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VYTORIN 10/10, 10/20, 10/40, 10/80 Comprimidos
Marca

VYTORIN 10/10, 10/20, 10/40, 10/80

Sustancias

EZETIMIBA, SIMVASTATINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos

Presentación

1 Caja, 14 Comprimidos,

1 Caja, 28 Comprimidos,

INGREDIENTES ACTIVOS: VYTORIN® se presenta en comprimidos para administración por vía oral que contienen 10 mg de ezetimiba y 10 mg de simvastatina (VYTORIN® 10/10), 20 mg de simvastatina (VYTORIN® 10/20), 40 mg de simvastatina (VYTORIN 10/40), u 80 mg de simvastatina (VYTORIN® 10/80).

INDICACIONES:

Hipercolesterolemia primaria: VYTORIN® está indicado como tratamiento adjunto a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en adultos y adolescentes (10 a 17 años) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.

Hipercolesterolemia familiar homocigota: VYTORIN® está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, los cuales pueden recibir también tratamientos adjuntos (por ejemplo, LDL-aféresis).

CONTRAINDICACIONES:

— Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los componentes de este producto.

— Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas.

— Embarazo y lactancia (véase Embarazo y Madres lactantes).

— Cuando se administre VYTORIN® con fenofibrato, por favor remítase al prospecto de ese medicamento en particular

PRECAUCIONES/ADVERTENCIAS:

Miopatía/rabdomiólisis: En estudios clínicos, no se presentaron excesos de miopatía/rabdomiólisis asociada a la ezetimiba comparado con el grupo control (placebo o estatinas solas). Sin embargo, miopatía/rabdomiólisis son conocidos efectos adversos de estatinas y otros medicamentos de disminución de lípidos.

En estudios clínicos, la incidencia de creatinina-cinasa que superó 10 veces el límite superior normal (LSN) fue 0.2% para VYTORIN®, 0.6% para placebo, 0.0% para ezetimiba y 0.3% para todas las dosis de simvastatina.

Simvastatina, al igual que otras estatinas, ocasionalmente causa miopatía, manifestándose con calambres musculares, sensibilidad o debilidad; la creatinina-cinasa por encima de 10 veces el límite superior normal (LSN). Algunas veces la miopatía toma forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria seguida a la mioglobinuria y en casos poco comunes ha fallecido el paciente, El riesgo de miopatía se incrementa con altas dosis de estatina en plasma. Factores predisponentes de miopatía incluyen: edad avanzada (≥65 años), hipotiroidismo no controlado e insuficiencia renal.

Al igual que con otras estatinas, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. En un banco de datos de estudios clínicos en el cual se recopilaron datos de 41,050 pacientes tratados con simvastatina; 24,747 (aproximadamente el 60%) tratados por lo menos durante 4 años, se presentó una incidencia de miopatía de aproximadamente 0.02%, 0.08% y 0.53% con 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos estudios, los pacientes fueron cuidadosamente monitoreados y se excluyeron algunos medicamentos que causan interacción con el medicamento.

En experiencias post comercialización con ezetimiba se han reportado casos de miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de pacientes que desarrollaron rabdomiólisis se encontraban en tratamiento con estatina antes de iniciar el tratamiento con ezetimiba. Sin embargo, se han reportado casos poco comunes causados por monoterapia con ezetimiba y con la adición de ezetimiba a agentes conocidos por estar asociados con un aumento del riesgo de rabdomiólisis, como por ejemplo los fibratos.

Al iniciar el tratamiento con VYTORIN® o al aumentar su dosificación se les debe informar a todos los pacientes sobre el riesgo de miopatía e indicarles que reporten enseguida cualquier dolor, hiperestesia o debilidad musculares. Si se diagnostica o se sospecha miopatía, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con VYTORIN®. En la mayoría de los casos, los síntomas musculares y el aumento de creatinina-cinasa se resolvieron cuando el tratamiento con simvastatina se descontinuó.

Se puede considerar medir periódicamente la creatinina-cinasa en los pacientes que inician tratamiento con VYTORIN® o en los que se aumenta la dosificación; pero no se podrá asegurar que esa vigilancia evitará la miopatía.

Muchos de los pacientes que han presentado rabdomiólisis durante el tratamiento con simvastatina tenían complicaciones médicas previas, incluyendo insuficiencia renal debida usualmente a diabetes mellitus de larga duración. Esos pacientes requieren una vigilancia más estrecha. Se debe suspender temporalmente el tratamiento con VYTORIN® unos cuantos días antes de una intervención de cirugía mayor y cuando surge cualquier trastorno médico o quirúrgico importante.

