COMPOSICIÓN:

Ingrediente activo: Glimepirida/Metformina clorhidrato.

Cada COMPRIMIDO Recubierto de AMARYL® M SR 2 mg/500 mg contiene: Glimepirida 2 mg, metformina clorhidrato 500 mg. Excipientes c.s.

Cada COMPRIMIDO Recubierto de AMARYL® M SR 2 mg/850 mg contiene: Glimepirida 2 mg, metformina clorhidrato 850 mg. Excipientes c.s.

Cada COMPRIMIDO Recubierto de AMARYL® M SR 4 mg/850 mg contiene: Glimepirida 4 mg, metformina clorhidrato 850 mg. Excipientes c.s.

Clase terapéutica

Glimepiride: Antidiabético - sulfonilúrea.

Metformina: Antidiabético - biguanida.

Código ATC: A10BD02

INDICACIONES:

Para glimepirida y metformina: Como terapia adjunta a la dieta y al ejercicio en pacientes con Diabetes Tipo 2.

En caso de que la monoterapia con glimepirida o metformina no resulte en un adecuado control glucémico.

En reemplazo de la terapia combinada de metformina y glimepirida.

FARMACOCINÉTICA: La farmacocinética de glimepirida (Tmax y ABC) después de la comida fue similar entre una formulación de liberación sostenida de AMARYL® M SR 2/500 mg y una formulación de liberación inmediata de Amaryl-M 2/500 mg dos veces al día o AMARYL® M 1/250 mg. Sin embargo, tmax de metformina se retrasó en la formulación de liberación sostenida en comparación con la formulación de liberación inmediata, pero su vida media de eliminación no se prolongó. El grado de exposición a metformina después de la comida fue menor en formulación de liberación sostenida que en la formulación de liberación inmediata, administrada dos veces al día en promedio 14% y 23% respectivamente. Este efecto sobre la exposición no se considera clínicamente significativo ya que no hubo diferencia significativa en la seguridad entre los grupos de tratamiento.

Se realizó un estudio de etiqueta abierta, de 3 periodos, 3 tratamientos, 3 vías, cruzado, en 12 sujetos masculinos Coreanos sanos para evaluar el perfil de farmacocinética y seguridad de AMARYL® M y AMARYL® M SR Tabletas. Los sujetos fueron asignados al azar a uno de los 3 brazos de tratamiento (Grupo A, B o C). Los sujetos en el grupo A recibieron una sola tableta de AMARYL® M SR 2/500 mg después del desayuno. El Grupo B recibió una sola tableta de AMARYL® M 2/500 mg después del desayuno. El Grupo C recibió AMARYL® M 1/250 mg después del desayuno y 12 horas más tarde después de la comida. Había un periodo de lavado de 7 días entre cada periodo de tratamiento.

Parámetros farmacocinéticos

Los valores de Cmáx y el área bajo la curva (ABC) de la combinación a dosis fija del producto (tabletas de glimepirida 2 mg y metformina SR 500 mg), cumplió con los criterios de bioequivalencia, cuando se comparó con los valores de la combinación libre de tabletas de glimepirida 2 mg y tabletas de liberación sostenida de metformina 500 mg. Se realizó un estudio abierto, aleatorizado, cruzado, de dos periodos, dos tratamientos, en 50 sujetos Asiáticos, masculinos, en condiciones de ayuno, para evaluar bioequivalencia entre una combinación a dosis fija (tabletas de liberación sostenida de glimepirida 2 mg y metformina 500 mg) versus combinación libre de tabletas de glimepirida 20 mg y metformina tabletas de 500 mg de liberación sostenida.

Con un periodo de lavado de 7 días entre cada ciclo de tratamiento.

Parámetros farmacocinéticos

La biodisponibilidad absoluta de la glimepirida es completa. La ingesta de comida no tiene influencia relevante sobre la absorción. Las concentraciones séricas máximas (Cmáx) son alcanzadas aproximadamente 2.5 horas después de la ingesta oral (309 ng/mL durante una dosificación múltiple de 4 mg diarios), y hay una relación lineal entre la dosis, la Cmáx y el AUC (área bajo la curva tiempo/concentración). La glimepirida tiene un volumen de distribución muy bajo (aproximadamente 8.8 litros), lo cual es aproximadamente igual al espacio de distribución de albúmina, tiene una alta unión a proteínas (>99%) y una baja depuración (aproximadamente 48 mL/min). La vida media promedio dominante en suero, la cual es relevante para las concentraciones séricas bajo condiciones de múltiples dosis, es cercana a las 5 - 8 horas. Después de altas dosis, se notaron vidas medias ligeramente mayores.

Después de una dosis única de glimepirida radiomarcada, el 58% de la radioactividad se recuperó en la orina y el 35% en las heces. En la orina no se detectó sustancia sin cambio. Se identificaron dos metabolitos muy probablemente, resultantes del metabolismo hepático (la mayor enzima es CYP2C9) en la orina y en las heces: El derivado hidroxi y el derivado carboxi. Después de la administración oral de la glimepirida, las vidas medias terminales de estos metabolitos fueron 3 a 6 y 5 a 6 horas, respectivamente.

