FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Tabletas recubiertas.

Cada tableta recubierta contiene 5 mg de linagliptina.

Código ATC: A10BH05

Leyenda exclusiva para Cuba:

Contiene manitol, puede provocar un ligero efecto laxante.

FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES: Las tabletas de TRAYENTA® 5 mg (linagliptina) son tabletas de color rojo claro, redondas, biconvexas, biseladas y recubiertas, grabadas en un lado con “D5” y en el otro lado con el logo de Boehringer Ingelheim.

TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA:

Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad: La linagliptina no incrementó la incidencia de tumores en ratas macho y hembra en un estudio de 2 años, a dosis de 6, 18 y 60 mg/kg. La dosis más alta de 60 mg/kg es aproximadamente 418 veces la dosis clínica de 5 mg/día, con base en la exposición expresada como el ABC. La linagliptina no incrementó la incidencia de tumores en ratones en un estudio de 2 años a dosis de hasta 80 mg/kg (machos) y 25 mg/kg (hembras), o aproximadamente 35 y 270 veces la dosis clínica, con base en la exposición expresada como el ABC. Dosis más altas de linagliptina en ratones hembra (80 mg/kg) incrementaron la incidencia de linfoma a dosis aproximadamente 215 veces la dosis clínica, con base en la exposición expresada como el ABC.

La linagliptina no resultó ser mutagénica ni clastogénica con o sin activación metabólica en la prueba de Ames de mutagenicidad bacteriana, en una prueba de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, y en un estudio de micronúcleos in vivo.

En estudios de fertilidad realizados en ratas, la linagliptina no tuvo efectos adversos en el desarrollo embrionario temprano, en el apareamiento, la fertilidad o la gestación de crías vivas hasta la dosis más alta de 240 mg/kg (aproximadamente 943 veces la dosis clínica con base en la exposición expresada como el ABC).

INDICACIONES Y USO: TRAYENTA® está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en adultos con diabetes tipo 2 [ver Estudios Clínicos (14.1)].

Limitaciones para su uso: No se debe usar TRAYENTA® en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en estos casos.

TRAYENTA® no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de padecer pancreatitis al usar TRAYENTA® [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

CONTRAINDICACIONES: TRAYENTA® está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a la linagliptina o a cualquiera de los excipientes de TRAYENTA®, tales como anafilaxia, angioedema, exfoliación cutánea, urticaria o hiperreactividad bronquial [ver Advertencias y precauciones (5.4) y Reacciones adversas (6)].

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Pancreatitis: En pacientes que estaban recibiendo tratamiento con TRAYENTA® se informaron casos de pancreatitis aguda, incluso pancreatitis mortal. En el estudio CARMELINA [ver Estudios clínicos (14.2)], se informó pancreatitis aguda en 9 (0.3%) pacientes tratados con TRAYENTA® y en 5 (0.1%) pacientes tratados con placebo. Dos pacientes tratados con TRAYENTA® en el estudio CARMELINA tuvieron pancreatitis aguda con un desenlace mortal. Posterior a la comercialización, se han informado casos de pancreatitis aguda, incluso pancreatitis mortal, en pacientes que recibían tratamiento con TRAYENTA®.

Se debe prestar especial atención a la aparición de posibles signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha la presencia de pancreatitis, suspender de inmediato la administración de TRAYENTA® e iniciar el tratamiento adecuado. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis durante el tratamiento con TRAYENTA®.

Insuficiencia cardiaca: Se ha observado una asociación entre el tratamiento con inhibidores de la DPP-4 y la insuficiencia cardiaca en estudios de resultados cardiovasculares de otros dos miembros de la clase de inhibidores de la DPP-4. En estos estudios se evaluó a pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Se deben tomar en cuenta los riesgos y beneficios de TRAYENTA® antes de iniciar el tratamiento en los pacientes en riesgo de insuficiencia cardiaca, como los que tengan antecedentes de insuficiencia cardiaca y antecedentes de insuficiencia renal, y se debe observar a estos pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas característicos de la insuficiencia cardiaca y se les debe decir que los comuniquen de inmediato. Si ocurre insuficiencia cardiaca, evaluar y tratar de acuerdo con los estándares habituales, y se debe considerar la interrupción del tratamiento con TRAYENTA®.

Uso con medicamentos que causan hipoglucemia: Se sabe que los secretagogos de insulina y la insulina causan hipoglucemia. En estudios clínicos, el uso de TRAYENTA® en combinación con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o con insulina se asoció con una mayor tasa de hipoglucemia en comparación con el placebo [ver Reacciones adversas (6.1)]. El uso de TRAYENTA® en combinación con insulina en sujetos con insuficiencia renal grave se asoció con una mayor tasa de hipoglucemia [ver Reacciones adversas (6.1)]. Por consiguiente, es posible que sea necesario administrar una dosis más baja del secretagogo de insulina o de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se administran en combinación con TRAYENTA®.

Reacciones de hipersensibilidad: Posterior a la comercialización se han informado reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes tratados con TRAYENTA®. Entre estas reacciones se encuentran anafilaxia, angioedema y exfoliación cutánea. La aparición de estas reacciones ocurrió predominantemente dentro de los tres primeros meses después de iniciar el tratamiento con TRAYENTA®, y algunos informes se presentaron después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad grave, suspender la administración de TRAYENTA®, evaluar otras posibles causas del acontecimiento y establecer un tratamiento antidiabético alternativo.

También se han informado casos de angioedema con otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Debe tenerse precaución en pacientes con antecedentes de angioedema con otro inhibidor de DPP-4, ya que se desconoce si estos pacientes tendrán predisposición a sufrir angioedema con TRAYENTA®.

Artralgia severa e incapacitante: Posterior a la comercialización se han informado casos de artralgia severa e incapacitante en pacientes que toman inhibidores de la DPP-4. El tiempo hasta la aparición de los síntomas luego del inicio de la terapia con el medicamento varía de un día hasta años. Los pacientes experimentaron el alivio de los síntomas tras la interrupción de la medicación. Un subconjunto de pacientes experimentó una recurrencia de los síntomas al reiniciar el mismo medicamento o un inhibidor de la DPP-4 diferente. Considerar los inhibidores de la DPP-4 como una posible causa del dolor articular intenso e interrumpir el medicamento, si procede.

Penfigoide ampolloso: Se informó penfigoide ampolloso en 7 (0.2%) pacientes tratados con TRAYENTA®, en comparación con ninguno en los pacientes tratados con placebo en el estudio CARMELINA [ver Estudios clínicos (14.2)], y 3 de estos pacientes fueron hospitalizados debido al penfigoide ampolloso. Con posterioridad a la comercialización, se han informado casos de penfigoide ampolloso con el uso de inhibidores de la DPP-4 que requirieron hospitalización. En los casos comunicados, los pacientes en general se recuperaron con tratamiento inmunodepresor tópico o sistémico y la suspensión del inhibidor de la DPP-4. Se debe indicar a los pacientes que comuniquen la formación de ampollas o erosiones mientras están recibiendo TRAYENTA®. Ante la sospecha de penfigoide ampolloso, se debe suspender la administración de TRAYENTA® y considerar la posibilidad de derivar al paciente a un dermatólogo para el diagnóstico y tratamiento apropiado.

