COMPOSICIÓN: Cada tableta recubierta de ACENOL® 25 mg contiene eplerenona 25 mg.

Cada tableta recubierta de ACENOL® 50 mg contiene eplerenona 50 mg.

INDICACIONES: Coadyuvante en el manejo de falla cardiaca congestiva con o sin infarto agudo de miocardio. Hipertensión arterial.

FARMACOCINÉTICA: La eplerenona es metabolizada predominantemente a nivel hepático por el citocromo P-450 3A4, con una vida media de eliminación de 4 a 6 horas. El estado estable se alcanza aproximadamente a los 2 días. La absorción no es afectada por los alimentos. Los inhibidores de la subfracción CYP 3A4 como el ketoconazol y el saquinavir incrementan los niveles plasmáticos de eplerenona.

Absorción y distribución: Las concentraciones plasmáticas pico son alcanzadas aproximadamente a la 1.5 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta de la eplerenona es de 69% después de administrar una tableta de 100 mg. Tanto los niveles plasmáticos pico como el área bajo la curva (ABC) son proporcionales a la dosis de 25 a 100 mg y menos proporcionales a dosis por encima de 100 mg.

La unión a proteínas es cercana al 50% y su unión primaria es a la glucoproteína alfa.

El volumen de distribución en estado estable se sitúa en rangos de 43 a 90 L.

Metabolismo y excreción: La eplerenona, como ya lo mencionamos es metabolizada primariamente por el CYP3A4. No se han identificado metabolitos de la eplerenona en plasma.

Menos del 5% de la eplerenona es recuperada, no modificada en la orina y materia fecal. Aproximadamente un 32% de la dosis administrada se elimina en las heces y un 67% por orina

Edad, raza y género: La farmacocinética a dosis de 100 mg una vez al día en pacientes mayores de 65 años, tanto hombres como mujeres, tiende a incrementarse en el Cmáx en un 22% y el ABC en un 45% cuando se compara con sujetos más jóvenes. La farmacocinética no difiere significativamente entre hombres y mujeres. En estado estable la Cmáx fue 19% más baja y el ABC 26% menor en pacientes de raza negra.

Disfunción renal: La farmacocinética varía según el grado de disfunción renal y en pacientes con hemodiálisis. No existe una correlación entre la depuración plasmática de la eplerenona y la depuración de creatinina. La eplerenona no se remueve por hemodiálisis.

Disfunción hepática: Los niveles plasmáticos de la eplerenona se incrementan en pacientes con alteraciones de la función hepática.

Falla cardíaca: La farmacocinética de la eplerenona a dosis de 50 mg se ha evaluado en pacientes con falla cardíaca clase II-IV de la clasificación de NYHA. El Cmáx y el ABC se incrementaron en un 38% y 30% respectivamente.

CONTRAINDICACIONES:

La eplerenona está contraindicada en todos los pacientes con:

• Hipersensibilidad a la eplerenona o a cualquier componente de este medicamento.

• Todos los pacientes con potasio sérico >5.5 mEq/L al inicio de la terapia.

• Depuración de creatinina menor de 30 mL/min.

• Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4.

• Pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 con microalbuminuria.

• Creatinina sérica > 2,0 mg/dL;

• Deterioro hepático severo (Child-Pugh Clase C).

Pacientes hipertensos con:

• Diabetes tipo 2 con microalbuminuria.

• Creatinina sérica > 2,0 mg/dL.

• Depuración de creatinina < 50 mL/min.

• Uso concomitante con diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio.

RECOMENDACIONES DE MONITORIZACIÓN: Los niveles séricos de potasio deberán ser medidos antes, a la primera semana y un mes después de iniciar el tratamiento y de ser necesario se debe ajustar el tratamiento de acuerdo con las recomendaciones.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. La eplerenona se debe usar durante la gestación solo si los beneficios potenciales justifican los riesgos cause potenciales para el feto. Estudios en animales no han mostrado que la eplerenona cause efectos teratogénicos en los fetos. Sin embargo, se ha observado disminución del peso corporal en conejas gestantes e incremento en la reabsorción fetal y pérdida post-implantación con las dosis más altas administradas, hasta 32 veces (en ratas) y 31 veces (en conejos) el área bajo la curva (ABC) alcanzada con una dosis terapéutica en humanos de 100 mg/día.

