COMPOSICIÓN

FLAGYL Comprimidos recubiertos 500 mg:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Metronidazol 500 mg. Excipientes: agua purificada, etanol, almidón de maíz, estearato de magnesio, fosfato de calcio dihidratado, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol, polividona, sorbitol anhidro.

FLAGYL Suspensión oral 125 mg/5 ml:

Cada 100 ml de SUSPENSIÓN contiene: Benzoil metronidazol 4,0 g (equivalente a 2500 mg de metronidazol). Excipientes: alcohol 95°, azúcar, esencia de limón, esencia de naranja, fosfato monosódico dihidratado, metilparabeno, propilparabeno, sacarina sódica, silicato de aluminato de magnesio, agua desmineralizada

FLAGYL® Solución inyectable al 0,5% en minibag de 100 ml conteniendo: 500 mg de metronidazol Excipientes: ácido cítrico, cloruro de sodio, fosfato sódico, agua para inyectables, c.s.

INDICACIONES: Metronidazol está indicado en la profilaxis de infecciones colónicas perioperatorias y en el tratamiento de infecciones bacterianas anaeróbicas, amebiasis y tricomoniasis.

MECANISMO DE ACCIÓN

Ejerce su acción antibacteriana y antiprotozoaria por desestructuración del ADN. Tras ingresar en la célula mediante difusión pasiva, es químicamente reducido por proteínas del metabolismo anaerobio (proteínas de transporte de electrones de bajo potencial redox). Estas proteínas son exclusivas de algunos parásitos y de bacterias anaerobias y algunas microaerófilas. El metronidazol reducido produce perdida de la estructura helicoidal del ADN, rotura de la cadena e inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y muerte celular, generando compuestos que son tóxicos para la célula. El principal mecanismo de resistencia es por la alteración de las enzimas implicadas en la activación intracelular del fármaco, necesaria para la producción de sus metabolitos activos. La resistencia adquirida en bacterias anaerobias estrictas es excepcional y no se ha detectad aumento en los últimos años (< 1% de cepas de bacteroides grupo fragilis son resistentes en nuestro medio y en la mayoría de lugares) En cambio. La resistencia en Helicobacter pylori es muy alta (en nuestro medio se sitúa en el 25-50% según el tipo de enfermo).

En protozoos la resistencia es infrecuente pero no excepcional y es una causa probable de las fallas del tratamiento en infecciones por T. vaginalis o G. lambía. La mayoría de las veces es una resistencia de bajo nivel que puede ser vencida en sucesivas tandas de tratamiento aumentando o no la dosis, aunque no parece tener ventaja el cambio de fármaco 5- nitroimidazólico, ya que hay resistencia cruzada entre ellos.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: El Metronidazol es de origen sintético, pertenece al grupo de los nitroimidazoles, Posee una toxicidad selectiva para los microorganismos anaerobios o microaerófilos. Además presenta actividad frente a una gran parte de las bacterias y protozoos anaerobios estricto. Su espectro antimicrobiano es el siguiente: Especies habitualmente sensibles /más del 90% de las cepas son sensibles): Peptostreptococos, Clostridium Perfringens, Clostridium difficile, Clostridium sp., Bacteroides fragilis, Bacteroides sp., Prevotella, Fusobacteriun, Veillonella. Especies resistentes (al menos el 50% de las cepas son resistentes): Propinebacterium, Actinomyces, Mobiluncus. Especies inconstantemente sensibles (el porcentaje de resistencia es variable, la sensibilidad es imprevisible si no se hace un antibiograma): Bifidobacterium, Eubacterium. También posee actividad antiparasitaria: Entamoeba hystolytica, Tricomonas vaginalis, Giardia intestinales. Entre las microaerófilas, es muy activo frente a Gardnerella vaginalis y H. pylori.

USOS: Se limitan a las infecciones causadas por gérmenes patógenos susceptibles al metronidazol:

• Tricomoniasis sintomática: FLAGYL está indicado para el tratamiento de tricomoniasis sintomática en mujeres y hombres cuando se ha confirmado la presencia de tricomonas por un procedimiento de laboratorio adecuado.