REACCIONES ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas graves se describen a continuación o en otro lugar en la información para prescribir:

• Pancreatitis [ver Advertencias y precauciones (5.1)]

• Insuficiencia cardiaca [ver Advertencias y precauciones (5.2)]

• Uso con medicamentos que causan hipoglucemia [ver Advertencias y precauciones (5.3)]

• Reacciones de hipersensibilidad [ver Advertencias y precauciones (5.4)]

• Artralgia severa y incapacitante [ver Advertencias y precauciones (5.5)]

• Penfigoide ampolloso [ver Advertencias y precauciones (5.6)]

Experiencia en estudios clínicos: Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones sumamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse de manera directa con las tasas obtenidas en los estudios clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

La evaluación de seguridad de TRAYENTA® 5 mg una vez al día en pacientes con diabetes tipo 2 se basa en 14 estudios controlados con un placebo, 1 estudio controlado con un fármaco activo y un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave. En los 14 estudios controlados con un placebo, un total de 3625 pacientes fueron asignados aleatoriamente y tratados con TRAYENTA® 5 mg al día, y 2176 tratados con un placebo. La exposición promedio en los pacientes tratados con TRAYENTA® en los distintos estudios fue de 29.6 semanas. El periodo máximo de seguimiento fue de 78 semanas.

TRAYENTA® 5 mg una vez al día se estudió como monoterapia en tres estudios controlados con un placebo, de 18 y 24 semanas de duración, y en cinco estudios adicionales controlados con un placebo, con una duración ≤ 18 semanas. El uso de TRAYENTA® en combinación con otros antihiperglucemiantes se estudió en seis estudios controlados con un placebo: dos con metformina (duración del tratamiento de 12 y 24 semanas); uno con una sulfonilurea (duración del tratamiento de 18 semanas); uno con metformina y sulfonilurea (duración del tratamiento de 24 semanas); uno con pioglitazona (duración del tratamiento de 24 semanas); y uno con insulina (criterio principal de valoración a las 24 semanas).

En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas registradas en ≥2% de los pacientes que recibieron TRAYENTA® (n = 3625) y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron el placebo (n = 2176), provenientes de un conjunto de datos combinados de 14 estudios clínicos controlados con un placebo. La incidencia global de eventos adversos con TRAYENTA® fue similar a la del placebo.

Las tasas de otras reacciones adversas con TRAYENTA® 5 mg frente al placebo cuando TRAYENTA® se administró en combinación con antidiabéticos específicos fueron: infección de las vías urinarias (3.1% frente a 0%) e hipertrigliceridemia (2.4% frente a 0%) cuando TRAYENTA® se administró como terapia complementaria a una sulfonilurea; hiperlipidemia (2.7% frente a 0.8%) y aumento de peso (2.3% frente a 0.8%) cuando TRAYENTA® se administró como terapia complementaria a la pioglitazona; y estreñimiento (2.1% frente a 1%) cuando TRAYENTA® se administró como terapia complementaria a la insulina basal. Otras reacciones adversas informadas en los estudios clínicos del tratamiento con TRAYENTA® fueron: hipersensibilidad (p. ej., urticaria, angioedema, exfoliación cutánea localizada o hiperreactividad bronquial) y mialgia.

Después de 104 semanas de tratamiento en un estudio controlado que comparó TRAYENTA® con glimepirida, en el que todos los pacientes también recibieron metformina, las reacciones adversas registradas en ≥ 5% de los pacientes tratados con TRAYENTA® (n = 776) y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con una sulfonilurea (n = 775) fueron dolor de espalda (9.1% frente a 8.4%), artralgia (8.1% frente a 6.1%), infección de las vías respiratorias altas (8.0% frente a 7.6%), cefalea (6.4% frente a 5.2%), tos (6.1% frente a 4.9%) y dolor en las extremidades (5.3% frente a 3.9%).

En el programa de estudios clínicos se reportó pancreatitis en 15.2 casos por 10,000 años paciente de exposición durante el tratamiento con TRAYENTA®, en comparación con 3.7 casos por 10,000 años paciente de exposición durante el tratamiento con el comparador (placebo y comparador activo sulfonilurea). Después de la última dosis administrada de linagliptina se registraron tres casos adicionales de pancreatitis.

Hipoglucemia: En la Tabla 2 se resume la incidencia de hipoglucemia en estudios de TRAYENTA® controlados con placebo. La incidencia de hipoglucemia aumentó cuando TRAYENTA® se administró con sulfonilurea o insulina.

En un estudio de seguridad cardiovascular (CAROLINA) de TRAYENTA®, controlado con un activo (glimepirida), con una duración mediana del tratamiento de 5.9 años, la incidencia de hipoglucemia severa fue del 0.3% en el grupo de TRAYENTA® (N = 3014) y del 2.2% en el grupo de glimepirida (N = 3000).

Uso en pacientes con insuficiencia renal: TRAYENTA® se comparó con un placebo, como terapia complementaria a un tratamiento antidiabético preexistente durante 52 semanas en 133 pacientes con insuficiencia renal grave (valor estimado de TFG <30 mL/min). Durante las 12 primeras semanas del estudio, el tratamiento antidiabético de base se mantuvo estable, e incluyó insulina, sulfonilurea, glinidas y pioglitazona. Para el resto del estudio se permitieron ajustes de la dosis en el tratamiento antidiabético de base.

En general, la incidencia de eventos adversos, entre ellos, hipoglucemia grave, fue similar a la reportada en otros estudios con TRAYENTA®. La incidencia observada de hipoglucemia fue mayor (TRAYENTA®, 63% en comparación con el placebo, 49%) debido a un incremento de los eventos hipoglucémicos asintomáticos, en especial durante las 12 primeras semanas cuando los tratamientos de base para el control de la glucosa plasmática se mantuvieron estables. Diez pacientes tratados con TRAYENTA® (15%) y 11 pacientes que recibieron el placebo (17%) informaron haber experimentado al menos un episodio hipoglucémico sintomático confirmado (acompañado de una prueba de glucosa en sangre por pinchazo en el dedo con un resultado ≤ 54 mg/dL). Durante el mismo periodo se informaron eventos hipoglucémicos graves, definidos como todo evento que requiera de la ayuda de otra persona para administrar activamente carbohidratos, glucagón u otras medidas de reanimación en 3 (4.4%) pacientes tratados con TRAYENTA® y en 3 (4.6%) pacientes que recibieron el placebo. Los eventos que fueron considerados potencialmente mortales o que requirieron hospitalización se reportaron en 2 (2.9%) pacientes tratados con TRAYENTA® y en 1 (1.5%) paciente que recibió el placebo.

El funcionamiento renal, medido a través del valor de la TFGe promedio y la depuración de creatinina no varió durante las 52 semanas de tratamiento en comparación con el placebo.

Análisis clínicos: Los cambios en los datos de laboratorio fueron similares en los pacientes tratados con TRAYENTA® 5 mg, en comparación con los pacientes que recibieron el placebo.

Aumento del ácido úrico: Los cambios en los valores de laboratorio que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de TRAYENTA® y ≥1% más que en el grupo del placebo fueron aumentos en el ácido úrico (1.3% en el grupo del placebo, 2.7% en el grupo de TRAYENTA®).

Aumento de la lipasa: en un estudio clínico de TRAYENTA® controlado con un placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y micro o macroalbuminuria, se observó un incremento promedio del 30% en las concentraciones de lipasa desde el inicio hasta las 24 semanas en el grupo de TRAYENTA®, en comparación con una disminución promedio del 2% en el grupo del placebo. Se observaron niveles de lipasa superiores a 3 veces el límite superior del rango normal en 8.2% de los pacientes del grupo de TRAYENTA®, frente a 1.7% de los pacientes del grupo del placebo, respectivamente.