Lactancia: Se desconoce si la eplerenona se distribuye a la leche materna. Sin embargo, datos preclínicos muestran que la eplerenona y/o sus metabolitos están presentes en la leche de ratas. Se debe decidir entre suspender la lactancia o suspender el tratamiento tomando en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.

REACCIONES ADVERSAS: Se ordenan las frecuencias estimadas para reacciones adversas de acuerdo con el siguiente criterio: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); muy rara (≥1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Frecuentes: Hiperpotasemia, hipercolesterolemia, insomnio, síncope, mareo, cefalea, insuficiencia ventricular izquierda, fibrilación auricular, hipotensión, tos, diarrea, náuseas, estreñimiento, vómitos, flatulencia, erupción, prurito, espasmos musculares, dolor de espalda, alteración renal, astenia, urea elevada en sangre, elevación de la creatinina sérica.

Poco frecuentes: Eosinofilia, pielonefritis, infección, faringitis, hipotiroidismo, hiponatremia, deshidratación, hipertrigliceridemia, hipoestesia, taquicardia, trombosis arterial periférica, hipotensión, angioedema, hiperhidrosis, dolor musculoesquelético, colecistitis, ginecomastia, malestar general, disminución del receptor del factor de crecimiento epidérmico, elevación de la glucosa en sangre.

Las razones más frecuentes para descontinuar el tratamiento con eplerenona fueron mareo, cefalea, angina de pecho, infarto de miocardio, e incremento de la gamma glutamil transpeptidasa (GGT). La tasa de interrupción del tratamiento en estudios clínicos ha sido del 3% en el grupo de eplerenona y 3% en el grupo placebo.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: La eplerenona no es un inhibidor de citocromo P1A2, 3A4, 2C19, 2C9, 2D6.La eplerenona no es un sustrato ni un inhibidor de la Glicoproteína P.

Los siguientes medicamentos pueden interactuar con eplerenona:

Alopurinol, colchicina, probenecid o sulfinpirazona: Puede aumentar la concentración de ácido úrico sérico, ajuste de la dosis de la medicación antigotosa se puede requerir para controlar la hiperuricemia y gota.

IECAS, antagonistas de receptores de angiotensina: Puede llevar a hipercalemia, se debe monitorizar el potasio sérico.

Inductores del CYP 3A4 tales como la hierba de San Juan: Se puede presentar una pequeña disminución del área bajo la curva de la eplerenona.

Inhibidores de CYP 3A4 menos potentes incluyendo eritromicina, fluconazol, saquinavir, verapamilo: El uso concomitante con eplerenona puede llevar a aumento en las concentraciones de eplerenona.

Inhibidores más potentes de CYP 3A4, incluyendo itraconazol, ketoconazol: Se debe evitar la administración concomitante con eplerenona.

Jugo de toronja: Se puede presentar un pequeño incremento en la exposición.

Litio: Se ha reportado toxicidad por litio en pacientes que toman IECAS con diuréticos, se recomienda monitorizar los niveles de litio séricos en pacientes que reciben litio y se les administra eplerenona concomitantemente.

AINES: La administración de otros antihipertensivos ahorradores de potasio con AINES ha mostrado reducción del efecto antihipertensivo y podría inducir hiperpotasemia en pacientes con compromiso de la función renal. Se debe monitorear la presión arterial para verificar que el efecto antihipertensivo deseado realmente se obtenga.

Diuréticos ahorradores de potasio como amilorida, triamtereno o espironolactona: No se deben administrar concomitatemente con eplerenona.

Suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio: No se deben usar concomitantemente con eplerenona.

Simpaticomiméticos: Pueden reducir el efecto antihipertensivo de la eplerenona.

Ciclosporina, tacrolimus: La ciclosporina y el tacrolimus pueden dar lugar a una insuficiencia renal y un aumento del riesgo de hiperpotasemia. Debe evitarse el uso concomitante de eplerenona y ciclosporina o tacrolimus con eplerenona. Si es necesario, se recomienda una monitorización frecuente del potasio sérico y de la función renal cuando se administran ciclosporina y/o tacrolimus durante el tratamiento con eplerenona.

Trimetoprim: La administración concomitante de trimetoprim con eplerenona incrementa el riesgo de hiperpotasemia. Se debe realizar la monitorización del potasio sérico y de la función renal, particularmente en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada.

Bloqueantes alfa 1 (p. ej.: Prazosina, alfuzosina): Cuando se combinan los bloqueantes alfa-1 con eplerenona, existe un incremento potencial del efecto hipotensor y/o de hipotensión postural. Se recomienda la monitorización clínica de la hipotensión postural durante la administración conjunta con el bloqueante alfa-1.

Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, amifostina, baclofeno: La administración conjunta de estos medicamentos con eplerenona puede aumentar potencialmente el efecto antihipertensivo y el riesgo de hipotensión postural.

Glucocorticoides, tetracosactida: La administración conjunta de estos medicamentos con eplerenona puede disminuir potencialmente el efecto antihipertensivo (retención de sodio y líquidos).

Digoxina: La exposición sistémica (ABC) a digoxina aumenta en un 16% (90% CI: 4% - 30%) cuando se administra conjuntamente con eplerenona. Se debe tener precaución cuando se dosifica la digoxina cerca del límite superior del rango terapéutico.

Warfarina: No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con warfarina. Se debe tener precaución cuando se dosifica la warfarina cerca del límite superior del rango terapéutico.

Antiácidos: Basándose en los resultados de un estudio clínico farmacocinético, no se prevé una interacción significativa cuando se administran conjuntamente antiácidos con eplerenona.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

Farmacodinamia: La eplerenona se une a los receptores de mineralocorticoides bloqueando la acción de la aldosterona, uno de los componentes del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA). La síntesis de aldosterona ocurre principalmente en la glándula adrenal y es modulado por múltiples factores, incluyendo la angiotensina II y otros mediadores como la hormona adenocorticotrópica y el potasio. La aldosterona se une a los receptores de mineralocorticoides, tanto en las células epiteliales renales y no epiteliales tisulares del corazón, vasos sanguíneos, y cerebro. La consecuencia es un incremento en la presión arterial a través de la inducción de la reabsorción de sodio y otros posibles mecanismos.

La eplerenona ha mostrado que produce un incremento sostenido en los niveles plasmáticos de renina y aldosterona consistentes con la inhibición de regulación negativa de la aldosterona sobre la secreción de renina. La actividad incrementada de la renina plasmática y los niveles de aldosterona circulantes no contrarrestan los efectos de la eplerenona.

La eplerenona se une selectivamente a receptores de mineralocorticoides más que a los receptores de glucocorticoides, andrógenos, y progesterona.

PRECAUCIONES: Es necesaria la supervisión de los niveles de potasio.

Pacientes que desarrollen hipercalemia >5.5 meq/l pueden continuar la eplerenona, pero con ajuste de la dosis.

A medida que declina la función renal se incrementa la probabilidad de hipercalemia.

Pacientes hombres con niveles de creatinina >2.0 mg/dl o mujeres >1.8 mg/dl deberían ser tratados con precaución.

Pacientes diabéticos con falla cardíaca post infarto deberían ser tratados con precaución, especialmente aquellos con proteinuria.

Las alteraciones leves a moderadas de la función hepática no incrementan significativamente la incidencia de hipercalemia, sin embargo, se consideran con mayor probabilidad de desarrollarla.