• Tricomoniasis asintomática: FLAGYL está indicado en el tratamiento de mujeres asintomáticas cuando el microorganismo está asociado a endocervicitis, cervicitis o erosión cervical, ya que hay evidencia que la presencia de tricomonas pueden interferir con una adecuada evaluación de frotis citológicos anormales, deben realizarse frotis adicionales después de la erradicación del parásito.

• Tratamiento de la pareja asintomática: La infección por T. Vaginalis es una enfermedad venérea. Por lo tanto, si se ha encontrado la presencia del organismo la pareja sexual asintomática del paciente debe ser tratada simultáneamente, con el objetivo de prevenir la reinfección de la pareja.

• Amebiasis: FLAGYL está indicado en el tratamiento de amebiasis intestinal aguda, y en abcesos amebianos hepáticos. La terapia con FLAGYL no elimina la necesidad de una aspiración o drenaje quirúrgico.

• Infecciones bacterianas por anaerobios: FLAGYL está indicado en el tratamiento de infecciones severas causadas por bacterias anaerobias susceptibles. Deben realizarse los procedimientos quirúrgicos que estén indicados en conjunto con la terapia con FLAGYL. En infecciones mixtas, por microorganismos aeróbicos y anaerobios, además del FLAGYL debe usarse el antimicrobiano apropiado para la infección aeróbica. En el tratamiento de infecciones anaeróbicas más severas, habitualmente se administra inicialmente FLAGYL I.V., lo que puede ser seguido por terapia oral, a discreción del médico tratante.

• Infecciones intra-abdominales: incluyendo peritonitis, abscesos intra-abdominales, abscesos hepáticos, causados por Bacteroides spp. incluyendo el grupo B. Flagilis ( B. Fragilis, B. Distasonis, B. Ovatus, B. Thetaiotaomicron, B. Vugatus), Clostridium spp., Eubacterium spp, Peptococcus niger, y Peptococcus spp. - Infecciones de Piel y Fanerios: causados por Bacteroides spp. incluyendo el grupo de B. Fragilis, Clostridium spp, Peptpcoccus spp. y fusobacterium spp.

• Infecciones Ginecológicas: incluyendo endometritis, endomiometritis, absceso tuboovárico infección post curetaje uterino, causados por Bacteroides spp. incluyendo el grupo de B. Fragilis, Clostridium spp, Peptococcus niger y Peptococcus spp.

• Septicemia: causados por Bacteroides spp. incluyendo el grupo de B. Fragilis, y Clostridium spp.

• Infecciones óseas y articulares: como terapia ayudante, en infecciones causadas por Bacteroides spp. incluyendo B. fragilis.

• Infecciones del Sistema Nervioso Central: incluyendo meningitis y abscesos cerebrales, causados por Bacteroides spp. incluyendo el grupo de B. fragilis.

• Infecciones del tracto respiratorio bajo: incluyendo neumonía, empiema y abscesos pulmonares causados por Bacteroides spp. incluyendo el grupo de B. fragilis.

• Endocarditis: causada por Bacteroides spp. incluyendo el grupo de B. fragilis.

• Profilaxis quirúrgica: la administración profiláctica de FLAGYL en el pre-operatorio, intra-operatorio y en el post-operatorio puede disminuir la incidencia de infecciones post-operatorias, en pacientes que se realiza cirugía colorectal electiva. Profilaxis en intervenciones quirúrgicas que tienen un alto riesgo de este tipo de infección.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorción: Después de 20 minutos de infusión intravenosa de 500 mg de metronidazol, el pico sérico promedio es de 18 mcg/ml después de finalizar la infusión. La vida media plasmática del metronidazol es de 8 a 10 horas. El metronidazol presenta difusión rápida y altas concentraciones en pulmones, riñones, hígado, piel, bilis, LCR, saliva, líquido seminal, secreción vaginal. Metronidazol atraviesa la barrera placentaria y pasa a la leche materna. La excreción urinaria (40 al 70%, con un 20% inalterado) del metronidazol produce una coloración café ó rojiza en la orina. Después de la administración oral, el metronidazol es rápidamente absorbido; en la primera hora se absorbe como mínimo el 80%. Los picos de las concentraciones séricas máximas obtenidas después de la administración oral son similares a los obtenidos después de la administración intravenosa en dosis equivalentes. La biodisponibilidad oral es del 100% y no se modifica la absorción por la ingestión de alimentos.