Interacción con otros medicamentos: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta debido a los altos niveles de actividad de las estatinas en plasma. La simvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A. Algunos medicamentos que inhiben este proceso metabólico pueden aumentar las concentraciones de simvastatina en plasma y aumentar el riesgo de miopatía. Entre estos medicamentos están incluidos el itraconazol, ketoconazol y otros antimicóticos azoles, antibióticos macrólidos, eritromicina, claritromicina y los antibióticos ketólidos, telitromicina, inhibidores de proteasa del VIH, antidepresivos, nefazodona o grandes cantidades de jugo de toronja o pomelo (>1 litro diario). El uso concomitante de VYTORIN® con inhibidores de CYP3A4 debe ser evitado. Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, se debe suspender la administración de VYTORIN® durante el curso del tratamiento.

Se debe evitar el uso concomitante de otros medicamentos que a dosis terapéuticas tengan un potente efecto inhibidor de la CYP3A4, a menos que los beneficios del tratamiento combinado justifiquen el aumento del riesgo.

En el caso de tratamientos con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina no pueda ser suspendido por lo que la terapia con VYTORIN® debe ser suspendida durante el curso del tratamiento (véase Interacciones con otros medicamentos).

Se debe analizar si el riesgo justifica el potencial beneficio de combinar VYTORIN® con los siguientes medicamentos: gemfibrozilo, otros medicamentos para disminuir el colesterol (otros fibratos o ≥1 g/día de niacina), ciclosporina, darnazol, amiodarona y verapamilo.

Diltiazem: En los pacientes que están tomando diltiazem y reciben VYTORIN® 10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía. En los estudios clínicos, el riesgo de miopatía fue similar en los pacientes que recibieron 40 mg diarios de simvastatina y diltiazem y en los que recibieron sólo los 40 mg diarios de simvastatina (véase Interacciones con otros medicamentos).

Se debe tener precaución al prescribir otros fibratos o dosis de niacina que disminuyan el colesterol (≥1 g/día) con VYTORIN® ya que estos agentes pueden causar miopatía al ser administrados solos.

En la tabla 1 se resumen las recomendaciones para agentes que interactúan con el medicamento (véase Dosis y administración e Interacciones con otros medicamentos).

Tabla 1 Interacciones medicamentosas que aumentan el riesgo de miopatía/rabdomiólisis

Agentes que Interactúan

Recomendaciones para prescribir

Itraconazol

Ketoconazol

Eritromicina

Claritromicina

Evitar el uso de VYTORIN®

Telitromicina

Inhibidores de proteasa del VIH

Nefazodona

Fibratos*

Ciclosporina

Danazol

No exceder 10/10 mg de VYTORIN® diarios

Amiodarona

Verapamilo

No exceder 10/20 mg de VYTORIN® diarios

Jugo de toronja o pomelo

Evitar ingerir grandes cantidades de jugo de toronja o pomelo (>1 litro diario).

* Se debe evitar la terapia de combinación con fibratos; sin embargo, si se utiliza VYTORIN® en combinación con gemfibrozilo, no se debe exceder una dosis diaria de 10/10 mg.

† El beneficio de utilizar VYTORIN® en pacientes que están recibiendo ciclosporina o danazol debe ser cuidadosamente medidos contra los riesgos de esta combinación.

‡ La dosis combinada de VYTORIN® a dosis mayores de 10/20 mg diarios con amiodarona o verapamilo se debe evitar a menos que el beneficio justifique el aumento del riesgo de miopatía.

Enzimas hepáticas: En tres estudios clínicos placebo-control de 12 semanas, la incidencia de elevaciones consecutivas (≥3 LSN) en transaminasas séricas fue de 1.7% del total de pacientes tratados con VYTORIN® y se cree que fueron relacionadas a la dosis con una incidencia de 2.6% en pacientes tratados con VYTORIN® 10/80 mg. En una extensión a largo plazo (48 semanas), en el cual se incluyeron pacientes que iniciaron nuevo tratamiento y pacientes que habían recibido previamente tratamiento, la incidencia de elevaciones consecutivas (≥3x LSN) en transaminasas séricas fue de 1.8% del total de pacientes y 3.6% de pacientes tratados con VYTORIN® 10/80. La elevación de las transaminasas fue generalmente asintomática, no fue asociada a la colestasis, la cual regresó a sus niveles normales al discontinuar la terapia o con tratamiento continuo.

