de carga de 50 a 75 µg/kg administrados en 30 a 60 minutos seguida de una infusión intravenosa continua de 0,25 a 0,75 µg/kg/min durante un periodo de hasta 35 horas. En estos estudios, la milrinona demostró un aumento del gasto cardiaco, una disminución de la presión de llenado del corazón, disminución de la resistencia vascular sistémica y pulmonar, con mínimos cambios de la frecuencia cardiaca y del consumo miocárdico de oxígeno.

Los estudios con un uso más prolongado de milrinona no son suficientes para recomendar la administración de milrinona durante un periodo de más de 35 horas.

SOBREDOSIFICACIÓN: Dosis elevadas de lactato de milrinona pueden producir hipotensión y arritmia cardiaca. Si tales eventos se presentan, debe descontinuarse la administración de lactato de milrinona hasta que se estabilice la condición del paciente.

No se conoce un antídoto específico para milrinona. Deben tomarse medidas generales de soporte circulatorio.

EFICACIA CLÍNICA / ESTUDIOS CLÍNICOS: Los estudios clínicos en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva han mostrado que COROTROPE® produce mejoría de los índices hemodinámicos de la insuficiencia cardiaca congestiva (clasificación de la Asociación de Cardiología de New York) relacionada con dosis y niveles plasmáticos adecuados, incluyendo el gasto cardiaco, la presión en cuña de la arteria pulmonar y la resistencia vascular, sin un efecto clínicamente significativo sobre la frecuencia cardiaca o el consumo miocárdico de oxígeno.

Tanto los efectos inotrópicos y vasodilatadores se han observado en el rango terapéutico de concentración plasmática de milrinona de 100 a 300 ng/mL.

PRESENTACIÓN: Caja por 1 ampolla de 10 mL de solución inyectable. Caja por 10 ampollas, cada una con 10 mL de solución inyectable (Reg. San. No. INVIMA 2011M-012898-R2).

TITULAR: SANOFI – AVENTIS DE COLOMBIA S.A.

CCDS V7

SANOFI-AVENTIS DE COLOMBIA S. A.

Transversal 23 No. 97-73, Pisos 8 y 9

Teléfono: 6214400, Fax: 7444237

Bogotá, D.C., Colombia

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: Almacénese a temperatura inferior de 30° C. Evítese la congelación.

Vida util: 3 años.