Aumento de la amilasa: En un estudio de seguridad cardiovascular que comparó TRAYENTA® con glimepirida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se observaron niveles de amilasa superiores a 3 veces el límite superior del rango normal en 1.0% de los pacientes tratados con TRAYENTA®, en comparación con 0.5% de los pacientes tratados con glimepirida.

Se desconoce la importancia clínica de las elevaciones de la lipasa y la amilasa con TRAYENTA® en ausencia de signos y síntomas potenciales de pancreatitis [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Signos vitales: No se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales en los pacientes tratados con TRAYENTA®.

Experiencia posterior a la comercialización: Se han identificado otras reacciones adversas durante el uso de TRAYENTA® después de su aprobación. Como estas reacciones se informan de forma voluntaria por parte de una población cuyo tamaño se desconoce, por lo general no resulta posible estimar de manera fiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• Pancreatitis aguda, incluso pancreatitis mortal [ver Indicaciones y uso (1)

• Reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia, angioedema y exfoliación cutánea

• Artralgia severa e incapacitante

• Penfigoide ampolloso

• Erupción cutánea

• Úlceras en la boca, estomatitis

• Rabdomiólisis

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Inductores de la glucoproteína P o de las enzimas CYP3A4: La rifampicina disminuyó la exposición a la linagliptina, lo que indica que la eficacia de TRAYENTA® puede verse reducida cuando se administra en combinación con un inductor potente de la P-gp o de las enzimas CYP3A4. Por consiguiente, se recomienda enfáticamente el uso de tratamientos alternativos cuando linagliptina se administre con un inductor potente de la P-gp o de las enzimas CYP3A4 [ver Farmacología clínica (12.3)].

Secretagogos de insulina o insulina: La coadministración de TRAYENTA® con un secretagogo de insulina (p. ej., una sulfonilurea) o con insulina puede requerir dosis más bajas del secretagogo de insulina o de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Evaluación de las interacciones medicamentosas in vitro: La linagliptina es un inhibidor débil a moderado de CYP3A4, una isoenzima CYP, pero no inhibe otras isoenzimas CYP y no es un inductor de las isoenzimas CYP, entre ellas CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 4A11.

La linagliptina es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp), y a concentraciones altas inhibe el transporte de digoxina mediado por la P-gp. Con base en estos resultados y en estudios in vivo de interacciones medicamentosas, se considera muy poco probable que la linagliptina produzca interacciones con otros sustratos de la P-gp a concentraciones terapéuticas.

Evaluación de las interacciones medicamentosas in vivo: Los inductores potentes de CYP3A4 o P-gp (p. ej., rifampicina) disminuyen la exposición a la linagliptina a concentraciones por debajo de las terapéuticas y probablemente inefectivas [ver Interacciones medicamentosas (7)]. Estudios in vivo mostraron indicios de una predisposición baja a la aparición de interacciones medicamentosas con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp y transportadores de cationes orgánicos (OCT).

FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

Mecanismo de acción: La linagliptina es un inhibidor de la DPP-4, una enzima que degrada las hormonas incretinas péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Por consiguiente, la linagliptina incrementa la concentración de las hormonas incretinas activas, lo que estimula la liberación de insulina de manera dependiente de glucosa y disminuye los niveles de glucagón en la circulación. Ambas hormonas incretinas participan en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. El organismo segrega hormonas incretinas a un nivel basal bajo a lo largo del día, y estos niveles aumentan inmediatamente después de la ingestión de alimentos. El GLP-1 y el GIP incrementan la biosíntesis de la insulina y la secreción de esta desde las células beta pancreáticas en presencia de niveles normales y elevados de glucosa en sangre. Además, el GLP-1 también reduce la secreción de glucagón desde las células alfa pancreáticas, lo que causa una reducción de la producción hepática de glucosa.

• Farmacodinámica: La linagliptina se une a la DPP-4 en una forma reversible, y de esta manera aumenta las concentraciones de hormonas incretinas. La linagliptina aumenta la secreción de insulina y disminuye la secreción de glucagón en una forma que es dependiente de la glucosa, y por lo tanto produce una mejor regulación de la homeostasis de la glucosa. La linagliptina se une de manera selectiva a la DPP-4 e inhibe de manera selectiva la actividad de la DPP-4, pero no la actividad in vitro de DPP-8 o DPP-9 a concentraciones que se aproximan a las exposiciones terapéuticas.

Electrofisiología cardiaca: En un estudio aleatorizado, con diseño cruzado de 4 vías, controlado con un placebo y comparado con un fármaco activo, a 36 sujetos sanos se les administró una sola dosis oral de linagliptina 5 mg, linagliptina 100 mg (20 veces la dosis recomendada), moxifloxacino y un placebo. No se observó ningún aumento en el QTc ni con la dosis recomendada de 5 mg ni con la dosis de 100 mg. Con la dosis de 100 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de linagliptina fueron aproximadamente 38 veces más altas que las concentraciones máximas luego de la dosis de 5 mg.

• Farmacocinética: La farmacocinética de la linagliptina ha sido caracterizada en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Después de la administración por vía oral de una dosis única de 5 mg a sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas máximas de linagliptina se registraron aproximadamente una hora y media después de la administración de la dosis (Tmáx ); la media del área bajo la curva (ABC) de la concentración plasmática fue de 139 nmol*h/L y la concentración máxima (Cmáx ) fue de 8.9 nmol/L.

Las concentraciones plasmáticas de linagliptina disminuyen en por lo menos una manera bifásica con una vida media terminal larga (mayor de 100 horas), que se relaciona con la unión saturable de la linagliptina a la DPP-4. La prolongada fase de eliminación no contribuye a la acumulación del fármaco. La vida media efectiva para la acumulación de linagliptina, determinada mediante la administración oral de dosis múltiples de linagliptina 5 mg, es de aproximadamente 12 horas. Luego de la dosificación una vez al día, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan alrededor de tercera dosis de linagliptina 5 mg, y la Cmáx y el ABC aumentaron en un factor de 1.3 en el estado estacionario, en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variación intra-sujetos e inter-sujetos para el ABC de linagliptina fueron pequeños (12.6% y 28.5%, respectivamente). El ABC de la concentración plasmática de linagliptina aumentó de una manera menor que en proporción a la dosis, en el intervalo de dosis de 1 a 10 mg. La farmacocinética de la linagliptina es similar en los sujetos sanos y en los pacientes con diabetes tipo 2.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de la linagliptina es de aproximadamente 30%. Una comida con alto contenido de grasas redujo la Cmáx en 15% y aumentó el ABC en 4%; este efecto no es clínicamente relevante. TRAYENTA® se puede tomar con o sin alimentos.

Distribución: La media del volumen aparente de distribución en el estado estacionario luego de una dosis intravenosa única de linagliptina 5 mg a sujetos sanos es de aproximadamente 1110 L, lo que indica que la linagliptina se distribuye ampliamente a los tejidos. La unión de la linagliptina a las proteínas plasmáticas depende de la concentración; disminuye de aproximadamente 99% a 1 nmol/L hasta 75%-89% a ≥30 nmol/L, lo que refleja una saturación de la unión a la DPP-4 conforme aumenta la concentración de linagliptina. A concentraciones altas, donde la DPP-4 está totalmente saturada, el 70% al 80% de la linagliptina permanece unida a las proteínas plasmáticas, y el 20% al 30% está libre en el plasma. La unión a las proteínas plasmáticas no se ve afectada en los pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Eliminación: La linagliptina tiene una vida media terminal de aproximadamente 200 horas en el estado estacionario, aunque la vida media de acumulación es de aproximadamente 11 horas. La depuración renal en el estado estacionario fue de aproximadamente 70 mL/min.