Se recomienda hacer pruebas del funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con VYTORIN®, y después cuando esté clínicamente indicado. En los pacientes en los que se aumente la dosificación hasta 10/80 mg diarios se deben repetir las pruebas del funcionamiento hepático antes del aumento, a los tres meses de éste, y después periódicamente (por ejemplo, cada seis meses) durante un año. Se debe prestar especial atención a los pacientes que presenten aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben repetir prontamente y con mayor frecuencia. Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan al triple del límite normal superior y son persistentes, se debe suspender la administración del medicamento.

VYTORIN® se debe usar con precaución en los pacientes que toman cantidades considerables de alcohol o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de VYTORIN®.

Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda tratar con VYTORIN® a esos pacientes.

EMBARAZO: VYTORIN® está contraindicado en mujeres que están o pueden estar embarazadas. Los medicamentos reductores de lípidos no ofrecen beneficios durante la lactancia, debido a que el colesterol y los derivados del colesterol son necesarios para el desarrollo normal del feto. Durante el embarazo aumentan los niveles en suero de colesterol y triglicéridos. La aterosclerosis es un proceso crónico y discontinuar los medicamentos reductores de lípidos durante el embarazo debe tener poco impacto en los resultados de la terapia a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. No hay estudios adecuados y controlados del uso de VYTORIN® durante el embarazo; sin embargo, hay raros reportes de anormalidades congénitas en infantes expuestos a estatinas en el útero. Estudios de reproducción en animales con simvastatina en ratas y conejos no muestran evidencia de teratogenicidad. El colesterol y triglicéridos en sangre aumentan durante el embarazo, y el colesterol como sus derivados son esenciales para el desarrollo fetal. Debido a que las estatinas, como la simvastatina, disminuyen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, VYTORIN® puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si VYTORIN® es utilizado durante el embarazo o si la paciente resulta embarazada mientras utiliza este medicamento, debe ser informada de los peligros potenciales para el feto.

Las mujeres en edad fértil, que requieren tratamiento con VYTORIN® para un desorden lipídico, deben ser advertidas del uso de anticoncepción efectiva. Para mujeres tratando de concebir, se debe considerar discontinuar el uso de VYTORIN®. Si ocurre un embarazo, el uso de VYTORIN® debe discontinuarse inmediatamente.

Ezetimiba: En estudios de desarrollo embriofetal con ezetimiba oral (sonda) realizados en ratas y conejos durante la organogénesis, no hay evidencia de efectos embriofetales a las dosis utilizadas (250, 500, 1000 mg/kg/día). En ratas, se observaron aumentos en la incidencia de resultados comunes del esqueleto del feto (par extra de costillas torácicas, vértebra cervical central no osificada, costillas cortas) a 1,000 mg/kg/día (~10 veces la exposición humana a 10 mg diarios sobre la base de AUC0-24h de ezetimiba total). En conejos tratados con ezetimiba se observó un aumento en la incidencia de costillas torácicas extra a 1,000 mg/kg/día (150 veces la exposición humana a 10 mg diarios sobre la base de AUC0-24h de ezetimiba total). La ezetimiba cruzó la placenta de ratas y conejas preñadas cuando se le administraron múltiples dosis orales.

Estudios de dosis múltiples de ezetimiba coadministrada con estatinas en ratas y conejos durante la organogénesis resultaron en exposición alta a ezetimiba y estatinas. Resultados reproductivos ocurrieron a dosis bajas en terapia de coadministración comparado con monoterapia.

Simvastatina: La simvastatina no es teratogénica en ratas o conejos a dosis (25, 10 mg/kg/día, respectivamente) que resultan en 3 veces la exposición humana en mg/m2 de superficie. Sin embargo, en estudios con otras estatinas estructuralmente relacionadas, se observaron malformaciones esqueléticas en ratas y ratones.