Distribución: Después de una dosis de 500 mg de metronidazol la concentración sérica máxima es de 10 mcg/ml, una hora después de la ingestión. La vida media plasmática es de 8 a 10 horas. La unión a proteínas plasmáticas es débil, inferior a 20%. El volumen aparente de distribución es alto. La difusión es rápida e importante, las concentraciones tisulares son similares a las concentraciones séricas en: pulmones, riñones, hígado, piel, bilis, LCR, saliva, líquido seminal y secreciones vaginales. Metronidazol cruza la barrera placentaria y es excretado en la lecha materna.

Metabolismo: El metabolismo es esencialmente hepático: dos metabolitos oxidados no conjugados activos son formados: el mayor, metabolito alcohol con potencia antibiótica anaerobicida del 30% del metronidazol con una vida media de eliminación de alrededor de 11 horas y el metabolito ácido que se encuentra en niveles muy bajos y posee actividad bactericida de aproximadamente del 5% del metronidazol.

Excreción: Las concentraciones en hígado y tracto biliar son altas, y en el colon son bajas. La excreción fecal es baja. La excreción es principalmente urinaria: el metronidazol y los metabolitos oxidados, excretados en la orina, representan cerca del 35 a 65% de la dosis absorbida.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad conocida al metronidazol, a cualquiera de las drogas pertenecientes al grupo de los imidazoles o a alguno de los excipientes.

• Durante el primer trimestre de embarazo y lactancia.

• Pacientes con antecedentes de discrasias sanguíneas o con padecimiento activo del SNC.

EMBARAZO: Dado que metronidazol cruza la barrera placentaria y que no se conocen sus efectos sobre la organogénesis fetal humana, no se dispone de datos suficientes para establecer la seguridad de su uso en el embarazo, se deberá evaluar cuidadosamente los posibles riesgos/beneficios de su utilización. Ver también Contraindicaciones.

LACTANCIA: Debido a que metronidazol pasa a la leche materna humana, por lo que debe evitarse la administración innecesaria de este medicamento durante el período de lactancia. En caso de que se deba instaurar el tratamiento, debe suspenderse la lactancia

CONDUCCIÓN DE VEHÍCULOS Ó REALIZACIÓN DE TAREAS RIESGOSAS: Los pacientes deben ser advertidos que existe la posibilidad de que sean afectados de confusión, mareos, alucinaciones, convulsiones o desórdenes visuales transitorios, y que, por lo tanto, no deben conducir vehículos u operar maquinarias si se presentan estos síntomas.

REACCIONES ADVERSAS

• Efectos gastrointestinales: Dolor epigástrico, náuseas, vómitos, diarrea; Mucositis oral, alteración del gusto, anorexia; Casos excepcionales de pancreatitis reversible.

• Reacciones de hipersensibilidad: Rash, prurito, rubefacción, urticaria; Fiebre, angioedema, excepcionalmente shocks anafilácticos; En casos muy raros, erupciones postulares.

• Sistema nervioso central y periférico: Neuropatía sensorial periférica; Cefaleas, convulsiones, mareos. Casos muy raros de encefalopatía y síndrome cerebelar subagudo (ej. ataxia, disartria, deterioro de la marcha, nistagmo y temblor) que pueden ceder al discontinuar el tratamiento.

• Trastornos psiquiátricos: Desórdenes psiquiátricos, inclusive confusión y alucinaciones.

• Alteraciones visuales: Desórdenes visuales temporarios tales como diplopía y miopía.

• Hematología: Casos muy raros de agranulocitosis, neutropenia y trombocitopenia.

• Hígado: Casos muy raros de pruebas de función hepática anormal reversible y hepatitis colestática.

INTERACCIONES

• Disulfiram: fueron reportadas reacciones psicóticas en pacientes que recibían disulfiram y metronidazol concomitantemente.

• Alcohol: Las bebidas alcohólicas y los medicamentos que contienen alcohol no deben consumirse durante el tratamiento y hasta por lo menos un día después de haber finalizado debido a la posibilidad de sufrir reacciones (rubefacción, vómitos, taquicardia) tipo disulfiram (efecto Antabus).

• Tratamiento oral anticoagulante (tipo warfarina): potenciación del efecto anticoagulante y aumento del riesgo de hemorragias causados por la disminución del catabolismo hepático. En caso de co-administración, debe controlarse más frecuentemente el tiempo de protrombina y el tratamiento con el anticoagulante debe ajustarse durante el tratamiento con metronidazol.