Metabolismo: Luego de la administración oral, la mayor parte (alrededor del 90%) de la linagliptina se excreta sin cambio, lo que indica que el metabolismo representa una vía menor de eliminación. Una pequeña fracción de la linagliptina absorbida es metabolizada y produce un metabolito farmacológicamente inactivo, que muestra una exposición en el estado estacionario de 13.3% en relación con la linagliptina.

Excreción: Después de la administración por vía oral de una dosis de [14C]-linagliptina a sujetos sanos, aproximadamente el 85% de la radioactividad administrada se eliminó a través del sistema enterohepático (80%) o a través de la orina (5%) dentro de 4 días a partir de la administración de la dosis.

Poblaciones específicas:

Insuficiencia renal: Un estudio farmacocinético abierto evaluó la farmacocinética de linagliptina 5 mg en pacientes de ambos sexos con diferentes grados de insuficiencia renal crónica. El estudio incluyó 6 sujetos sanos con un funcionamiento renal normal (depuración de creatinina [CrCl] ≥ 80 mL/min), 6 pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl 50 a <80 mL/min), 6 pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30 a <50 mL/min), 10 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal grave (CrCl < 30 mL/min) y 11 pacientes con diabetes tipo 2 y un funcionamiento renal normal. La depuración de creatinina se determinó mediante la cuantificación de la depuración de creatinina en orina de 24 horas o se calculó a partir de la creatinina sérica usando la fórmula de Cockcroft-Gault.

En el estado estacionario, la exposición a la linagliptina en los pacientes con insuficiencia renal leve fue similar a la de los sujetos sanos.

En los pacientes con insuficiencia renal moderada en condiciones del estado estacionario, se vio un aumento del valor promedio de la exposición a la linagliptina (ABCτ,ss del 71% y Cmáx del 46%) en comparación con los sujetos sanos. Este aumento no estuvo asociado con una vida media de acumulación o una vida media terminal prolongadas, o con un factor de acumulación aumentado. La excreción renal de linagliptina fue de menos del 5% de la dosis administrada, y no se vio afectada por un funcionamiento renal disminuido.

Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal grave mostraron una exposición en el estado estacionario aproximadamente 40% mayor que la de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y funcionamiento renal normal (aumento en el ABCτ,ss de 42% y en la Cmáx de 35%). Para ambos grupos con diabetes mellitus tipo 2, la eliminación renal fue de menos del 7% de la dosis administrada.

Estos resultados fueron respaldados adicionalmente por los resultados de los análisis de farmacocinética poblacional.

Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A), la exposición en el estado estacionario (ABCτ,ss ) de la linagliptina fue aproximadamente 25% menor, y la Cmáx,ss fue aproximadamente 36% menor que en los sujetos sanos. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), el ABCss de la linagliptina fue aproximadamente 14% menor y la Cmáx,ss fue aproximadamente 8% menor que en los sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) tuvieron una exposición similar a la linagliptina, en términos del ABC0-24, y una Cmáx aproximadamente 23% menor en comparación con los sujetos sanos. Las reducciones en los parámetros farmacocinéticos vistas en los pacientes con insuficiencia hepática no causaron reducciones en la inhibición de la DPP-4.

Índice de masa corporal (IMC)/Peso: No es necesario ajustar la dosis en función del IMC o del peso. El IMC y el peso no tuvieron ningún efecto clínicamente importante en la farmacocinética de la linagliptina, con base en un análisis farmacocinético poblacional.

Sexo: No es necesario ajustar la dosis en función del sexo. El sexo no tuvo ningún efecto clínicamente importante en la farmacocinética de la linagliptina, de acuerdo con un análisis farmacocinético poblacional.

Población geriátrica: La edad no tuvo ningún efecto clínicamente importante en la farmacocinética de la linagliptina, de acuerdo con un análisis farmacocinético poblacional.

Población pediátrica: Aún no se han realizado estudios para caracterizar la farmacocinética de la linagliptina en pacientes pediátricos.

Raza: No es necesario ajustar la dosis en función de la raza. La raza no tuvo ningún efecto clínicamente importante en la farmacocinética de la linagliptina, de acuerdo con los datos farmacocinéticos disponibles, que incluyen sujetos de raza blanca, hispanos, de raza negra y asiáticos.

ESTUDIOS CLÍNICOS:

Estudios del control glucémico: TRAYENTA® se ha estudiado como monoterapia y en combinación con metformina, sulfonilurea, pioglitazona e insulina. TRAYENTA® también se ha estudiado en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica grave.

En pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con TRAYENTA® produjo mejorías clínicamente significativas en los valores de hemoglobina A1c (A1C), glucosa plasmática en ayunas (GPA) y glucosa postprandial (GPP) a las 2 horas, en comparación con el placebo.

Monoterapia: Un total de 730 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en dos estudios doble ciego, controlados con un placebo, uno de 18 semanas y el otro de 24 semanas de duración, para evaluar la eficacia y seguridad de la monoterapia con TRAYENTA®. En ambos estudios con monoterapia, los pacientes que estaban tomando un antihiperglucemiante lo suspendieron y fueron sometidos a un periodo de dieta y ejercicio, y a un periodo de lavado farmacológico de aproximadamente 6 semanas que incluyó un periodo abierto de preinclusión con placebo durante las 2 últimas semanas. Los pacientes que tenían un control deficiente de la glucosa plasmática (A1C 7% a 10%) después del periodo de lavado fueron asignados aleatoriamente; los pacientes que no estaban tomando ningún antihiperglucemiante en ese momento (sin tratamiento durante por lo menos 8 semanas) y que tenían un control deficiente de la glucosa plasmática (A1C 7% a 10%) fueron asignados aleatoriamente después de completar el periodo abierto de preinclusión con placebo de 2 semanas. En el estudio de 18 semanas solo se incluyeron pacientes que no eran aptos para tomar metformina. En el estudio de 18 semanas, 76 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir el placebo y 151 para recibir TRAYENTA® 5 mg; en el estudio de 24 semanas, 167 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir el placebo, y 336 para recibir TRAYENTA® 5 mg. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos específicos de glucosa plasmática durante el estudio de 18 semanas recibieron tratamiento de rescate con pioglitazona y/o insulina; en el estudio de 24 semanas se utilizó metformina para el tratamiento de rescate.

El tratamiento con TRAYENTA® 5 mg al día produjo mejoras estadísticamente significativas en la A1C, la glucosa plasmática en ayunas y la glucosa plasmática postprandial a las 2 horas, en comparación con el placebo (Tabla 5). En el estudio de 18 semanas, 12% de los pacientes tratados con TRAYENTA® 5 mg y 18% de los que recibieron el placebo necesitaron tratamiento de rescate. En el estudio de 24 semanas, 10.2% de los pacientes tratados con TRAYENTA® 5 mg y 20.9% de los que recibieron el placebo necesitaron tratamiento de rescate. La mejoría en la A1C comparada con el placebo no se vio afectada por el sexo, la edad, la raza, el tratamiento previo con antihiperglucemiantes, el IMC basal o un índice estándar de resistencia a la insulina (HOMA-IR). Como suele ocurrir en los estudios de fármacos para tratar la diabetes tipo 2, la reducción promedio de la A1C con TRAYENTA® parece estar relacionada con el grado de elevación de la A1C al inicio del estudio. En estos estudios de 18 y 24 semanas, los cambios de la A1C con respecto a los valores al inicio del estudio fueron -0.4% y -0.4%, respectivamente, para los pacientes que recibieron TRAYENTA®, y 0.1% y 0.3%, respectivamente, para los que recibieron el placebo. El cambio en el peso corporal, respecto a los valores basales, no difirió de manera significativa entre los grupos.