Hay escasos reportes de anormalidades congénitas seguidas de exposición intrauterina a estatinas. En una revisión* de aproximadamente 100 embarazos seguidos prospectivamente en mujeres expuestas a simvastatina u otra estatina estructuralmente relacionada, la incidencia de anormalidades congénitas, abortos espontáneos y muertes fetales/fetos nacidos muertos, no excedió lo esperado en la población general. El número de casos es adecuado sólo para excluir un aumento de anormalidades congénitas de 3 a 4 veces sobre la incidencia. En 89% de los embarazos seguidos prospectivamente, el tratamiento fue iniciado antes del embarazo y descontinuado en algún momento del primer trimestre, cuando el embarazo fue identificado.


MADRES LACTANTES: Los estudios en ratas han mostrado que ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si los componentes activos de VYTORIN® son excretados con la leche humana, por lo que, debido al potencial de reacciones adversas serias en lactantes, no se debe administrar VYTORIN® a mujeres que están amamantando.

EFECTOS COLATERALES: Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones variadas, las tasas observadas de efectos colaterales en los estudios del medicamento no pueden ser directamente comparadas con las tasas de estudios clínicos de otros medicamentos y puede que no reflejen las tasas de efectos colaterales observados en la práctica.

En la base de datos de estudios clínicos de VYTORIN® placebo-control de 1,420 pacientes (rango de edades 20-83 años, 52% mujeres, 87% caucásicas, 3% negras, 5% hispanas, 3% asiáticas) con una duración media de tratamiento de 27 semanas, 5% de los pacientes con VYTORIN® y 2.2% de los pacientes con placebo discontinuaron el tratamiento debido a efectos colaterales. Los efectos colaterales más comunes en el grupo tratado con VYTORIN® que conllevaron a discontinuar el tratamiento y que ocurrieron a mayor grado que en el placebo fueron:

— Aumento del ALT (0.9%).

— Mialgia (0.6%).

— Aumento del AST (0.4%).

— Dolor de espalda (0.4%).

Los efectos colaterales más comúnmente reportados (incidencia ≥2% y mayor que en placebo) en los estudios clínicos controlados fueron: cefalea (5.8%), aumento de ALT (3,7%), mialgia (3.6%), infección del tracto respiratorio superior (3.6%) y diarrea (2.8%). Se ha evaluado la seguridad de VYTORIN® en más de 10,189 pacientes en estudios clínicos. La tabla 2 resume la frecuencia de las reacciones adversas reportadas en ≥2% de los pacientes tratados con VYTORIN® (n=1,420) y en una mayor incidencia que placebo, sin importar la causalidad del diagnóstico, para cuatro estudios controlados con placebo.

Tabla 3 Efectos colaterales que ocurrieron en ≥ 2% de los pacientes tratados con VYTORIN® a una incidencia menor que con placebo sin importar la causalidad

Cuerpo/Órgano

Reacción adversa

Placebo

(%)

n = 371

Ezetimiba 10 mg

(%)

n = 302

Simvastatina**

(%)

n = 1,234

VYTORIN® **

(%)

n = 1,420

Cuerpo en general/trastornos generales

Cefalea

5.4

6.0

5.9

5.8

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

2.2

5.0

3.7

2.8

Infecciones e infestaciones

Influenza

0.8

1.0

1.9

2.3

Infección del tracto respiratorio superior

2.7

5.0

5.0

3.6

Trastornos músculo-esqueléticos y tejido conjuntivo

Mialgia

2.4

2.3

2.6

3.6

Dolor en las extremidades

1.3

3.0

2.0

2.3

* Incluye dos estudios combinados de placebo-control en los cuales los ingredientes activos de VYTORIN® fueron coadministrados y dos estudios controlados con placebo en los cuales se administró VYTORIN®.

** Todas las dosis.

Ezetimiba: Otras reacciones adversas reportadas con ezetimiba en estudios clínicos controlados con placebo, sin importar la causalidad del diagnóstico son: Trastornos del sistema músculo esquelético: artralgia; Infecciones e infestaciones: sinusitis; Trastornos del cuerpo en general: fatiga.

Simvastatina: Otras reacciones adversas reportadas con simvastatina en estudios clínicos controlados con placebo sin importar la causalidad del diagnóstico: Trastornos cardiacos: fibrilación atrial; Trastornos del oído y de su laberinto: vértigo; Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, constipación, dispepsia, flatulencia, gastritis; Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo: eczema, salpullido: Trastornos endocrinos: diabetes mellitus; Infección e infestación: bronquitis, sinusitis, infección del tracto urinario. Trastornos del cuerpo en general: astenia, edema/inflamación; Trastornos psiquiátricos: insomnio.

Pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad): En un estudio que involucró pacientes adolescentes (10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigoto (n = 248), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con VYTORIN® fue similar a la de pacientes adultos tratados con VYTORIN® (véase Uso pediátrico).

Experiencia postcomercialización: Debido a que los reportes de reacciones de poca relevancia son voluntarios y proviene de una población con un tamaño incierto, generalmente no es posible confiar en la frecuencia de reportes o establecer una causa estimada de exposición a la droga.

Los siguientes efectos colaterales han sido reportados en experiencias postcomercialización de VYTORIN® o ezetimiba o simvastatina: prurito, alopecia, una variedad de cambios en la piel (por ejemplo: nódulos, decoloración, sequedad de la piel y de las membranas mucosas, cambios en el cabello y en la uñas), mareos, calambres musculares, artralgia, pancreatitis, problemas de memoria, parestesia, neuropatía periférica, vómito, náuseas, anemia, miopatía/rabdomiólisis (véase Precauciones/Advertencias, Miopatía/rabdomiólisis), hepatitis, ictericia, insuficiencia hepática, depresión, colelitiasis, colecistitis, trombocitopenia, elevación de las transaminasas séricas, elevación de creatinina fosfoquinasa.

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad como anafilaxia, angioedema, salpullido y urticaria. Adicional a eso se ha reportado un síndrome poco común de hipersensibilidad que incluye: anafilaxia, angioedema, un síndrome similar al lupus eritematoso, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, resultado positivo en la prueba de ANA, aumento en la tasa de sedimentación eritrocítica, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, enrojecimiento, malestar general, disnea, necrosis epitelial tóxica, eritema multiforme, síndrome Stevens-Johnson.

Valores de laboratorio: Se han observado aumentos marcados persistentes de las transaminasas séricas hepáticas (véase Precauciones/Advertencias). Se han reportado elevaciones de la fosfatasa alcalina y ?-glutamil transpeptidasa. Alrededor de 5% de los pacientes que están tomando simvastatina han presentado elevación de los niveles de creatinina-cinasa de 3 veces o más del valor normal en más de una ocasión. Lo cual fue atribuido a la fracción no cardiaca de creatinina-cinasa (véase Precauciones/Advertencias).

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS: No se observó ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministraron ezetimiba y simvastatina.

VYTORIN® es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y simvastatina.

Interacciones con la enzima CYP3A4: Los estudios preclínicos han mostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P-450. No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa. Simvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente simvastatina de VYTORIN® (véase Precauciones/Advertencias, Miopatía/rabdomiólisis).

— Itraconazol

— Ketoconazol

— Eritromicina

— Claritromicina

— Telitromicina

— Inhibidores de la proteasa del VIH

— Nefazodona

Interacciones con medicamentos reductores de los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos: También aumentan el riesgo de miopatía los siguientes medicamentos reductores de los lípidos que no son inhibidores potentes de la CYP3A4 pero pueden causar miopatía cuando se administran solos (véase Precauciones/Advertencias, Miopatía/rabdomiólisis):

Interacciones con otros medicamentos:

Ciclosporina o danazol: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis es aumentado con la administración concomitante de ciclosporina o danazol, particularmente con altas dosis de VYTORIN® (véase Precauciones/Advertencias, Miopatía/rabdomiólisis).

Amiodarona o verapamilo: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se coadministran amiodarona o verapamilo con dosis altas de VYTORIN® (véase Precauciones/Advertencias, Miopatía/rabdomiólisis).

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva (ABC) de concentración de ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de VYTORIN® y colestiramina.

Diltiazem: En los pacientes tratados al mismo tiempo con diltiazem y VYTORIN® 10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía (véase Precauciones/Advertencias, Miopatía/rabdomiólisis).

Ácido fusídico: En los pacientes tratados al mismo tiempo con ácido fusídico y VYTORIN® pueden aumenta el riesgo de miopatía (véase Precauciones/Advertencias, Miopatía/rabdomiólisis).

Fibratos: La seguridad y efectividad de VYTORIN® administrada con fibratos no ha sido establecida. Los fibratos pueden aumentar la excreción del colesterol en la bilis, provocando colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar. No se recomienda la coadministración de VYTORIN® con fibratos hasta que haya sido estudiada en pacientes.

Fenofibrato: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de fenofibrato aumentó la concentración total de ezetimiba aproximadamente 1.5 veces. Este aumento no es considerado clínicamente significativo.