• Litio. Los niveles plasmáticos de litio pueden incrementarse por metronidazol. Deben controlarse las concentraciones plasmáticas de litio, creatinina y electrolitos en los pacientes en tratamiento con este elemento mientras también estén recibiendo metronidazol.

• Ciclosporina. Riesgo de elevación del nivel sérico de ciclosporina. Cuando es necesaria la administración concomitante, los niveles séricos de ciclosporina y creatinina deben controlarse estrechamente.

• Fenitoína y fenobarbital. Aumenta la eliminación de metronidazol, lo que ocasiona niveles plasmáticos inferiores de esta droga.

• 5-Fluorouracilo. Se reduce el clearance de 5-fluorouracilo, lo que incrementa la toxicidad de esta droga.

• Busulfano: los niveles plasmáticos de busulfano pueden incrementarse por metronidazol, lo que puede provocar toxicidad grave por busulfano.

INTERACCIONES CON PRUEBAS DE LABORATORIO: El metronidazol puede interferir con ciertas tipos de determinaciones de valores químicos séricos, tales como transaminasas (SGOT y SGPT), deshidrogenasa láctica (LDH), triglicéridos y glucosa hexokinasa. Puede observarse valores de 0. Todos los análisis en que se ha observado interferencia involucran ensayos de oxidación – reducción de NAD+ a NADH. La interferencia se debe a la similitud del pico de absorbancia del NADH (340 nm) y del metronidazol (322 nm) a pH 7.

ADVERTENCIAS

• Debe valorarse cuidadosamente la utilización de metronidazol en períodos más prolongados de lo normal ya que ha demostrado ser carcinogénico en el ratón y la rata. No obstante, los estudios similares que se han llegado a cabo en el hámster han tenido resultados negativos y los estudios epidemiológicos en el hombre no han demostrado ninguna evidencia de incremento de riesgo cancerígeno en el hombre.

• Metronidazol debe ser utilizado con precaución en pacientes con enfermedades severas activas o crónicas del sistema nervioso central y periférico debido al riesgo de agravamiento neurológico.

• Indicar al paciente que debe evitar las bebidas alcohólicas y los medicamentos que contengan alcohol durante y al menos hasta un día después de finalizado el tratamiento, por la posibilidad de presentarse una reacción tipo disulfiram (efecto Antabus).

• El metronidazol puede inmovilizar los Treponemas y dar falsos positivos en Test de Nelson.

• En caso de aparición de ataxia, vértigos o de confusión mental, interrumpir el tratamiento.

PRECAUCIONES

• Si por razones imperativas metronidazol debe administrarse por un período más prolongado que el usualmente recomendado es conveniente realizar análisis hematológicos, en especial indicar regularmente recuento de leucocitos. Estos pacientes deben ser controlados respecto de ciertas reacciones adversas tales como neuropatía central o periférica (por ej., parestesia, ataxia, mareos y crisis convulsivas).

• Administrar metronidazol con precaución a pacientes con encefalopatía hepática.

• Los pacientes deben ser advertidos que este medicamento puede oscurecer la orina (debido a un metabolito del metronidazol). - Se debe tener en cuenta la agravación de estados neurológicos en enfermos afectados de afecciones neurológicas centrales y periféricas severas, resueltas o evolutivas.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Tricomoniasis:

Tratamiento de un día: dos gramos de FLAGYL, administrado como una dosis única o dividida en dos dosis de un gramo cada una en el mismo día.

Tratamiento de siete días: - 500 mg dos veces al día por 7 días consecutivos. Hay algunas indicaciones de estudios comparativos controlados de que las tasas de curación determinadas por frotis vaginal, síntomas y signos, pueden ser más altos después de un tratamiento de 7 días que después de un régimen de un día de tratamiento. El régimen de dosificación debe ser individualizado. El tratamiento de un día puede asegurar cumplimiento, especialmente si se administra bajo supervisión, en aquellos pacientes que no se puede confiar en que continúen los siete días de tratamiento. Un tratamiento de siete días puede minimizar la reinfección ya que protegerá al paciente por un periodo más largo mientras se obtiene un adecuado tratamiento para los contactos sexuales. Además, algunos pacientes pueden tolerar mejor un esquema que el otro.

