COMPOSICIÓN Y CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS: Cada TABLETA contiene 1.0 o 2.0 mg de lorazepam.

Naturaleza y contenido del envase: Caja de cartón por 30 Tabletas en Blister Aluminio/PVC

INDICACIONES: Tratamiento a corto plazo de los trastornos de ansiedad, incluyendo:

• Alivio a corto plazo de los síntomas de la ansiedad

• Trastornos de la ansiedad generalizada

• Ansiedad en estados psicóticos

• Ansiedad asociada con síntomas somáticos

• Ansiedad asociada con depresión o síntomas depresivos

• Ansiedad reactiva

• Insomnio asociado con ansiedad

• Tratamiento del síndrome de abstinencia al alcohol

• Prevención del “delirium tremens”

• Premedicación quirúrgica

• ATIVAN® TABLETAS se utiliza junto con medicamentos antieméticos estándar para la profilaxis y el tratamiento sintomático de la náusea y el vómito asociado con la quimioterapia para el cáncer.

MECANISMO DE ACCIÓN: El lorazepam es una benzodiacepina que interactúa con el complejo receptor del ácido g-aminobutírico (GABA)-benzodiacepina y aumenta la capacidad de enlace del GABA.79

USO GERIÁTRICO: (Ver “Dosis y administración” y “Precauciones”).

FARMACOCINÉTICA: Absorción: La biodisponibilidad absoluta es mayor del 90% siguiendo a la administración oral en sujetos sanos.82,83

Las concentraciones plasmáticas pico se presentan en aproximadamente dos horas luego de la administración oral en sujetos sanos.82,83

Distribución: El volumen de distribución es aproximadamente 1.3 L/kg.83 El lorazepam no enlazado penetra la barrera hematoencefálica libremente por difusión pasiva. Lorazepan se enlaza aproximadamente en un 92% a las proteínas plasmáticas humanas a una concentración de lorazepam de 160 ng/mL.84

Metabolismo: El lorazepam se conjuga rápidamente en su grupo 3-hidroxi en glucorónido de lorazepam, un metabolito inactivo.85

Eliminación: La vida media de eliminación del lorazepam no conjugado en el plasma humano es de aproximadamente 12 a 16 horas.82,85

Después de administrar una dosis oral simple de 2 mg de 14C-lorazepam a 8 sujetos sanos, aproximadamente 88% de la dosis administrada fue recobrada en orina y el 7% fue recuperada en las heces.85 Aproximadamente 74% del glucurónido de lorazepam fue recobrado en la orina.85

Pacientes ancianos: Los pacientes ancianos responden típicamente a dosis más bajas de benzodiacepinas que los pacientes jóvenes.86

Insuficiencia renal: Se ha informado en los estudios de farmacocinética de dosis única en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal, que iban del deterioro leve hasta la falla renal, que no se presentan cambios significativos en la absorción, depuración o excreción de lorazepam. La hemodiálisis no tiene ningún efecto significativo sobre la farmacocinética del lorazepam intacto pero removió sustancialmente el glucurónido inactivo del plasma.75

Insuficiencia hepática: No se informó de cambios en la depuración de lorazepam en pacientes con un deterioro hepático leve o moderado (ejemplo: hepatitis, cirrosis alcohólica).87

Relación de la concentración y el efecto: Los niveles plasmáticos de lorazepam son proporcionales a la dosis administrada.82 No existe evidencia de acumulación de lorazepam después de la administración oral por hasta seis meses.88

FARMACODINÁMICA, EFICACIA CLÍNICA: Las consecuencias farmacodinámicas de las acciones agonistas de las benzodiacepinas incluyen efectos contra la ansiedad, sedación y reducción de la actividad convulsiva.80,81

La intensidad de la acción está directamente relacionada con el grado de ocupación del receptor de las benzodiacepinas.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a las benzodiace­pinas o a cualquiera de los componentes de la fórmula. ATIVAN® 2 mg: Contiene tartrazina que puede producir reacciones alérgicas tales como urticaria, angioedema, broncoconstricción y/o shock anafiláctico en pacientes con sensibilidad a la tartrazina.