Debido a su acción farmacológica antimineralocorticoide, la eplerenona puede producir hiperpotasemia. Se deben monitorizar los niveles de potasio sérico en todos los pacientes al inicio del tratamiento y en cualquier cambio de dosis. Posteriormente, se recomienda la monitorización periódica, especialmente en los pacientes con riesgo de desarrollar hiperpotasemia, tales como pacientes (ancianos) con insuficiencia renal y los pacientes con diabetes. Durante el tratamiento con eplerenona se debe evitar el uso de suplementos de potasio porque aumentan el riesgo de hiperpotasemia. La reducción en la dosis de eplerenona ha demostrado disminuir los niveles de potasio sérico. La adición de diuréticos tiazídicos a la terapia con eplerenona puede compensar el aumento del potasio sérico. En pacientes con deterioro de la función renal incluyendo la microalbuminuria diabética se deben monitorizar los niveles de potasio regularmente. El riesgo de hiperpotasemia aumenta con la disminución de la función renal. Se deben monitorizar los niveles de electrolitos en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. El empleo de eplerenona en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido evaluado y, por lo tanto, su uso está contraindicado. Inductores del enzima CYP3A4: No se recomienda la administración conjunta de eplerenona con inductores potentes del CYP3A4. Durante el tratamiento con eplerenona, se debe evitar la administración de litio, ciclosporina y tacrolimus.

PRECAUCIONES ESPECIALES: Los pacientes que reciben eplerenona no deben recibir concomitantemente fármacos inhibidores del citocromo CYP3A4 como el ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y nelfinavir. Tampoco suplementos de potasio o sales que contengan potasio sin consulta previa de un médico. Pueden ser síntomas de hiperpotasemia, el mareo, la diarrea, el vómito, borborigmos, edema de miembros inferiores o dificultad respiratoria. Se deben monitorizar periódicamente la presión arterial y los niveles de potasio.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: ACENOL® está disponible en concentraciones de 25 y 50 mg de eplerenona, para el ajuste individual de la dosis. La dosis diaria máxima es de 50 mg.

Pacientes con insuficiencia cardiaca tras IM: Se recomienda una dosis de mantenimiento de 50 mg de eplerenona una vez al día. Se debe iniciar el tratamiento con 25 mg una vez al día, y a las 4 semanas incrementar la dosis hasta 50 mg una vez al día, según los niveles séricos de potasio (ver Tabla 1). La terapia con eplerenona de debe iniciar 3 a 14 días después del infarto agudo de miocardio.

Pacientes con insuficiencia cardiaca (crónica) de clase II de la NYHA: En pacientes con insuficiencia cardiaca crónica clase funcional II de la NYHA, se debe iniciar eplerenona en dosis de 25 mg una vez al día y ajustar hasta la dosis óptima de 50 mg una vez al día, preferiblemente en 4 semanas, según los niveles de potasio sérico (ver Tabla 1).

En pacientes con niveles de potasio sérico >5,0 mmol/L no se debe iniciar tratamiento con eplerenona. El potasio sérico se debe medir antes de empezar la terapia con eplerenona, al finalizar la primera semana y un mes después del inicio del tratamiento o del ajuste de dosis. Posteriormente, el potasio sérico se debe valorar periódicamente según necesidad. La dosis de eplerenona se debe ajustar de acuerdo con los niveles de potasio sérico, de acuerdo con la tabla 1.

Después de suspender el tratamiento con eplerenona debido a un potasio sérico ≥ 6,0 mmol/L, se puede reiniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg en días alternos siempre que los niveles de potasio hayan descendido por debajo de 5,0 mmol/L.

Hipertensión: La dosis recomendada se inicia con 50 mg una vez al día. El efecto máximo terapéutico es aparente en las primeras 4 semanas. Para los pacientes con respuesta inadecuada a la dosis previa se podría incrementar a 50 mg dos veces al día. Dosis mayores de 100 mg día se asocian con mayor riesgo de hiperpotasemia.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de eplerenona en niños y adolescentes.