La comparación de una dosis única y de múltiples dosis no reveló diferencias significativas en la farmacocinética, y la variabilidad interindividual fue muy baja. No hubo acumulación relevante.

La farmacocinética fue similar en hombres y en mujeres, así como en los pacientes jóvenes y en los ancianos (mayores de 65 años de edad).

En un estudio de dosis única, abierto desarrollado en 15 pacientes con deterioro renal, fue administrado glimepirida (3 mg) a 3 grupos de pacientes con diferentes medias de depuración de creatinina (Dcr); (Grupo I, Dcr = 77.7 mL/min, n = 5), (Grupo II, Dcr = 27.4 mL/min, n = 3), y (Grupo III, Dcr = 9.4 mL/min, n = 7). Se encontró que glimepirida fue bien tolerada en los 3 grupos.

En pacientes con baja depuración de creatinina, hubo una tendencia a que se aumentara la depuración de la glimepirida y se disminuyeran las concentraciones séricas promedio, probablemente resultante de una eliminación más rápida debida al menor enlace con las proteínas. La eliminación renal de los dos metabolitos se deterioró.

Los resultados de estudios de valoración de múltiples dosis desarrollados en 16 pacientes diabéticos no insulinodependientes, con deterioro renal, usando dosis entre 1 - 8 mg diarios por 3 meses fueron consistentes con los resultados observados después de una dosis única. Todos los pacientes con una depuración de creatinina menor a 22 mL/min tuvieron un adecuado control de sus glucemias con un régimen de dosificación de solo 1 mg diario. En general, en tales pacientes no se debe asumir un riesgo adicional de acumulación.

Se desconoce si glimepirida es dializable.

La farmacocinética en cinco pacientes no diabéticos posterior a cirugía del conducto biliar fue similar a la de las personas sanas.

En animales, la glimepirida es excretada en la leche materna.

Pacientes pediátricos: Un estudio evaluó la farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de 1 mg en una sola dosis de glimepirida en 30 pacientes pediátricos (edades entre 10 y 17 años) con diabetes tipo 2 mostró una media de ABC, Cmáx y T1/2 similar a lo observado previamente en adultos.

Metformina: La metformina se absorbe en el tracto gastrointestinal y alcanza una biodisponibilidad del 50% al 60%, su administración concomitante con los alimentos o la glimepirida no afecta el área bajo la curva. La metformina no sufre biotransformación relevante, no se une a las proteínas plasmáticas y se elimina de forma inalterada por vía renal (90%) como resultado de la secreción tubular, con una vida media de eliminación plasmática de 1.5 a 6.2 horas, y una vida media de eliminación sanguínea de 19.8 horas, ya que se distribuye al compartimento eritrocitario. El volumen de distribución es de 1951.7L. La metformina se remueve de forma efectiva con la hemodiálisis.

FARMACODINAMIA

Mecanismo de acción

Glimepirida: Tanto en las personas sanas como en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la glimepirida disminuye las concentraciones de glucosa en sangre, principalmente mediante la estimulación de la liberación de insulina de las células pancreáticas beta. Este efecto se basa predominantemente en una respuesta mejorada de las células beta pancreáticas al estímulo fisiológico de la glucosa. Mientras se logra una reducción equivalente en la glucosa sanguínea, la administración de bajas dosis de glimepirida en animales y voluntarios sanos, causa la liberación de pequeñas cantidades de insulina comparativamente con la glibenclamida. Este factor apunta a la existencia de efectos extrapancreáticos (insulinosensibilizantes e insulinomiméticos) de la glimepirida.

Además, en comparación con otras sulfonilureas, la glimepirida tiene menos efecto sobre el sistema cardiovascular. Reduce la agregación plaquetaria (datos en animales e in vitro) y conduce a una notable reducción en la formación de las placas ateroscleróticas (datos en animales).

Liberación de insulina: Como todas las sulfonilureas, la glimepirida regula la secreción de insulina mediante la interacción con el canal del potasio sensible al ATP en la membrana de la célula beta. A diferencia de otras sulfonilureas, la glimepirida se liga específicamente a la proteína 65 kDa localizada en la membrana de la célula beta. Esta interacción de la glimepirida con su proteína de enlace determina la probabilidad de que el canal del potasio sensible al ATP se abra o se cierre.

La glimepirida cierra el canal del potasio. Esto induce la despolarización de la célula beta y tiene como resultado la apertura de los canales del calcio sensibles al voltaje y el flujo del calcio hacia el interior de la célula. Finalmente, el incremento en la concentración de calcio intracelular activa la liberación de la insulina a través de la exocitosis.

La glimepirida se asocia con su proteína de enlace y se disocia de ella mucho más rápidamente y, por ende, más frecuentemente que la glibenclamida. Se asume que esta característica alta tasa de cambio de glimepirida con la proteína de enlace, es responsable de su pronunciado efecto de sensibilización a la glucosa y de la protección de las células beta de la desensibilización y del agotamiento prematuro.