EMBARAZO: Lorazepam no debe ser usado durante el embarazo. Un riesgo aumentado de malformaciones congénitas asociadas con el uso de benzodiacepinas durante el primer trimestre del embarazo ha sido sugerido en varios estudios.4 En humanos, las muestras de sangre obtenidas del cordón umbilical indican que se produce la transferencia placentaria de las benzodiacepinas y de sus metabolitos glucuronizados.5 Se ha informado que los lactantes nacidos de madres que ingieren benzodiacepinas por varias semanas o más antes del parto, han presentado síndrome de abstinencia durante el periodo postnatal. Se han presentado signos de hipoactividad, hipotonía, hipotermia, apnea, depresión respiratoria, problemas para la alimentación y una respuesta metabólica deteriorada al estrés del frío en los recién nacidos de madres que recibieron benzodiacepinas durante la fase tardía del embarazo o durante el parto.6

LACTANCIA: Se ha detectado lorazepam en la leche materna; 6,7 por lo tanto no se debe administrar a mujeres en periodo de lactancia, a menos que el beneficio esperado en la mujer sobrepase el riesgo potencial para el niño.8

En neonatos bajo alimentación materna de madres que usan benzodiacepinas ha ocurrido sedación y la incapacidad para succionar.9 Los niños de madres lactantes deberían ser vigilados para efectos farmacológicos (incluyendo sedación e irritabilidad).

EFECTOS EN ACTIVIDADES QUE REQUIEREN CONCENTRACIÓN: Al igual que todos los medicamentos que actúan en el sistema nervioso central los pacientes deben ser advertidos de no operar maquinaria peligrosa o vehículos automotores, hasta que se conozca que ellos no presentan mareo o somnolencia por el uso de lorazepam.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas son listadas en la siguiente tabla, de acuerdo con las categorías de frecuencia del CIOMS.32

INTERACCIONES: Las benzodiacepinas, incluso el lorazepam, producen efectos depresivos adictivos sobre el sistema nervioso central cuando se coadministran con otros depresores del sistema nervioso central, como el alcohol y los barbitúricos, antipsicóticos, sedantes/hipnóticos, ansiolíticos, antidepresivos, analgésicos narcóticos, antihistamínicos sedantes, anticonvulsivos y anestésicos.

El uso concomitante de clozapina y lorazepam puede producir una sedación marcada, salivación excesiva y ataxia. 10,11

La administración concurrente de lorazepam con valproato puede resultar en concentraciones plasmáticas aumentadas y reducción de la depuración del lorazepam. 12,13 La dosis de lorazepam debe ser reducida a aproximadamente el 50% cuando se coadministra con valproato.

La administración concurrente de lorazepam con probenecid puede llevar a un inicio más rápido o a un efecto prolongado del lorazepam debido al aumento de la vida media y a la disminución de la depuración total.14 Se debe reducir la dosis de lorazepam en un 50% aproximadamente cuando es coadministrado con probenecid.

La administración de teofilina o aminofilina puede reducir los efectos sedantes de las benzodiacepinas, incluyendo lorazepam. 15,16,17

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD PRECLÍNICA: El glucurónido de lorazepam, el mayor metabolito de lorazepam, no tiene actividad demostrable sobre el sistema nervioso central de los animales.

Carcinogenicidad: En un estudio experimental durante 18 meses con lorazepam oral en ratas y ratones, no existió evidencia que se haya presentado un potencial carcinogénico.89,90

Mutagenicidad: Un estudio de la actividad mutagénica de lorazepam experimental en Drosophila melanogaster, indicó que este agente era inactivo desde el punto de vista de mutación.91

Deterioro de la fertilidad: En un estudio de preimplantación llevado a cabo ratas utilizando lorazepam oral a una dosis de 20 mg/kg, no se evidenció deterioro de la fertilidad.92

Almacenamiento y vida útil: Almacenar en su envase y empaque original a una temperatura inferior a 30ºC.

PRECAUCIONES: Lorazepam debe ser usado con precaución en pacientes con una función respiratoria comprometida (ejemplo: EPOC, el síndrome de apnea durante el sueño)2.

Puede emerger la depresión preexistente o empeorarse durante el uso de benzodiacepinas, incluyendo lorazepam. El uso de las benzodiacepinas puede desenmascarar tendencias suicidas en pacientes deprimidos y no debe ser usado sin una terapia antidepresiva adecuada.

Los pacientes débiles o ancianos pueden ser más susceptibles a los efectos del lorazepam; por lo tanto estos pacientes deben ser monitorizados frecuentemente y se debe ajustar la dosis cuidadosamente de acuerdo a la respuesta del paciente. (Ver Dosis y administración).