Terapia de combinación complementaria con metformina: Un total de 701 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas aleatorizado, doble ciego y controlado con un placebo, diseñado para evaluar la eficacia de TRAYENTA® en combinación con metformina. Los pacientes que ya recibían metformina (n = 491) a una dosis de por lo menos 1500 mg por día fueron asignados aleatoriamente después de completar un periodo abierto de preinclusión con placebo de 2 semanas. Los pacientes que recibían metformina y otro antihiperglucemiante (n = 207) fueron asignados aleatoriamente después de un periodo de preinclusión de aproximadamente 6 semanas con administración de metformina (a una dosis de por lo menos 1500 mg por día) en monoterapia.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para añadir la administración de TRAYENTA® 5 mg o de un placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos específicos para la glucosa plasmática durante estos estudios recibieron tratamiento de rescate con glimepirida.

En combinación con metformina, TRAYENTA® produjo mejoras estadísticamente significativas en la A1C, en la glucosa plasmática en ayunas y en la glucosa plasmática postprandial a las 2 horas, en comparación con el placebo (Tabla 6). El tratamiento de rescate para el control de la glucosa plasmática se utilizó en 7.8% de los pacientes tratados con TRAYENTA® 5 mg y en 18.9% de los pacientes tratados con el placebo. En ambos grupos de tratamiento se observó una disminución similar del peso corporal.

Terapia inicial de combinación con metformina: Un total de 791 pacientes con diabetes tipo 2 y con un control deficiente de la glucosa plasmática con dieta y ejercicio participaron en la porción de 24 semanas aleatorizada y doble ciega de este estudio factorial y controlado con un placebo, diseñado para evaluar la eficacia de TRAYENTA® como tratamiento inicial con metformina. Los pacientes que recibían un antihiperglucemiante (52%) fueron sometidos a un periodo de lavado farmacológico durante 4 semanas. Después del periodo de lavado, y tras completar un periodo de preinclusión con placebo de 2 semanas, ciego simple, los pacientes que presentaban un control deficiente de la glucosa plasmática (A1C ≥ 7.0% a ≤ 10.5%) fueron asignados aleatoriamente. Los pacientes que presentaban un control deficiente de la glucosa plasmática (A1C ≥ 7.5% a < 11.0%) y que no recibían antihiperglucemiantes al ingresar al estudio (48%) entraron de inmediato al periodo de preinclusión con placebo de 2 semanas, ciego simple, y luego fueron asignados aleatoriamente. La aleatorización se estratificó según el valor inicial de la A1C (<8.5% frente a ≥8.5%) y el uso previo de antidiabéticos orales (ninguno frente a monoterapia). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:2:2:2:2:2 al grupo del placebo o a uno de los 5 grupos de tratamiento activo. Aproximadamente el mismo número de pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir tratamiento inicial con 5 mg de TRAYENTA® una vez al día, 500 mg o 1000 mg de metformina dos veces al día, o 2.5 mg de linagliptina dos veces al día en combinación con 500 mg o 1000 mg de metformina dos veces al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos específicos para la glucosa plasmática durante el estudio recibieron tratamiento de rescate con una sulfonilurea, tiazolidindiona o insulina.

El tratamiento inicial con la combinación de linagliptina y metformina produjo mejoras significativas en la A1C y en la glucosa plasmática en ayunas GPA), en comparación con el placebo, con la metformina sola y con la linagliptina sola (Tabla 7).

El promedio ajustado de la diferencia entre los tratamientos en el valor de A1C desde el inicio hasta la semana 24 (LOCF) fue -0.5% (IC 95% -0.7, -0.3; p<0.0001) para el grupo de linagliptina 2.5 mg/metformina 1000 mg dos veces al día, en comparación con metformina 1000 mg dos veces al día; -1.1% (IC 95% -1.4, -0.9; p<0.0001) para el grupo de linagliptina 2.5 mg/metformina 1000 mg dos veces al día, en comparación con TRAYENTA® 5 mg una vez al día; -0.6% (IC 95% -0.8, -0.4; p<0.0001) para el grupo de linagliptina 2.5 mg/metformina 500 mg dos veces al día, en comparación con metformina 500 mg dos veces al día; y -0.8% (IC 95% -1.0, -0.6; p<0.0001) para el grupo de linagliptina 2.5 mg/metformina 500 mg dos veces al día, en comparación con TRAYENTA® 5 mg una vez al día.

Los efectos sobre los lípidos generalmente fueron neutros. No se observó ningún cambio importante en el peso corporal en ninguno de los 6 grupos de tratamiento.

Estudio controlado con un fármaco activo frente a glimepirida en combinación con metformina: La eficacia de TRAYENTA® se evaluó en un estudio de no inferioridad de 104 semanas, doble ciego, controlado con glimepirida, en pacientes con diabetes tipo 2 y con un control insuficiente de la glucosa plasmática a pesar de recibir tratamiento con metformina. Los pacientes que recibían tratamiento solo con metformina ingresaron a un periodo de preinclusión de 2 semanas de duración, mientras que los pacientes con tratamiento previo con metformina y otro antihiperglucemiante ingresaron a un periodo de pretratamiento de 6 semanas de duración con monoterapia con metformina (dosis ≥1500 mg/día) y lavado del otro fármaco. Después de un periodo adicional de preinclusión de 2 semanas con placebo, los pacientes que presentaban un control deficiente de la glucosa plasmática (A1C 6.5% a 10%) fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 para la adición de TRAYENTA® 5 mg una vez al día o glimepirida. La aleatorización se estratificó según el valor de la HbA1c inicial (<8.5% frente a ≥8.5%) y el uso previo de antidiabéticos (metformina sola frente a metformina más otro antidiabético oral). A los pacientes que recibían glimepirida se les dio una dosis inicial de 1 mg/día y luego se les ajustó la dosis de manera opcional durante las siguientes 12 semanas hasta una dosis máxima de 4 mg/día, según fuera necesario para optimizar el control de la glucosa plasmática. A partir de ahí, la dosis de glimepirida debía mantenerse constante, excepto en los momentos en que debía disminuirse la dosis para prevenir una hipoglucemia.

Después de 52 y 104 semanas, tanto TRAYENTA® como glimepirida produjeron disminuciones del valor de A1C inicial (52 semanas: -0.4% para TRAYENTA®, -0.6% para glimepirida; 104 semanas: -0.2% para TRAYENTA®, -0.4% para glimepirida) desde un valor promedio inicial de 7.7% (Tabla 8). La diferencia promedio entre los grupos en el cambio del valor de A1C desde el inicio fue de 0.2% con un intervalo de confianza bilateral al 97.5% (0.1%, 0.3%) para el análisis de la población por intención de tratar, utilizando la última observación considerada. Estos resultados fueron congruentes con el análisis de los pacientes que completaron el estudio.