Efecto insulinosensibilizante: La glimepirida aumenta la acción normal de la insulina sobre la captación de la glucosa periférica (datos en humanos y animales).

Efectos insulinomiméticos: La glimepirida imita la acción de la insulina sobre la captación de la glucosa periférica y la producción hepática de glucosa.

La captación periférica de glucosa se presenta mediante el transporte al interior de los músculos y las células grasas. La glimepirida aumenta directamente el número de moléculas transportadoras de glucosa en la membrana plasmática de los músculos y de las células grasas. El mayor ingreso de glucosa causa una activación de la glicosilfosfatidilinositol fosfolipasa C específica. Como resultado de ello, disminuyen los niveles AMPc celulares, causando una reducción en la actividad de la protein kinasa A; esto a su vez, resulta en una estimulación del metabolismo de la glucosa.

La glimepirida inhibe la producción hepática de glucosa mediante el incremento de la concentración de fructosa-2,6-bifosfato, la cual inhibe la gluconeogénesis.

Efectos sobre la agregación plaquetaria y la formación de placas ateroscleróticas: La glimepirida reduce la agregación plaquetaria in vitro e in vivo. Este efecto probablemente es el resultado de una inhibición selectiva de la ciclooxigenasa, la cual es responsable de la formación del tromboxano A, un importante factor endógeno de agregación plaquetaria.

La glimepirida reduce significativamente la formación de las placas ateroscleróticas en los animales. El mecanismo subyacente aún debe ser dilucidado.

Efectos cardiovasculares: A través de los canales del calcio sensibles al ATP (ver anteriormente), las sulfonilureas también afectan el sistema cardiovascular. En comparación con las sulfonilureas convencionales, la glimepirida tiene un efecto significativamente menor sobre el sistema cardiovascular (datos en animales). Esto puede explicarse mediante la naturaleza específica de su interacción con la proteína de enlace del canal de potasio sensible al ATP.

Características farmacodinámicas: En personas sanas, la mínima dosis oral efectiva es de aproximadamente 0.6 mg. El efecto de la glimepirida es dependiente de la dosis y reproducible. La respuesta fisiológica al ejercicio físico agudo, es decir, la reducción de la secreción de la insulina, continúa presente aún bajo la acción de la glimepirida.

No hubo diferencia significativa en el efecto, cuando el medicamento fue administrado 30 minutos o inmediatamente antes de una comida. En pacientes diabéticos, con una dosis única puede lograrse un buen control metabólico durante 24 horas. Adicionalmente, en un estudio clínico, se alcanzó un buen control metabólico en 12 de 16 pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina de 4 a 79 mL/min).

El hidroximetabolito de la glimepirida causó una pequeña disminución en la glucosa sérica en personas sanas, sin embargo esto sólo ocupa una mínima parte del efecto total del medicamento.

Terapia combinada con metformina: En pacientes no controlados adecuadamente con la dosis máxima de metformina o de glimepirida, puede ser iniciada terapia combinada con ambos agentes orales. La mejoría en el control metabólico con el tratamiento combinado en comparación con cada medicamento en monoterapia ha sido verificada en dos estudios clínicos.

Terapia combinada con insulina: En pacientes no controlados adecuadamente con la dosificación máxima de la glimepirida, puede iniciarse terapia concomitante con insulina. En dos estudios, la combinación logró la misma mejoría en el control metabólico que la insulina por sí sola. Sin embargo, se requirió una dosis promedio menor de insulina en la terapia de combinación.

Eficacia clínica/estudios clínicos: Se realizó un estudio de 16 semanas, doble ciego, doble dummy, de dos brazos, con grupo paralelo, para comparar la eficacia y seguridad de glimepirida/metformina SR 2/500 mg una vez al día (OD) versus glimepirida/metformina 1/250 mg dos veces al día (BID) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM).9 Los pacientes (N=207) fueron asignados al azar para recibir glimepirida/metformina SR OD administrada con la comida de la mañana o glimepirida/metformina BID administrada con la comida de la mañana y de la noche10. El objetivo primario fue demostrar la equivalencia, basado en el cambio promedio de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) desde el inicio hasta el final del estudio (semana 16) entre glimepirida/metformina SR 2/500 mg OD y glimepirida/metformina 1/250 mg BID.

La HbA1c inicial fue de 8,05% en el grupo de glimepirida/metformina SR OD y de 8,13% en el grupo glimepirida/metformina BID. Al final del estudio, la HbA1c dismimuyó un 0,59% (media ajustada = 0,61%) para un valor promedio de 7,47% en el grupo de glimepirida/metformina SR OD y en 0,67% (media ajustada = 0,65%) para un valor promedio de 7,46% para el grupo de glimepirida/metformina BID.

La diferencia en el ajuste de medias entre los dos grupos de tratamiento fue del 0,4% con un intervalo de confianza de -0,16%, 0,24%.

Respecto a la hipoglucemia nocturna, no se observó diferencia significativa entre los dos grupos de tratamiento. Así mimo, no se observó significancia entre los grupos de tratamiento, basado en la frecuencia de hipoglucemia. No se observó significancia estadística entre los dos grupos con respecto a los eventos adversos, aunque la ocurrencia fue menor en el grupo de tratamiento de glimepirida/metformina SR OD14.