Ocasionalmente se han reportado reacciones paradójicas durante el uso de benzodiacepinas (ver Reacciones adversas)3. Tales reacciones son más frecuentes en niños y en ancianos. En caso de que esto ocurra, se debe suspender el uso del medicamento.

Uso en pacientes con deterioro hepático: Como con todas las benzodiacepinas, el uso de lorazepam puede empeorar la encefalopatía hepática; por lo tanto, lorazepam debe ser usado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática severa y/o encefalopatía.

ABUSO Y DEPENDENCIA: El uso de las benzodiacepinas puede conducir a una dependencia física y psicológica. 18,19 El riesgo de dependencia se aumenta con las dosis más altas y con el uso a largo plazo, así como en pacientes con antecedentes de alcoholismo o de abuso de drogas o en pacientes con trastornos significativos de la personalidad. La dependencia potencial se reduce cuando lorazepam se utiliza en dosis apropiadas en un tratamiento a corto plazo.,18,20,21,22

En general, las benzodiacepinas únicamente deben ser prescritas para periodos cortos de tiempo solamente (de 2-4 semanas). No se recomienda el uso continuo a largo plazo de lorazepam.

La suspensión abrupta del tratamiento puede ocasionar síntomas de abstinencia (por ejemplo el insomnio por rebote) inclusive con dosis recomendadas por periodos cortos de tiempo como de una semana de terapia. Se debe evitar la discontinuación abrupta de lorazepam y se debe programar una disminución gradual de la dosis después de una terapia de largo plazo.18,20,23,24,25

La terminación abrupta del tratamiento puede estar acompañada de los síntomas de abstinencia. Los síntomas reportados cuando se descontinúan las benzodiacepinas incluyen: dolor de cabeza, ansiedad, tensión, depresión, insomnio, desasosiego, confusión, irritabilidad, sudoración, fenómeno de rebote, disforia, mareo, desrealización, despersonalización, hiperacusia, adormecimiento/hormigueo de las extremidades, hipersensibilidad a la luz, al ruido y a los cambios físicos de contacto/percepción, movimientos involuntarios, náusea, vómito, diarrea, pérdida del apetito, alucinaciones/delirio, convulsiones, temblor, cólicos abdominales, mialgia, agitación, palpitaciones, taquicardia, ataques de pánico, vértigo, hiperreflexia, pérdida momentánea de la memoria e hipertermia. 18,19,20,23,24,25 Las convulsiones pueden ser más comunes en pacientes con trastornos convulsivos preexistentes o aquellos que reciben medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo como los antidepresivos.20,24,26,27

Existe evidencia de que se puede desarrollar tolerancia a los efectos sedantes de las benzodiacepinas.28

Se puede presentar abuso potencial del lorazepam, especialmente en pacientes con historia de abuso con el alcohol y /o las drogas. 29,30,31

ADVERTENCIAS ESPECIALES: El uso de benzodiacepinas, incluyendo el lorazepam puede conducir a una depresión respiratoria potencialmente fatal.

El uso de benzodiacepinas, incluyendo lorazepam, puede conducir a una dependencia física y psicológica (ver Abuso y dependencia).

Han sido reportadas reacciones anafilácticas/anafilactoides graves con el uso de Benzodiazepinas. Casos de angioedema involucrando la lengua, glotis o laringe han sido reportados en pacientes después de recibir la primera o subsecuente dosis de Benzodiazepinas. Algunos pacientes que toman Benzodiazepinas han tenido síntomas adicionales tales como disnea, estrechamiento de garganta, o náuseas y vómito. Algunos pacientes han requerido tratamiento médico en el servicio de urgencias. Si el angioedema involucra la lengua, glotis o laringe, la obstrucción de las vías aéreas puede ocurrir y ser fatal. Los pacientes que desarrollan angioedema después del tratamiento con una benzodiazepina no deben ser expuestos de nuevo a este fármaco1.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: La dosis y la duración de la terapia debe ser individualizada. Se debe prescribir la dosis efectiva más baja, por el menor tiempo posible. El riesgo de la abstinencia y el fenómeno de rebote es grande después de la discontinuación abrupta; por lo tanto el medicamento debe ser discontinuado gradualmente. (Ver Precauciones y Advertencias).

La prolongación del periodo de tratamiento no debe tener lugar sin una reevaluación de la necesidad de una terapia continuada.