Los pacientes tratados con linagliptina tuvieron un peso corporal inicial promedio de 86 kg, y se observó que tuvieron una disminución promedio ajustada del peso corporal de 1.1 kg a las 52 semanas y de 1.4 kg a las 104 semanas. Los pacientes que recibieron glimepirida tuvieron un peso corporal inicial promedio de 87 kg, y se observó que tuvieron un incremento promedio ajustado del peso corporal desde el valor inicial de 1.4 kg a las 52 semanas y de 1.3 kg a las 104 semanas (diferencia entre los tratamientos p<0.0001 para ambos tiempos de medición).

Terapia de combinación complementaria con pioglitazona: Un total de 389 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas aleatorizado, doble ciego y controlado con un placebo, diseñado para evaluar la eficacia de TRAYENTA® en combinación con pioglitazona. El tratamiento se suspendió en los pacientes que estaban recibiendo tratamiento con antihiperglucemiantes orales durante un periodo de 6 semanas (4 semanas seguidas por un periodo abierto de preinclusión con placebo de 2 semanas). Los pacientes que no habían recibido tratamiento previo ingresaron directamente al periodo de preinclusión con placebo de 2 semanas. Después del periodo de preinclusión, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir TRAYENTA® 5 mg o el placebo, ambos sumados a la administración de pioglitazona 30 mg diarios. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos específicos de glucosa plasmática durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con metformina. Los criterios de valoración glucémicos determinados fueron el valor de A1C y la glucosa plasmática en ayunas.

En la combinación inicial con pioglitazona 30 mg, TRAYENTA® 5 mg produjo mejoras estadísticamente significativas en la A1C y en la glucosa plasmática en ayunas, en comparación con el placebo con pioglitazona (Tabla 9). El tratamiento de rescate se utilizó en 7.9% de los pacientes tratados con TRAYENTA® 5 mg/pioglitazona 30 mg y en 14.1% de los pacientes tratados con placebo/pioglitazona 30 mg. El peso de los pacientes aumentó en ambos grupos durante el estudio, con un cambio promedio ajustado respecto a los valores iniciales de 2.3 kg y 1.2 kg en los grupos tratados con TRAYENTA® 5 mg/pioglitazona 30 mg y placebo/pioglitazona 30 mg, respectivamente (p = 0.0141).

Terapia de combinación complementaria con sulfonilureas: Un total de 245 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 18 semanas aleatorizado, doble ciego y controlado con un placebo, diseñado para evaluar la eficacia de TRAYENTA® en combinación con una sulfonilurea (SU). Los pacientes que recibían monoterapia con una sulfonilurea (n = 142) fueron asignados aleatoriamente después de completar un periodo de preinclusión con placebo, ciego simple, de 2 semanas. Los pacientes que recibían una sulfonilurea más otro antihiperglucemiante oral (n = 103) fueron asignados aleatoriamente después de un periodo de lavado farmacológico de 4 semanas y un periodo de preinclusión con placebo, ciego simple, de 2 semanas. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para añadir la administración de TRAYENTA® 5 mg o de un placebo, cada uno administrado una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos específicos de glucosa plasmática durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con metformina. Los criterios de valoración glucémicos determinados incluyeron la A1C y la glucosa plasmática en ayunas.

En combinación con una sulfonilurea, TRAYENTA® produjo mejoras estadísticamente significativas en la A1C, en comparación con el placebo después de 18 semanas de tratamiento; las mejorías que se observaron en la glucosa plasmática en ayunas con TRAYENTA® no fueron estadísticamente significativas en comparación con el placebo (Tabla 10). Se utilizó tratamiento de rescate en el 7.6% de los pacientes tratados con TRAYENTA® 5 mg y en el 15.9% de los pacientes tratados con el placebo. No se observó una diferencia significativa entre TRAYENTA® y el placebo en cuanto al peso corporal.

Terapia de combinación complementaria con metformina y una sulfonilurea: Un total de 1058 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con un placebo, diseñado para evaluar la eficacia de TRAYENTA® en combinación con una sulfonilurea y metformina. Las sulfonilureas utilizadas con mayor frecuencia por los pacientes del estudio fueron: glimepirida (31%), glibenclamida (26%) y gliclazida (26%, no está disponible en los Estados Unidos). Los pacientes que recibían una sulfonilurea y metformina fueron asignados aleatoriamente para recibir TRAYENTA® 5 mg o un placebo, cada uno administrado una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos específicos de glucosa plasmática durante el estudio recibieron tratamiento de rescate con pioglitazona. Los criterios de valoración glucémicos determinados incluyeron la A1C y la glucosa plasmática en ayunas.

En combinación con una sulfonilurea y metformina, TRAYENTA® produjo mejoras estadísticamente significativas en la A1C y en la glucosa plasmática en ayunas, en comparación con el placebo (Tabla 11). En la población total del estudio (pacientes que recibieron TRAYENTA® en combinación con una sulfonilurea y metformina), se observó una disminución promedio de los valores iniciales de A1C de -0.6% y de la glucosa plasmática en ayunas de -13 mg/dL, en comparación con el placebo. Se utilizó tratamiento de rescate en 5.4% de los pacientes tratados con TRAYENTA® 5 mg y en 13% de los pacientes tratados con el placebo. El cambio respecto a los valores iniciales del peso corporal no difirió de manera significativa entre los grupos.

Terapia de combinación complementaria con insulina: Un total de 1261 pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con insulina basal sola o insulina basal en combinación con fármacos orales, participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con un placebo, diseñado para evaluar la eficacia de TRAYENTA® como tratamiento complementario a la insulina basal durante 24 semanas. La aleatorización se estratificó según el valor de la HbA1c inicial (<8.5% frente a ≥8.5%), la determinación del estado de insuficiencia renal (según el valor de la TFGe inicial) y el uso concomitante de antidiabéticos orales (ninguno, solo metformina, solo pioglitazona, metformina + pioglitazona). Los pacientes con un valor de A1C inicial ≥ 7% y ≤ 10% fueron incluidos en el estudio, entre ellos 709 pacientes con insuficiencia renal (TFGe <90 mL/min), clasificada en la mayoría de los casos (n = 575) como insuficiencia renal leve (TFGe 60 a <90 mL/min). Los pacientes ingresaron a un periodo de preinclusión con placebo de 2 semanas bajo tratamiento con insulina basal (p. ej., insulina glargina, insulina detemir o NPH insulina) con o sin tratamiento de base con metformina y/o pioglitazona. Después del periodo de preinclusión, los pacientes con un control deficiente de la glucosa plasmática fueron asignados aleatoriamente para añadir la administración de 5 mg de TRAYENTA® o un placebo, administrados una vez al día. Se mantuvo a los pacientes con una dosis estable de insulina antes de la inscripción en el estudio, durante el periodo de preinclusión y durante las primeras 24 semanas de tratamiento. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos específicos de glucosa plasmática durante el periodo de tratamiento doble ciego recibieron tratamiento de rescate mediante el incremento de la dosis de insulina de base.

TRAYENTA® utilizado en combinación con insulina (con o sin metformina y/o pioglitazona) produjo mejoras estadísticamente significativas en la A1C y en la glucosa plasmática en ayunas, en comparación con el placebo (Tabla 12) después de 24 semanas de tratamiento. La dosis diaria total promedio de insulina al inicio fue de 42 unidades para los pacientes tratados con TRAYENTA®, y de 40 unidades para los pacientes a los que se les administró el placebo. El tratamiento antidiabético de base inicial incluyó la administración de: insulina sola (16.1%), insulina combinada con metformina solamente (75.5%), insulina combinada con metformina y pioglitazona (7.4%) e insulina combinada con pioglitazona solamente (1%). El cambio promedio desde el inicio del estudio hasta la semana 24 en la dosis diaria de insulina fue de +1.3 UI en el grupo del placebo y de +0.6 UI en el grupo de TRAYENTA®. El cambio promedio del peso corporal desde el inicio del estudio hasta la semana 24 fue similar en los dos grupos de tratamiento..