CONTRAINDICACIONES

Para glimepirida

• En pacientes con hipersensibilidad a la glimepirida, otras sulfonilúreas, otras sulfonamidas, o cualquier otro excipiente de AMARYL® M SR.

• En mujeres embarazadas.

• En mujeres durante el periodo de lactancia.

No se ha obtenido experiencia en relación al uso de la glimepirida en pacientes con deterioro severo de la función hepática y en pacientes en diálisis. En pacientes con deterioro severo de la función hepática, el cambio a insulina está indicado, en particular para alcanzar el control metabólico óptimo.

Para metformina

• Hipersensibilidad a la metformina o cualquiera de los excipientes.

• Cetoacidosis diabética, pre-coma diabético.

• Falla renal o disfunción renal (por ejemplo, niveles de creatinina sérica >135 µmol/L en hombres y >110 µmol/L en mujeres).

• Condiciones agudas con potencial de alterar la función renal, como:

— Deshidratación.

— Infección severa.

— Shock.

— Administración intravascular de agentes de contraste yodados (ver Precauciones).

• Condiciones agudas o crónicas que pueden causar hipoxia de tejidos, como

— Falla cardiaca o respiratoria.

— Infarto de miocardio reciente.

— Shock.

• Insuficiencia hepática.

• Intoxicación aguda con alcohol, alcoholismo.

• Lactancia.

Excepto bajo circunstancias especiales, esta medicación no debe ser usada cuando existen los siguientes problemas médicos:

— Cetoacidosis diabética con o sin coma (esta condición debe ser tratada con insulina).

— Cualquier condición que necesite un control de glucosa sanguínea cercana como: Quemadura severa, deshidratación, coma diabético, cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar no cetósico, infección severa, cirugía mayor, trauma severo.

— Condiciones asociadas con hipoxemia, como: Insuficiencia cardiorrespiratoria, colapso cardiovascular, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio agudo, enfermedad hepática: Severa, aguda o crónica, acidosis láctica: Activa o historia previa, alteración de la función renal o enfermedad renal.

— Exámenes médicos o diagnósticos usando medio de contraste iodado intravascular como: Angiografía, colangiografía intravenosa, tomografía computarizada, pielografía, urografía, o cualquier otra condición que tenga el potencial de alterar la función renal, como deshidratación, shock o infección severa. En caso de ser necesario el uso de medios de contraste, la metformina deber ser suspendida 48 horas antes de la administración del medio de contraste o de la cirugía electiva bajo anestesia general, y no debe ser reinstituida sino hasta 48 horas posteriores al procedimiento con previa verificación de función renal normal.

• Intoxicación aguda con alcohol, alcoholismo

El riesgo / beneficio debe ser considerado cuando existen los siguientes problemas médicos: Insuficiencia adrenal condición de debilidad física, deterioro de la función hepática, malnutrición, insuficiencia de la pituitaria, deterioro de la función renal, fiebre alta, infección, cirugías, trauma, diarrea, gastroparesia, obstrucción intestinal, otras condiciones que causan retardo en la absorción de comida tales corno: Vómitos, hipersensibilidad a la glimepirida.

EMBARAZO:

• Para glimepirida:

Este medicamento no se debe tomar durante el embarazo. De lo contrario, existe el riesgo de causar daño al feto. La paciente que está o planea quedar embarazada tiene que informar de este hecho a su médico. Se recomienda que estas pacientes cambien su tratamiento a insulina.

• Para metformina

Hasta la fecha, no hay datos epidemiológicos relevantes disponibles. Los estudios en animales no indican efectos nocivos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario o fetal, parto o desarrollo prenatal.

Cuando la paciente planea quedar embarazada y durante el embarazo, la diabetes no debe ser tratada con metformina sino que se debe utilizar la insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre, lo más cerca de lo normal, como sea posible con el fin de reducir el riesgo de malformaciones fetales asociadas con niveles de glucosa en sangre anormales.

LACTANCIA

• Para glimepirida

Para prevenir la posible ingestión con la leche materna y las posibles lesiones del niño, las mujeres en periodo de lactancia no deberán tomar glimepirida. De ser necesario, la paciente deberá cambiarse a insulina, o dejar de amamantar.

• Para metformina

La metformina es excretada en la leche de ratas lactando. Datos similares no se encuentran disponibles en humanos y se debe tomar una decisión de sí descontinuar la lactancia o descontinuar la metformina, teniendo en cuenta la importancia del compuesto para la madre.

CONDUCIR UN VEHÍCULO O REALIZAR OTRAS TAREAS PELIGROSAS

• Para glimepirida

El estado de alerta y reacciones se pueden alterar debido a la hipoglucemia o hiperglucemia, especialmente cuando se comienza o después de alterar el tratamiento o cuando la glimepirida no es tomada regularmente. P. ej., esto puede afectar la capacidad de conducir u operar maquinaria.