Pacientes de edad avanzada: En pacientes de edad avanzada no se requiere ningún ajuste de la dosis inicial. El riesgo de hiperpotasemia está aumentado en los pacientes de edad avanzada, debido al deterioro de la función renal relacionado con la edad; este riesgo puede ser mayor cuando se presentan co-morbilidades asociadas a una elevada exposición sistémica, en especial en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Se recomienda monitoreo periódico del potasio sérico.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve no se requiere ajuste de la dosis inicial de eplerenona. Se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico con el ajuste de las dosis según la Tabla 1.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 mL/min) se debe iniciar el tratamiento con 25 mg de eplerenona una vez al día en días alternos y se debe ajustar la dosis con base en los niveles de potasio, según la Tabla 1. Se recomienda controlar periódicamente los niveles de potasio.

No se dispone de experiencia en pacientes con aclaramiento de creatinina <50 mL/min con insuficiencia cardiaca postinfarto de miocardio. El uso de eplerenona en estos pacientes se debe realizar con cuidado. No se han estudiado dosis superiores a 25 mg al día, en pacientes con aclaramiento de creatinina <50 mL/min.

El uso de eplerenona está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min). La eplerenona no es dializable.

Insuficiencia hepática: No se requiere ajustar la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Debido al aumento de la exposición sistémica a eplerenona en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se recomienda el monitoreo frecuente y regular del potasio sérico en estos pacientes, especialmente en los pacientes de edad avanzada.

Tratamiento concomitante: En caso de tratamiento concomitante con inhibidores leves a moderados del CYP3A4, por ejemplo, amiodarona, diltiazem y verapamilo, debe empezarse con una dosis de 25 mg al día. Las dosis no deben superar los 25 mg al día.

Eplerenona se puede administrar con o sin alimentos.

SOBREDOSIS: Se puede presentar hipotensión o hiperpotasemia. Se deben monitorizar líquidos y electrolitos, presión arterial, electrocardiograma. La eplerenona se une extensamente al carbón activado. La eplerenona no es removible por hemodiálisis. El tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Si se sospecha o confirma que el paciente tomó intencionalmente una sobredosis se debe remitir a consulta psiquiátrica. Ante la eventualidad de una sobredosificación acudir al hospital más cercano o comunicarse con su médico tratante.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Y DETERIORO DE LA FERTILIDAD: La eplerenona no fue genotóxica en los ensayos in vitro para determinar mutagénesis. No se pudo determinar una respuesta tumorogénica. Se pudo determinar un incremento significativo en la aparición de tumores benignos de la tiroides después de 2 años de tratamiento en ratas con altísimas dosis de eplerenona. Las dosis repetidas de eplerenona en ratas, afectan la conjugación hepática y la depuración de la tiroxina, lo cual resulta en un incremento en los niveles de TSH. No se ha demostrado alteraciones en la libido, comportamiento sexual, o calidad del semen en perros. El peso testicular y la histología no fueron afectadas por la eplerenona.

INFLUENCIA DE LOS MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO: Se puede presentar incremento en los siguientes parámetros de laboratorio: ALT, nitrógeno ureico sérico, colesterol sérico, creatinina sérica, potasio sérico, triglicéridos séricos, ácido úrico. Puede presentarse disminución del sodio sérico.

PRESENTACIÓN: ACENOL® Tabletas recubiertas por 25 mg, caja por 30 tabletas CÓDIGO MIPRES 1699 (Reg. San. INVIMA 2018M-0013640- R1).

ACENOL® Tabletas recubiertas por 50 mg, caja por 30 tabletas. CÓDIGO MIPRES 1700 (Reg. San. INVIMA 2018M-0014077-R1).

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CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Conservar a temperatura no mayor a 30° C. Manténgase fuera del alcance de los niños.