La diferencia entre el tratamiento con linagliptina y con el placebo en términos del cambio promedio ajustado en la HbA1c inicial después de 24 semanas fue similar para los pacientes sin insuficiencia renal (TFGe ≥90 mL/min, n = 539), con insuficiencia renal leve (TFGe 60 a <90 mL/min, n = 565) o con insuficiencia renal moderada (TFGe 30 a <60 mL/min, n = 124).

Insuficiencia renal: Un total de 133 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 52 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con un placebo, diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de TRAYENTA® en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica grave. Los participantes con un valor estimado (con base en la ecuación de cuatro variables del estudio de la Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal [MDRD]) de TFG < 30 mL/min fueron elegibles para participar en el estudio. La aleatorización se estratificó por valor inicial de la HbA1c (≤8% y >8%) y tratamiento antidiabético de base (insulina o cualquier combinación con insulina, SU o glinidas como monoterapia y pioglitazona o cualquier otro antidiabético, excepto cualquier otro inhibidor de DPP-4). En las 12 primeras semanas del estudio, se mantuvo estable el tratamiento antidiabético de base, el cual incluyó insulina, sulfonilureas, glinidas y pioglitazona. Durante el resto del estudio se permitieron ajustes de dosis en el tratamiento antidiabético de base. Al inicio del estudio, el 62.5% de los pacientes recibían solo insulina como tratamiento antidiabético de base, y el 12.5% recibían solo una sulfonilurea.

Después de 12 semanas de tratamiento, TRAYENTA® 5 mg proporcionó una mejora estadísticamente significativa en los niveles de A1C en comparación con el placebo, con un cambio promedio ajustado de -0.6% en comparación con el placebo (intervalo de confianza al 95%: -0.9, -0.3) con base en el análisis que utiliza la última observación considerada (LOCF). Con ajustes al tratamiento antidiabético de base después de las primeras 12 semanas, la eficacia se mantuvo durante 52 semanas, con un cambio promedio ajustado en A1C de -0.7% desde el inicio del estudio en comparación con el placebo (intervalo de confianza al 95%: - 1.0, -0.4) con base en el análisis que utiliza la LOCF.

Estudios de seguridad cardiovascular de linagliptina:

CARMELINA

El riesgo cardiovascular de TRAYENTA® se evaluó en CARMELINA, un estudio multinacional, multicéntrico, controlado con un placebo, doble ciego y con grupos paralelos, en el que se comparó TRAYENTA® (N = 3494) con un placebo (N = 3485) en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y antecedentes de enfermedad renal y/o macrovascular establecida. El estudio comparó el riesgo de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE, major adverse cardiovascular events) entre TRAYENTA® y el placebo cuando se agregaron a los tratamientos del estándar de atención para la diabetes y otros factores de riesgo cardiovascular. El estudio fue un estudio de duración determinada por eventos, la mediana de la duración del seguimiento fue de 2.2 años, y se obtuvo el estado vital del 99.7% de los pacientes.

Los pacientes eran elegibles para ingresar en el estudio si eran adultos con diabetes tipo 2, con HbA1c de 6.5% a 10%, y tenían albuminuria o enfermedad macrovascular previa (39% de la población inscrita), o indicios de deterioro de la función renal según los criterios de la TFGe y del cociente de albúmina/creatinina en orina (UACR, Urinary Albumin Creatinine Ratio) (42% de la población inscrita), o ambos (18% de la población inscrita).

Al inicio del estudio la edad promedio era de 66 años, y 63% de la población era de sexo masculino, 80% caucásica, 9% asiática y 6% de raza negra. El valor promedio de la HbA1c era del 8.0% y la duración promedio de la diabetes mellitus tipo 2 era de 15 años. La población del estudio incluyó 17% de los pacientes ≥75 años de edad y 62% de los pacientes con insuficiencia renal definida como TFGe <60 mL/min/1.73 m2. La TFGe promedio era de 55 mL/min/1.73 m2, y 27% de los pacientes tenían insuficiencia renal leve (TFGe de 60 a 90 mL/min/1.73 m2), 47% de los pacientes tenían insuficiencia renal moderada (TFGe de 30 a <60 mL/min/1.73 m2) y 15% de los pacientes tenían insuficiencia renal grave (TFGe <30 mL/min/1.73 m2). Los pacientes estaban tomando al menos un fármaco antidiabético (97%), y los utilizados con mayor frecuencia fueron insulina y análogos (57%), metformina (54%) y sulfonilurea (32%). Los pacientes también estaban tomando antihipertensivos (96%), antilipemiantes (76%) con estatinas en el 72% de los casos, y aspirina (62%).

El criterio principal de valoración, MACE, fue el tiempo hasta la primera aparición de uno de los tres resultados compuestos que incluyeron muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. El estudio fue diseñado como un estudio de no inferioridad con un margen de riesgo preespecificado de 1.3 para el cociente de riesgo de MACE.

Los resultados de CARMELINA, incluida la contribución de cada componente al criterio principal de valoración compuesto, se presentan en la Tabla 13. El cociente de riesgos estimado para los MACE asociados a TRAYENTA® en comparación con el placebo fue de 1.02 con un intervalo de confianza al 95% de (0.89, 1.17). El límite superior del intervalo de confianza, 1.17, excluyó el margen de riesgo de 1.3. La curva de Kaplan-Meier que representa el tiempo hasta la primera aparición de MACE se muestra en la Figura 1.

Figura 1 Kaplan-Meier: Tiempo hasta el primer MACE en el estudio CARMELINA

CAROLINA

El riesgo cardiovascular de TRAYENTA® se evaluó en CAROLINA, un estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, que comparó TRAYENTA® (N = 3023) con glimepirida (N = 3010) en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y antecedentes de enfermedad cardiovascular establecida y/o múltiples factores de riesgo cardiovascular. El estudio comparó el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, major adverse cardiovascular events) entre TRAYENTA® y glimepirida cuando se agregaron a los tratamientos estándar de atención para la diabetes y otros factores de riesgo cardiovascular. Este fue un estudio de duración determinada por eventos (event driven), la duración mediana del seguimiento fue de 6.23 años y el estado vital se obtuvo para el 99.3% de los pacientes.

Los pacientes eran elegibles para ingresar al estudio si eran adultos con diabetes tipo 2 con un control glucémico insuficiente (definido como HbA1c de 6.5% a 8.5% o 6.5% a 7.5%, dependiendo de si habían recibido tratamiento previo, monoterapia o terapia combinada) y se definieron como de alto riesgo cardiovascular con enfermedad vascular previa, evidencia de daño vascular en órganos específicos relacionados, edad ≥70 años y/o dos factores de riesgo cardiovascular (duración de la diabetes > 10 años, presión arterial sistólica > 140 mmHg, fumador actual, colesterol LDL ≥ 135 mg dL).