• Para metformina

La monoterapia de metformina no causa hipoglucemia y por lo tanto no tiene efecto en la capacidad de conducir o utilizar maquinaria.

Sin embargo, los pacientes deben ser alertados del riesgo de hipoglucemia cuando la metformina sea utilizada en combinación con otros agentes antidiabéticos (sulfonilureas, insulina, repaglinida).

REACCIONES ADVERSAS

La siguiente clasificación de CIOMS es utilizada, cuando aplica: Muy común = 10%; Común = 1 y <10%; Poco Común = 0,1 y <1%; Rara = 0,01 y <0,1%; Muy rara <0,01%, Desconocida (no puede ser estimada de los datos disponibles).

Para glimepirida y metformina: El uso de una combinación de ambos componentes, ya sea como una combinación libre o como una combinación fija, está asociado con las mismas características de seguridad como el uso de cada componente por separado.

• Para glimepirida

— Metabolismo y trastornos de nutrición

Como resultado de la acción reductora de glucosa en sangre de la glimepirida, puede ocurrir hipoglucemia, que puede ser prolongada.

Los posibles síntomas de hipoglucemia incluyen dolor de cabeza, hambre voraz, náuseas, vómito, lasitud, somnolencia, sueño alterado, desasosiego, agresividad, concentración deteriorada, estado de alerta y de reacción alterado, depresión, confusión, trastornos del habla, afasia, trastornos visuales, temblor, paresias, alteraciones sensoriales, mareo, impotencia, pérdida del auto-control, delirios, convulsiones cerebrales, somnolencia y pérdida de la conciencia hasta e incluyendo coma, respiración superficial y bradicardia.

Además, pueden estar presentes signos de contrarregulación adrenérgica como sudoración, piel pegajosa, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho, y arritmias cardiacas.

El cuadro clínico de un ataque hipoglicémico severo puede asemejarse al de un accidente cerebrovascular.

Los síntomas casi siempre cesan cuando la hipoglucemia es corregida.

— Trastornos oculares

Especialmente al comienzo del tratamiento, se puede presentar un deterioro visual temporal debido a un cambio en los niveles de glucosa en sangre. La causa es una alteración temporal en la turgencia y por ende en el índice refractivo de los lentes, siendo esto dependiente del nivel de glucosa en sangre.

— Trastornos gastrointestinales

Ocasionalmente, pueden presentarse síntomas gastrointestinales como náuseas, vómito, sensación de presión o de llenura en el epigastrio, dolor abdominal y diarrea.

En casos aislados, puede presentarse hepatitis, elevación de los niveles de enzimas hepáticas y/o colestasis e ictericia, lo cual puede progresar a insuficiencia hepática que amenaza la vida pero puede experimentar regresión después del retiro de la glimepirida.

— Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Pueden ocurrir cambios en el cuadro hemático: Rara vez, trombocitopenia y, en casos aislados se puede desarrollar leucopenia, anemia hemolítica, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosis o pancitopenia. Posmercadeo se han reportado casos de de trombocitopenia severa con recuento plaquetario menor a 10.000µl y púrpura (frecuencia desconocida).

— Trastornos generales

Ocasionalmente, pueden ocurrir reacciones alérgicas o pseudoalérgicas, p. ej., prurito, urticaria o erupciones cutáneas. Estas reacciones leves pueden evolucionar a serias con disnea y disminución de la presión sanguínea, progresando algunas veces a shock. En caso de urticaria, un médico debe ser notificado de inmediato.

En casos aislados, puede ocurrir disminución en la concentración de sodio sérico y vasculitis alérgica o hipersensibilidad de la piel a la luz.

• Para metformina

Síntomas gastrointestinales como náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito (>10%) son muy comunes: Ocurren con más frecuencia durante el inicio de la terapia y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenir estos síntomas, se recomienda que la metformina sea tomada en 2 o 3 dosis diarias durante o después de las comidas. El aumento gradual de la dosis también puede mejorar la tolerabilidad.

— Sabor metálico (3%) es común.

— Ha sido reportado eritema leve en algunos individuos hipersensibles. La incidencia de esos efectos es considerada como muy rara (<0,01%).

— Se ha observado reducción de la absorción de vitamina B12, con disminución de sus niveles séricos en pacientes tratados a largo plazo con metformina y, parece, no tener una significancia clínica (<0,01%). Sin embargo, en la experiencia post marketing, se han reportado casos de neuropatía periférica en pacientes con deficiencia de vitamina B12 (frecuencia no conocida). (Ver Precauciones).

— Acidosis láctica (0,03 casos/1000 años /paciente) es muy rara (ver sección Advertencias).

— Anemia hemolítica. (Frecuencia desconocida).

— Reducción del nivel de tirotropina en pacientes con hipotiroidismo. (Ver Precauciones). (Frecuencia desconocida).

— Hipomagnesemia en el contexto de diarrea. (Frecuencia desconocida).

— Encefalopatía. (Frecuencia desconocida).

— Fotosensibilidad. (Frecuencia desconocida).