Gemfibrozilo: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de gemfibrozilo aumentó la concentración total de ezetimiba aproximadamente 1.7 veces. Este aumento no es considerado clínicamente significativo. No hay disponibles datos clínicos.

Niacina: El efecto de VYTORIN® (10/20 mg diarios por 7 días) en la farmacocinética de Niaspan® tabletas de liberación prolongada (1,000 mg por 2 días y 2,000 mg por 5 días seguido de un desayuno bajo en grasa) fue estudiado en sujetos sanos. El Cmáx medio y AUC de niacina aumentaron un 9% y 22%, respectivamente. El Cmáx medio y AUC del ácido nicotínico aumentaron un 10% y 19%, respectivamente (n=13). En el mismo estudio, el efecto de Niaspan® sobre VYTORIN® fue evaluado (n=15). Mientras el uso concomitante de Niaspan® disminuyó la Cmáx media de ezetimiba total (1%) y simvastatina (2%), aumentó la Cmáx media de simvastatina ácido (18%). Además, el uso concomitante de Niaspan® aumentó el AUC media del total de ezetimiba (26%), simvastatina (20%), y simvastatina ácido (35%).

Otras interacciones: El jugo de toronja o pomelo contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por la CYP3A4. El efecto del consumo típico de jugo de toronja o pomelo (250 mL al día) es mínimo (aumento de 13% de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma, medida por el ABC) y no tiene ninguna importancia clínica. Sin embargo, las cantidades muy grandes de jugo de toronja o pomelo (más de un litro al día) aumentan significativamente la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma, por lo que se deben evitar durante el tratamientio con VYTORIN® (véase Precauciones/Advertencias, Miopatía/rabdomiólisis).

Derivados cumarínicos: En dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, 20-40 mg diarios de simvastatina potenciaron ligeramente el efecto de anticoagulantes cumarínicos. El tiempo de protrombina, reportado como la Razón Normalizada Internacional (RNI), aumentó sus valores iniciales de 1.7 a 1.8 en los voluntarios sanos y de 2.6 a 3.4 en los pacientes con hipercolesterolemia. En los pacientes que están tomando anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con VYTORIN® y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurarse de que no ocurra ninguna alteración significativa del tiempo de protrombina.

Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es estable, se puede seguir vigilando a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos.

Si se cambia la dosificación o se suspende la administración de VYTORIN® se debe repetir ese mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina en pacientes que no están tomando anticoagulantes.

La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo en la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protombina en un estudio de hombres adultos sanos. Ha habido reportes poscomercialización de un Rango Internacional Normalizado elevado en pacientes a quienes se les adicionó ezetimiba con warfarina o fluindiona. La mayoría de estos pacientes también estaban tomando otros medicamentos (véase Precauciones/Advertencias).

El efecto de VYTORIN® sobre el tiempo de protrombina no ha sido estudiado.

Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la rapidez de absorción de ezetimiba, pero no tuvo ningún efecto sobre su biodisponibilidad. Esa disminución de la rapidez de absorción de ezetimiba no se considera clínicamente importante.

Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes con trasplante renal que tenían una depuración de creatinina mayor de 50 mL/min bajo una dosificación estable de ciclosporina, una sola dosis de 10 mg de ezetimiba aumentó 3.4 veces (rango, 2.3 a 7.9 veces) el promedio de ABC de ezetimiba total en comparación con un grupo testigo de personas sanas de otro estudio (n=17). En otro estudio, un paciente con trasplante renal e insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de 13.2 mL/ min/1.73m2) que estaba recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, tuvo una exposición a ezetimiba total 12 veces mayor que los testigos. En un estudio diagonal de dos periodos en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba por 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 resultó en un aumento promedio de 15% en el ABC de ciclosporina (rango 10% reducción a 51% aumento) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola (véase Precauciones/Advertencias).

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: El paciente debe estar bajo una dieta estándar reductora del colesterol antes de recibir VYTORIN®, y debe continuar esa dieta durante el tratamiento con VYTORIN®. Se debe individualizar la dosificación según la concentración inicial de C-LDL, la meta recomendada del tratamiento y la respuesta del paciente. VYTORIN® se debe tomar en una sola dosis diaria, en la noche, con o sin alimentos.