El rango recomendado de la dosis es de 2 a 6 mg/día, pero la dosis puede variar de 1 a 10 mg/día. Los aumentos en la dosis de lorazepam deberían ser hechos gradualmente ayudando de esta forma a evitar que se presenten los eventos adversos. La dosis vespertina deber ser incrementada antes que las dosis matutinas.

Manejo a corto plazo de los trastornos de ansiedad: La dosis inicial recomendada es de 2 a 3 mg/día, en dosis divididas 2 o 3 veces diariamente.

Insomnio asociado con ansiedad: La dosis recomendada es de 0.5 a 4 mg/día, a la hora de acostarse.

Síndrome de abstinencia por alcohol: La dosis inicial recomendada es de 2 a 3 mg/día, en dosis divididas 2 o 3 veces diariamente.

Prevención del “delirium tremens”: La dosis inicial recomendada es de 2 a 3 mg/día, en dosis divididas 2 o 3 veces diariamente.

Premedicación quirúrgica: La dosis recomendada es de 2 a 4 mg la noche antes de un procedimiento y/o 1-2 horas antes del procedimiento.

ATIVAN® TABLETAS se utiliza junto con medicamentos antieméticos estándar para la profilaxis y el tratamiento sintomático de la náusea y el vómito asociados con la quimioterapia para el cáncer

La dosis recomendada es de 1 mg a la hora de acostarse la noche antes de la quimioterapia y/o 1 mg administrado 60 minutos antes de la quimioterapia, y repetidos 6 horas o 12 horas después de la quimioterapia si fuera necesario.

Pacientes débiles o ancianos: En pacientes ancianos o débiles la dosis inicial debe reducirse aproximadamente en un 50% y se debe ir ajustando de acuerdo a las necesidades y a la tolerancia.

Uso en pacientes con deterioro hepático: La dosis en pacientes con insuficiencia hepática severa debe ser ajustada gradualmente de acuerdo a la respuesta del paciente. Las dosis bajas pueden ser suficientes en estos pacientes (ver Precauciones).

Uso en pacientes con deterioro renal: No hay recomendaciones específicas en la dosificación (ver Farmacocinética).

SOBREDOSIS: En la experiencia postmercadeo, ha ocurrido la sobredosis de lorazepam primordialmente en combinación con el alcohol y/o otras drogas73.

Síntomas: Los síntomas pueden variar en severidad e incluyen somnolencia, confusión mental, letargia, disartria, ataxia, reacciones paradójicas, depresión del sistema nervioso central, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, depresión cardiovascular, coma y muerte73,74.

Tratamiento: Se recomienda tomar medidas de soporte general y sintomáticas; se deben monitorear los signos vitales.

Cuando existe un riesgo de aspiración, no se recomienda la inducción de la emesis.

El lavado gástrico puede ser indicado si se realiza poco después de la ingestión o en los pacientes sintomáticos. La administración de carbón activado también puede limitar la absorción de la droga.

El lorazepam es pobremente dializable.75 El glucorónido del lorazepam, su metabolito inactivo, puede ser altamente dializable.

El antagonista de las benzodiacepinas, el flumazenil, puede ser utilizado en pacientes hospitalizados como una ayuda de, no como un sustituto para, el apropiado manejo de la sobredosis por benzodiacepinas.76, 77 El médico debe estar consciente del riesgo de convulsiones asociado al tratamiento con flumazenil, particularmente en pacientes usuarios de benzodiacepinas por largo tiempo y en la sobredosis con antidepresivos cíclicos.78

DESCRIPCIÓN: Principio activo: Lorazepam (INN).

Es un polvo blanco a casi blanco, inodoro y cristalino, prácticamente insoluble en agua, parcialmente soluble en alcohol, ligeramente soluble en cloroformo y parcial o ligeramente soluble en diclorometano.

Nombre químico: 7-cloro-5-(o-clorofenil)-1,3-dihidro-3-hidroxi-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona.

Estructura

Fórmula molecular: C15H10Cl2N2O2

Peso Molecular: 321.2

Nombres registrados: ATIVAN® TABLETAS

Clase farmacológica y terapéutica: Benzodiacepina. Ansiolítico.

Código ATC: NO5BA06

Forma de dosificación y ruta de administración: Tabletas vía oral.

PRESENTACIÓN:

ATIVAN® 1 mg Tabletas: INVIMA 2009 M-013247 - R1

ATIVAN® 2 mg Tabletas: INVIMA 2009 M-013234 R1

(Con base en CDS v 4.0)

PFIZER S.A.S.

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