INTERACCIONES

• Para glimepirida

Basado en la experiencia con glimepirida y lo que se conoce de otras sulfonilureas, las siguientes interacciones deben ser consideradas: La glimepirida es metabolizada por el citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Esto se debe tener en cuenta cuando la glimepirida es coadministrada con inductores (p. ej., rifampicina) o inhibidores (p. ej., fluconazol) del CYP 2C9.

La potenciación del efecto reductor de la glucosa en sangre y, por ende, en algunos casos la hipoglucemia puede ocurrir cuando uno de los siguientes medicamentos es tomado, p. ej.: Insulina y otros antidiabéticos orales; inhibidores ACE; esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas; cloranfenicol; derivados de cumarina; ciclofosfamida; disopiramida; fenfluramina; feniramidol; fibratos; fluoxetina; guanetidina; ifosfamida; inhibidores MAO; miconazol; fluconazol; ácido para-aminosalicílico; pentoxifilina (dosis alta parenteral); fenilbutazona; azapropazona; oxifenbutazona; probenecid; quinolonas; salicilatos; sulfinpirazona; claritromicina, antibióticos sulfonamida; tetraciclinas; tritocualina; trofosfamida.

El debilitamiento del efecto reductor de la glucosa en sangre y, por ende niveles de la glucosa elevados pueden ocurrir cuando uno de los siguientes medicamentos son tomados, p. ej.: Acetazolamida; barbitúricos; corticosteroides; diazoxida; diuréticos; epinefrina (adrenalina) y otros agentes simpaticomiméticos; glucagón; laxantes (después del uso prolongado); ácido nicotínico (en altas dosis); estrógenos y progestógenos; fenotiazinas; fenitoína; rifampicina; hormonas tiroideas.

Los antagonistas del receptor H2, beta-bloqueadores, clonidina y reserpina pueden llevar a una potenciación o debilitamiento del efecto reductor de la glucosa en sangre.

Bajo la influencia de los medicamentos simpaticolíticos tales como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica a la hipoglucemia se pueden reducir o estar ausentes.

La ingesta de alcohol tanto aguda como crónica puede potenciar o debilitar la acción reductora de la glucosa en sangre de la glimepirida de forma no predecible.

El efecto de los derivados de la cumarina puede ser potencializado o debilitado.

Los secuestrantes de ácidos biliares como Colesevelam se unen a glimepirida y reducen su absorción desde el tracto gastrointestinal. No se observó interacción cuando glimepirida fue tomada al menos 4 horas antes de colesevelam. Por lo tanto la glimepirida debe ser administrada al menos 4 horas antes del colesevelam.

• Para metformina

• Combinaciones no recomendadas

Alcohol

Riesgo aumentado de acidosis láctica en la intoxicación aguda con alcohol, particularmente en caso de

— Ayuno o desnutrición,

— Insuficiencia hepática.

Evitar el consumo de alcohol y medicamentos que contengan alcohol.

Agentes de contraste yodados: La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede conllevar a la insuficiencia renal, que resulta en la acumulación de metformina y un riesgo de acidosis metabólica.

La metformina debe ser descontinuada previo a, o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta las 48 horas siguientes, y solamente después que la función renal haya sido reevaluada y encontrada como normal (ver sección Precauciones).

Asociaciones que requieren precauciones para uso: Los glucocorticoides (vías sistémicas y locales), beta-2-agonistas, y diuréticos tienen actividad hiperglucémica intrínseca. Informar al paciente y realizar monitoreo más frecuente de la glucosa en sangre, especialmente al comienzo del tratamiento. Si es necesario, ajustar la dosificación del medicamento antidiabético con el otro medicamento y luego de su suspensión.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina pueden disminuir los niveles de glucosa en sangre. Si es necesario, ajustar la dosificación del medicamento antidiabético con el otro medicamento y posterior a su suspensión.

Metformina puede disminuir el efecto anticoagulante de fenprocoumon. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo estrecho del INR.

Levotiroxina puede reducir el efecto hipoglicémico de metformina. Se recomienda el monitoreo de los niveles sanguíneos de glucosa, especialmente cuando se inicia o se suspende la terapia con hormona tiroidea, y de ser necesario, la dosis de metformina debe ser ajustada.

ADVERTENCIAS

Para glimepirida: En situaciones de estrés excepcionales (p. ej., trauma, cirugía, infecciones febriles), la regulación de la glucosa en sangre se puede deteriorar, y un cambio temporal a la insulina puede ser necesario para mantener el buen control metabólico.

Para metformina

• Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero seria (con alta mortalidad en ausencia de tratamiento oportuno), que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina. Casos reportados de acidosis láctica en pacientes en tratamiento con metformina han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse al evaluar también otros factores asociados tales como la diabetes controlada pobremente, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier condición asociada con hipoxia.

Diagnóstico: La acidosis láctica se caracteriza por la disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguido por coma. Los hallazgos de pruebas de laboratorio diagnósticas son pH sanguíneo disminuido, niveles plasmáticos de lactato por encima de 5 mmol/L, y una brecha aniónica y relación de lactato/piruvato aumentados. Si se sospecha la acidosis metabólica, la metformina debe ser suspendida y el paciente debe ser hospitalizado de inmediato.