El rango de dosificación es desde 10/10 mg al día hasta 10/80 mg al día. La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg al día. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. En los que es necesario disminuir el C-LDL más de 55% se puede empezar con 10/40 mg al día. Después de iniciar la administración o de ajustar la dosificación de VYTORIN® se pueden medir las concentraciones de los lípidos al cabo de dos o más semanas, para ajustar la dosificación si es necesario.

Dosificación en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota: La dosificación de VYTORIN® recomendada en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 10/40 o 10/80 mg una vez al día, en la noche. En esos pacientes VYTORIN® se debe usar adjunto a otros tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo, LDL-aféresis) o si no se dispone de esos otros tratamientos.

Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

Empleo en niños: La dosis inicial recomendada es de 10/10mg una vez al día en las noches. El rango de dosificación recomendado es de 10/10 mg hasta un máximo de 10/40 mg al día. Las dosificaciones deberán ser ajustadas de acuerdo con la meta del tratamiento.

Niños <10 años: No se recomienda el tratamiento con VYTORIN®

Empleo en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6). No se recomienda el tratamiento con VYTORIN® en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9) (véase Precauciones/Advertencias).

Empleo en pacientes con deterioro renal: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal severa, no se debe iniciar el tratamiento con VYTORIN® a menos que el paciente haya tolerado el tratamiento con simvastatina a una dosis de 5 mg o mayor.

Se debe tener precaución cuando se administre VYTORIN® en estos pacientes; se deben monitorear muy de cerca.

Coadministración con otros medicamentos:

Secuestradores de ácidos biliares: VYTORIN® se debe administrar ya sea 2 o más horas antes o 4 o más horas después de administrar un secuestrador de ácidos biliares (véase Interacciones con otros medicamentos).

Ciclosporina o danazol: Se debe tener precaución al iniciar tratamiento con VYTORIN® en pacientes que estén en tratamiento con ciclosporina. En pacientes que estén tomando ciclosporina o danazol, no se debe iniciar tratamiento con VYTORIN® a menos que el paciente haya tolerado el tratamiento con simvastatina a una dosis de 5 mg o mayor.

La dosis de VYTORIN® no debe exceder 10/10 mg al día (véase Interacciones con otros medicamentos).

Amiodarona o verapamilo: En pacientes que estén recibiendo amiodarona o verapamilo concomitantemente con VYTORIN®, no se debe exceder la dosis de 10/20 mg al día (véase Precauciones/Advertencias, e Interacciones con otros medicamentos).

Otras terapias concomitantes de disminución de lípidos: No se ha establecido la seguridad y eficacia de VYTORIN® al ser administrado con fibratos.

Por lo tanto, la combinación de VYTORIN® y fibratos se debe evitar (véase Precauciones/Advertencias, e Interacciones con otros medicamentos).

El riesgo de miopatía aumenta cuando se administra concomitantemente simvastatina con fibratos (especialmente gemfibrozilo).

La terapia combinada con gemfibrozilo se debe evitar, debido a un aumento a la exposición de simvastatina si su uso es concomitante.


USO GERIÁTRICO: De los 10,189 pacientes que recibieron VYTORIN® en estudios clínicos, 3,242 (32%) tenían 65 años o más (esto incluye 844 [8%] de 75 años o más). No se observaron diferencias en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas reportadas no han identificado diferencias entre la respuesta de pacientes geriátricos y jóvenes, pero mayor sensibilidad en algunas personas mayores no puede ser descartada.

Debido a que la edad avanzada (≥65 años) es un factor de predisposición para miopatías, VYTORIN® debe prescribirse con precaución en adultos mayores.


USO PEDIÁTRICO: El efecto de ezetimiba coadministrada con simvastatina (n = 126) comparado con simvastatina en monoterapia (n = 122) ha sido evaluado en niños y niñas adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH). En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado, seguido de una fase abierta, 142 niños y 106 niñas postmenarquia, de 10 a 17 años de edad (edad media 14.2 años, 43% mujeres, 82% caucásicos, 4% asiáticos, 2% negros, 13% multiracial) con HeFH fueron escogidos al azar para recibir ezetimiba coadministrada con simvastatina o simvastatina en monoterapia. La inclusión en el estudio requería: 1) un nivel de LDL-C base entre 160 y 400 mg/dL, y 2) una historia médica y presentación clínica consistente con HeFH. El nivel base de LDL-C fue en promedio de 225 mg/dL (161-351 mg/dL) en el grupo de ezetimiba en coadministración con simvastatina comparado con 219 mg/dL (149-336 mg/dL) en el grupo de simvastatina en monoterapia. Los pacientes recibieron ezetimiba en coadministración con simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) o simvastatina en monoterapia (10 mg, 20 mg o 40 mg) por 6 semanas; ezetimiba coadministrada con 40 mg de simvastatina o 40 mg de simvastatina en monoterapia por 27 semanas más, y administración abierta de ezetimiba en coadministración con simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) por 20 semanas.