Al inicio del estudio, la edad promedio era de 64 años y 60% de la población eran hombres, 73% caucásica, 18% asiática y 5% de raza negra. El nivel promedio de HbA1c fue del 7.15% y la duración promedio de la diabetes tipo 2 fue de 7.6 años. 34% de los pacientes de la población del estudio eran ≥ 70 años de edad, y 19% tenían insuficiencia renal definida como TFGe < 60 mL/min/1.73 m2. La TFGe promedio fue de 77 mL/ min/1.73 m2. Los pacientes tomaban al menos un medicamento antidiabético (91%) y los más comunes fueron metformina (83%) y sulfonilurea (28%). Los pacientes también estaban tomando antihipertensivos (89%), fármacos hipolipemiantes (70%) con 65% de estatinas y aspirina (47%).

El criterio principal de valoración, MACE, fue el tiempo hasta la primera aparición de uno de los tres resultados compuestos que incluyeron muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. El estudio fue diseñado como un estudio de no inferioridad con un margen de riesgo preespecificado de 1.3 para el límite superior del IC al 95% para el cociente de riesgos (HR) de MACE.

Los resultados de CAROLINA, incluida la contribución de cada componente al criterio principal de valoración, se muestran en la Tabla 14. La curva de Kaplan-Meier que representa el tiempo hasta la primera aparición de MACE se muestra en la Figura 2.

Figura 2 Tiempo hasta la primera aparición de 3P-MACE en CAROLINA

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN:

Dosis recomendada: La dosis recomendada de TRAYENTA® es de 5 mg una vez al día. TRAYENTA® tabletas se puede tomar con o sin alimentos.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

Embarazo:

Resumen de los riesgos: Los datos limitados sobre el uso de TRAYENTA® en mujeres embarazadas no son suficientes para informar un riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo. Sí existen riesgos para la madre y el feto asociados a la diabetes mal controlada durante el embarazo [ver Consideraciones clínicas].

En estudios sobre la reproducción en animales, no se observaron efectos adversos en el desarrollo cuando se administró linagliptina a ratas preñadas durante el periodo de organogénesis en dosis similares a la dosis clínica máxima recomendada, con base en la exposición [ver Datos].

El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes es del 6 al 10% en mujeres con diabetes pregestacional con HbA1c >7, y se ha informado que es del 20 al 25% en mujeres con HbA1c >10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de aborto espontáneo para la población indicada. En la población general estadounidense, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en los embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas:

Riesgo maternal y/o embriofetal asociado a la enfermedad: La diabetes mal controlada durante el embarazo aumenta el riesgo maternal de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, partos prematuros y complicaciones de parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, mortinatos y morbilidad relacionada con macrosomía.

Datos:

Datos en animales: No se observaron resultados adversos en el desarrollo cuando se administró linagliptina a ratas Wistar Han y conejas himalayas preñadas durante el periodo de organogénesis, en dosis de hasta 240 mg/kg y 150 mg/kg, respectivamente. Estas dosis representan alrededor de 943 veces la dosis clínica de 5 mg en ratas y 1943 veces la dosis clínica de 5 mg en conejas, con base en la exposición. No se observaron resultados adversos funcionales, conductuales ni en la reproducción en las crías tras la administración de linagliptina a ratas Wistar Han desde el día 6 de gestación hasta el día 21 de lactancia en dosis 49 veces la dosis clínica de 5 mg, con base en la exposición.

Lactancia Resumen de los riesgos: No hay información acerca de la presencia de linagliptina en la leche humana, los efectos que tiene en los lactantes o los efectos en la producción de leche. No obstante, la linagliptina está presente en la leche de rata. Por lo tanto, deben tenerse en cuenta los beneficios de la lactancia materna para el desarrollo y la salud junto con la necesidad clínica de la madre de recibir TRAYENTA®, así como los posibles efectos adversos de TRAYENTA® o de la enfermedad materna subyacente en el niño lactante.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de TRAYENTA® en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.

Uso geriátrico: En los 15 estudios de diabetes tipo 2 con linagliptina, 1085 pacientes tratados con linagliptina tenían 65 años de edad o más (incluidos 131 pacientes tratados con linagliptina de 75 años o más). De estos 15 estudios, 12 fueron doble ciego controlados con placebo. En estos 12 estudios, 591 pacientes tratados con linagliptina tenían 65 años de edad o más (incluidos 82 pacientes tratados con linagliptina de 75 años o más). En estos estudios de linagliptina, no se observaron diferencias generales en la seguridad o efectividad de la linagliptina entre los pacientes geriátricos y los pacientes adultos más jóvenes.

Insuficiencia renal: No se recomienda ningún ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal [ver Farmacología clínica (12.3)].

En el grupo de tratamiento con TRAYENTA® del estudio CARMELINA [ver Estudios clínicos (14.2)], 2200 (63%) pacientes tenían insuficiencia renal (TFGe <60 mL/min/1.73 m2). Aproximadamente 20% de la población tenía una TFGe ≥45 a <60 mL/min/1.73 m2, 28% de la población tenía una TFGe ≥30 a <45 mL/min/1.73 m2 y 15% tenía una TFGe <30 mL/min/1.73 m2. La incidencia global de reacciones adversas generalmente fue similar entre los grupos de tratamiento con TRAYENTA® y con el placebo.

Insuficiencia hepática: No se recomienda ningún ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática [ver Farmacología clínica (12.3)].

SOBREDOSIS: En caso de una sobredosis de TRAYENTA®, comunicarse con la autoridad local. La eliminación de linagliptina por hemodiálisis o diálisis peritoneal resulta poco probable.

DESCRIPCIÓN: TRAYENTA® (linagliptina) tabletas contiene como ingrediente activo un inhibidor de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), activo por vía oral.

La linagliptina se describe químicamente como 1H-purina-2,6-diona, 8-[(3R)-3-amino-1 - piperidinil] -7-(2-butin-1-il)-3,7-dihidro-3-metil-1-[(4-metil-2- quinazolinil)metil]-

La fórmula empírica es C25H28N8O2 y el peso molecular es 472.54 g/mol. La fórmula estructural es:

La linagliptina es una sustancia sólida blanca a amarillenta, no higroscópica o solo ligeramente higroscópica. Es muy poco soluble en agua (0.9 mg/mL). La linagliptina es soluble en metanol (aprox. 60 mg/mL), moderadamente soluble en etanol (aprox. 10 mg/mL), muy poco soluble en isopropanol (<1 mg/mL) y muy poco soluble en acetona (aprox. 1 mg/mL).

Cada tableta recubierta de TRAYENTA® contiene 5 mg de linagliptina base libre y los siguientes excipientes: manitol, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, copovidona y estearato de magnesio. Además, la cubierta pelicular contiene los siguientes excipientes: hipromelosa, dióxido de titanio, talco, polietilenglicol y óxido férrico rojo.

PRESENTACIONES:

La disponibilidad de las presentaciones depende de cada país.

Caja con blíster de 30 tabletas recubiertas de 5 mg e instructivo anexo

Caja con blíster de 10 tabletas recubiertas de 5 mg e instructivo anexo

Caja con blíster de 3 tabletas recubiertas de 5 mg e instructivo anexo (Muestra médica)

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

No se use en el embarazo, en la lactancia ni en niños menores de 18 años.

Nombre y domicilio del laboratorio

Hecho en México por:

Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V. Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocan,

C.P. 16090, Deleg. Xochimilco,

USPI 0273-10-11

Ciudad de México, México ó

Hecho en Estados Unidos de América por:

West-Ward Columbus Inc. Wilson Road 1809, 43228 Columbus, Ohio, EUA.

Para:

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO S.A. DE C.V.

Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocan,

C.P. 16090, Deleg. Xochimilco, Ciudad de México, México

® Marca registrada

LOGOS

Fecha de revisión de la monografía: 30 de Marzo de 2020