PRECAUCIONES

• Para glimepirida

Se necesita vigilancia estrecha durante las primeras semanas de tratamiento a causa del posible aumento del riesgo de hipoglucemia.

Los factores que favorecen la presencia de hipoglucemia incluyen

— Paciente no dispuesto o incapaz de cooperar (más frecuente en los ancianos).

— Desnutrición, irregularidad en los horarios de las comidas u omisión de comidas.

— Desequilibrio entre la actividad física y la ingesta de carbohidratos.

— Alteraciones de la dieta.

— Consumo de alcohol, especialmente en combinación con omisión de comidas.

— Deterioro de la función renal.

— Deterioro severo de la función hepática.

— Sobredosificación con glimepirida.

— Ciertos trastornos del sistema endocrino descompensados (p. ej., trastornos de la función tiroidea y de la hipófisis anterior o insuficiencia de la corteza suprarrenal) que afectan el metabolismo de los carbohidratos o la contrarregulación de la hipoglucemia.

— Administración concomitante de algunos medicamentos. (Ver sección Interacciones).

— Tratamiento con glimepirida en ausencia de cualquier indicación.

Si dichos factores de riesgo para hipoglucemia están presentes, puede ser necesario ajustar la dosis de glimepirida o la terapia completa. Esto también aplica siempre que ocurran enfermedades durante la terapia o cambios en el estilo de vida del paciente.

Esos síntomas de hipoglucemia reflejan la contrarregulación adrenérgica del organismo (ver sección Reacciones Adversas) y pueden ser más leves o estar ausentes cuando la hipoglucemia se desarrolla gradualmente, en las personas de avanzada edad, en donde existe una neuropatía autonómica o donde el paciente está recibiendo tratamiento concurrente con beta bloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina u otros medicamentos simpaticolíticos.

La hipoglucemia casi siempre puede ser controlada rápidamente por la ingesta inmediata de carbohidratos (glucosa o azúcar).

Se conoce de otras sulfonilúreas que, a pesar de contramedidas inicialmente exitosas, la hipoglucemia puede recurrir. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo observación cuidadosa.

La hipoglucemia severa requiere tratamiento inmediato adicional y seguimiento por un médico y, en algunas circunstancias, cuidado hospitalario.

El tratamiento con agentes sulfonilúrea en pacientes con deficiencia de G6PD puede llevar a anemia hemolítica. Debido a que la glimepirida pertenece a la clase de agentes sulfonilúricos, se debe tener precaución en pacientes con deficiencia de G6PD y se debe considerar una alternativa que no contenga sulfonilúreas.

• Para metformina

Función renal

Debido a que la metformina es excretada por el riñón, se deben determinar los niveles de creatinina sérica antes del inicio del tratamiento y regularmente de ahí en adelante

— Al menos anualmente en pacientes con función renal normal,

— Al menos dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles de creatinina plasmática en el límite de lo normal y en sujetos de edad avanzada.

La función renal disminuida en sujetos de edad avanzada es frecuente y asintomática. Se debe tener especial precaución en situaciones donde la función renal puede verse deteriorada, por ejemplo cuando se inicia terapia antihipertensiva o terapia diurética y cuando se inicia terapia con AINEs.

Administración de agente de contraste yodado: Debido a que la administración de materiales de contraste yodados en estudios radiológicos pueden llevar a insuficiencia renal, la metformina debe ser descontinuada previo a, o en el momento de la prueba, y no debe reanudarse, hasta las 48 horas siguientes, y sólamente después que la función renal haya sido reevaluada y encontrada como normal.

Cirugía: El clorhidrato de metformina debe ser descontinuado 48 horas antes de una cirugía electiva con anestesia general y no debe ser reanudada usualmente antes de las 48 horas siguientes.

Se recomienda realizar monitoreo regular de los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) en pacientes con hipotiroidismo. (Ver Reacciones adversas).

El tratamiento a largo plazo con metformina ha sido asociado con disminución de los niveles séricos de vitamina B12, lo cual puede causar neuropatía periférica. Se recomienda el monitoreo de los niveles de vitamina B12.(Ver Reacciones adversas).

Otras precauciones: Todos los pacientes deben continuar su dieta con una distribución regular de la ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar su dieta energética restringida.

Las pruebas de laboratorio usual para el monitoreo de diabetes se deben realizar periódicamente.

La metformina sola nunca produce hipoglucemia, aunque se recomienda precaución cuando es utilizada en combinación con insulina o sulfonilúreas.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: En principio, la dosificación de AMARYL® M SR es regida por el nivel de glucosa deseado. La dosis de AMARYL® M SR debe ser la más baja que sea suficiente para alcanzar el control metabólico deseado.

Durante el tratamiento con AMARYL® M SR, los niveles de glucosa en sangre y orina deben ser medidos regularmente. Además, se recomienda la realización de determinación regular de hemoglobina glicosilada.