Cuando se requiere repetir un tratamiento, se recomienda que se deje un intervalo de 4 a 6 semanas entre ambos cursos de tratamiento y que la presencia de tricomonas se reconfirme apropiadamente. Debe realizarse un recuento de leucocitos total y diferencial antes y después del re-tratamiento. En el hombre: el tratamiento debe ser individualizado igual que en la mujer.

Amebiasis: Adultos: Amebiasis aguda intestinal: 500 a 750 mg oral tres veces al día por 5 a 10 días. Absceso hepático amebiano: 500 a 750 mg oral tres veces al día por 5 a 10 días. Pacientes Pediátricos: 30 a 40 mg/Kg./día oral, dividido en tres dosis por 10 días.

Infecciones anaeróbicas bacterianas: En el tratamiento de las infecciones anaeróbicas más severas habitualmente se inicia el tratamiento con Flagyl I.V. Adultos: 1 – 1.5 g por día dividido en 2 o 3 perfusiones intravenosas. Niños: 20 – 30 mg /kg /día dividido en 2 o 3 perfusiones intravenosas. El tratamiento puede ser continuado por la vía oral, cuando las condiciones del paciente lo permitan. La duración habitual de la terapia es de 7 a 10 días: sin embargo, las infecciones óseas y articulares, del tracto respiratorio bajo y del endocardio pueden requerir un tratamiento más largo.

Profilaxis quirúrgica: Los estudios publicados en la literatura no permiten definir un protocolo ideal de profilaxis quirúrgica. El metronidazol debe ser asociado a un producto activo sobre enterobacterias. Una dosis de 500 mg cada 8 horas, comenzando el tratamiento aproximadamente 48 horas antes de la cirugía, parece ser eficaz. La última dosis debe ser administrada a más tardar 12 horas antes de la intervención. El objetivo de este esquema es reducir el inoculo bacteriano en el tracto gastrointestinal en el momento de la cirugía. Es inútil mantener el antibiótico en el periodo postoperatorio, al menos por vía oral. Niños: mismo protocolo a la posología de 20 – 30 mg/kg/día.

SOBREDOSIFICACIÓN: Fueron reportadas dosis únicas orales hasta 12 g en intentos suicidas y en casos de sobredosis accidental. Los síntomas se limitaron a vómitos, ataxia y desorientación leve. No hay antídoto específico para sobredosificación con metronidazol. En caso de sospecha de sobredosificación masiva, el tratamiento debe ser sintomático y de sostén. Ante la eventualidad de una sobredosificación, implementar tratamiento sintomático y de soporte y concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología del país.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE LA SEGURIDAD: El metronidazol ha demostrado ser carcinogénico en el ratón y la rata. No obstante, los estudios similares que se han llegado a cabo en el hámster han tenido resultados negativos y los estudios epidemiológicos en el hombre no han demostrado ninguna evidencia de incremento de riesgo cancerígeno en el hombre. El metronidazol ha demostrado ser mutagénico en los estudios llevados a cabo en bacterias in vitro. Cuando se llevaron a cabo estudios en células de mamíferos in vitro y en roedores in vivo no ha habido suficientes evidencias del efecto mutagénico del metronidazol. Por todo ello, debe valorarse cuidadosamente la utilización de metronidazol en períodos más prolongados de lo normal.

PRESENTACIONES

Comprimidos - Público: Envases de 20 comprimidos recubiertos.

Suspensión oral - Público: frascos de 180 ml

Solución inyectable: Bolsas plásticas de 100 ml de solución.

Referencias:

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• Woodruff BK, Wijdicks EFM, Marshall WF. Reversible metronidazole-induced lesions of the cerebellar dentate nuclei. The New England Journal Of Medicine 2002; 346(1):68-69. - Horlen CK, Seifert CF, Malouf CS. Toxic metronidazole-induced MRI changes. The Annals Of Pharmacotherapy 2000; 34(11):1273-1275. - Savoiardo M, Farina L. Reversible MR imaging and MR spectroscopy abnormalities in association with metronidazole therapy. Journal Of Computer Assisted Tomography 27(4):552. - Mahl TC, Ummadi S. Metronidazole and mental confusion. Journal Of Clinical Gastroenterology 2003; 36(4):373-374. November 1, 2004.

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