Los resultados del estudio a las 6 semanas están resumidos en la tabla 2. Los resultados a la semana 33 fueron consistentes con los de la semana 6.

Tabla 2. Porcentaje medio de diferencia a la semana 6 entre el grupo ezetimiba en coadministración con simvastatina y el grupo de simvastatina en monoterapia en pacientes adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota

Total –C

LDL-C

Apo B

Non-HDL-C

TG aa

HDL-C

Porcentaje medio de diferencia entre los grupos de tratamiento

-12%

-15%

-12%

-14%

-2%

+0.1%

Intervalo de confianza 95%

(-15%, 9%)

(-18%,-12%)

(-15%,-9%)

(-17%,-11%)

(-9%,)

(-3,+3)

a. Para triglicéridos, % medio de cambio de la línea base.

Desde el inicio del estudios hasta el final de la semana 33, salieron del estudio debido a una reacción adversa 7 pacientes (6%) del grupo ezetimiba coadministrada con simvastatina y 2 pacientes (2%) en el grupo de simvastatina en monoterapia. Durante el estudio, la elevación de las transaminasas hepáticas (dos medidas consecutivas para ALT y/o AST ≥3 X ULN) ocurrió en cuatro individuos (3%) en el grupo ezetimiba coadministrada con simvastatina y dos individuos (2%) en el grupo de simvastatina en monoterapia. Elevaciones en CPK ocurrieron en dos individuos (2%) del grupo ezetimiba coadministrada con simvastatina y en cero en el grupo de simvastatina en monoterapia.

En este estudio controlado limitado, no hubo efecto significativo en el crecimiento o maduración sexual de los niños y niñas adolescentes, o en la duración del ciclo menstrual de las niñas.

La coadministración de ezetimiba con simvastatina a dosis mayor de 40 mg/día no ha sido estudiada en adolescentes. Además, VYTORIN® no ha sido estudiado en pacientes menores de 10 años de edad o en niñas premenarquiales.

Ezetimiba: Basado en el total de ezetimiba (ezetimiba + ezetimiba-glucorónido) no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No hay disponibles datos farmacocinéticos en población pediátrica de menos de 10 años de edad.

Simvastatina: La farmacocinética de la simvastatina no ha sido estudiada en población pediátrica.

SOBREDOSIFICACIÓN: No se puede recomendar ningún tratamiento específico de la sobredosificación de VYTORIN®. En caso de una sobredosis, se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén. La coadministración de 1,000 mg/kg de ezetimiba y 1,000 mg/kg de simvastatina fue bien tolerada en los estudios de toxicidad aguda por vía oral en ratones y ratas. No se observó ningún signo clínico de toxicidad en esos animales. Las DL50 estimadas para ambas especies fueron 1,000 mg/kg o más de ezetimiba y 1,000 mg/kg o más de simvastatina.

Ezetimiba: En los estudios clínicos, la administración de 50 mg diarios de ezetimiba a 15 personas sanas hasta 14 días o de 40 mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria hasta 56 días fue generalmente bien tolerada. Se han reportado pocos casos de sobredosificación, la mayoría de los cuales no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas reportadas no fueron graves.

Simvastatina: Se han reportado pocos casos de sobredosificación; la máxima dosis ingerida fue de 3.6 g. Todos esos pacientes se recuperaron sin secuelas.

CLASE TERAPÉUTICA: VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es un medicamento reductor de los lípidos que inhibe selectivamente la absorción intestinal del colesterol y de esteroles vegetales e inhibe la síntesis endógena de colesterol.

PRESENTACIONES: VYTORTIN® (ezetimiba 10 mg + simvastatina 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg) está disponible en cajas de 14 o 28 comprimidos.

Si requiere mayor información solicítela a la Dirección Médica al Teléfono: (507) 282-7200

CONSERVACIÓN: Consérvese a no más de 30°C, con las variaciones climáticas usuales. Manténgase el envase bien cerrado.