Errores, como por ejemplo haber olvidado una dosis, nunca deben ser corregidos tomando de manera subsecuente una dosis mayor.

La medidas para manejar este tipo de errores (en particular el olvido de una dosis o saltarse una comida) o situaciones en donde una dosis no se puede tomar a la hora prescrita, deben ser discutidas y acordadas de antemano entre el médico y el paciente.

Debido a que la mejoría en el control de la diabetes está, en sí, asociado con una sensibilidad a la insulina más alta, los requerimientos de glimepirida pueden disminuir a medida que continúa el tratamiento. Para evitar la hipoglucemia, debe considerarse una reducción o la cesación oportuna de la dosis de la terapia con AMARYL® M SR.

AMARYL® M SR debe ser administrado una vez al día durante el desayuno o la primera comida principal.

Debido a su formulación de liberación prolongada, el AMARYL® M SR debe ser ingerido entero y no triturado o masticado.

La dosis más alta recomendada por día debe ser 8 mg de glimepirida y 2000 mg de metformina.

Dosis diarias de glimepirida de más de 6 mg son más efectivas solamente en una minoría de pacientes.

Con el fin de evitar la hipoglucemia, la dosis de inicio de AMARYL® M SR no debe exceder la dosis diaria de glimepirida o metformina que ya se está tomando.

Cuando se cambia de una terapia combinada de glimepirida más metformina como tabletas separadas, el AMARYL® M SR debe ser administrado basado en la dosificación que se está tomando actualmente.

Titulación: La dosis diaria debe ser titulada en incrementos de 1 tableta solamente, correspondiente a la concentración más baja (en caso que varias concentraciones se encuentren disponibles).

Duración del tratamiento: El tratamiento con AMARYL® M SR es normalmente una terapia a largo plazo.

POBLACIONES ESPECIALES

Niños: Los datos son insuficientes para recomendar el uso de AMARYL® M SR en población pediátrica.

Ancianos: Daño hepático, daño renal.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS

• Signos y síntomas

Para glimepirida: La sobredosis aguda como también el tratamiento a largo plazo con una dosis muy alta de glimepirida puede conllevar a una hipoglucemia severa que amenaza la vida.

• Manejo

Tan pronto como una sobredosis de glimepirida haya sido descubierta, se debe notificar al médico de manera inmediata. El paciente debe consumir azúcar de inmediato, si es posible en forma de glucosa, a menos que un médico haya asumido la responsabilidad de tratar la sobredosis.

El monitoreo cuidadoso es esencial hasta que el médico esté seguro que el paciente está fuera de peligro. No se debe olvidar que la hipoglucemia puede recurrir después de la recuperación inicial.

El ingreso al hospital puede ser necesario a veces, incluso, como medida preventiva. En particular, sobredosis significativas y reacciones severas con signos como pérdida de conciencia u otros trastornos neurológicos son emergencias médicas y requieren tratamiento inmediato e ingreso al hospital.

Si, p. ej., el paciente se encuentra inconsciente, está indicada una inyección intravenosa de solución concentrada de glucosa (para adultos comenzando con 40 mL de solución al 20%). Alternativamente en adultos, puede considerarse la administración de glucagón, por ejemplo, en dosis de 0,5 a 1 mg IV, SC. ó IM.

En particular cuando se trata la hipoglucemia debido a una ingesta accidental de glimepirida en infantes y niños pequeños, la dosis de glucosa administrada debe ser ajustada cuidadosamente en vista de la posibilidad de producir una hiperglicemia peligrosa, y debe ser controlada monitoreando la glucosa en sangre.

Los pacientes que han ingerido cantidades de glimepirida que amenazan la vida requieren desintoxicación (p. ej., por lavado gástrico y carbón medicinal).

Después de completar un reemplazo de glucosa agudo, es usualmente necesario administrar una infusión de glucosa intravenosa en una concentración más baja para garantizar que la hipoglucemia no recurra. El nivel de glucosa en sangre del paciente debe ser monitoreado cuidadosamente durante al menos 24 horas. En casos severos con curso prolongado, la hipoglucemia, o el peligro de recaer en hipoglucemia, pueden persistir durante varios días.

• Para metformina

La hipoglucemia no ha sido observada con dosis de metformina hasta de 85g aunque la acidosis láctica ha ocurrido en esas circunstancias. Una sobredosis de metformina pueden conllevar a la acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe ser tratada en el hospital. El método más efectivo para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis.

Puede ocurrir pancreatitis en el contexto de una sobredosis de metformina.

PRESENTACIONES:

AMARYL® M SR Glimepirida 2 mg - metformina 500 mg/ Tab (Reg. San. INVIMA 2010M- 0010959), caja por 15 y 30 tabletas.

AMARYL® M SR Glimepirida 4 mg - metformina 850 mg/Tab (Reg. San. INVIMA 2012M-0012823), caja por 30, 16 y 32 tabletas.

AMARYL® M SR Glimepirida 2 mg - metformina 850 mg/Tab (Reg. San. INVIMA 2012M-0012944), caja por 30, 16 y 32 tabletas.

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