COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO CON PELÍCULA contiene:

— 1 mg de prucaloprida (equivalente a 1.321 mg de succinato de prucaloprida).

— 2 mg de prucaloprida (equivalente a 2.642 mg de succinato de prucaloprida).

Los excipientes figuran en la Lista de excipientes.

FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido recubierto con película.

1 mg: Comprimidos de forma biconvexos de color blanco a blanquecino, redondos, marcados con “PRU 1” en una de las caras.

2 mg: Comprimidos de forma biconvexos, de color rosa, redondos, marcados con “PRU 2” en una de las caras.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: RESOLOR™ está indicado para el tratamiento sintomático del estreñimiento crónico en mujeres en las cuales los laxantes no proporcionan un alivio adecuado.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes:

— Núcleo del comprimido:

• Lactosa monohidrato

• Celulosa microcristalina

• Dióxido de silicona coloidal

• Estearato de magnesio

— Cubierta:

• Hipromelosa (E464)

• Lactosa monohidrato

• Triacetina

• Dióxido de titanio (E171)

• Macrogol 3000

• Óxido de hierro rojo (E172)*

• Óxido de hierro amarillo (E172)*

• Carmín de índigo de aluminio (E132)*

• * 2 mg

Incompatibilidades: No procede.

Período de validez: Vigile la fecha de caducidad señalada en el envase externo.

Precauciones especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 30 °C. Proteger de la humedad.

Manténgase fuera del alcance de los niños.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos que actúan sobre los receptores de serotonina.

Código ATC: A03AE04.

Mecanismo de acción: Prucaloprida es una dihidro bezofuran carboxamida con actividades enteroquinéticas.

Prucaloprida es un agonista del receptor de serotonina (5-HT4) de alta afinidad, lo cual puede explicar sus efectos enterocinéticos. In vitro, se ha detectado afinidad por otros receptores solo a concentraciones al menos 150 veces superiores a las concentraciones que exceden su afinidad por el receptor 5-HT4. En ratas, prucaloprida administrada in vivo a dosis superiores a 5 mg/kg (igual o superior a 30-70 veces la exposición clínica) indujo hiperprolactinemia causada por una acción antagonista a nivel del receptor D2.

En perros, prucaloprida altera los patrones de motilidad del colon a través de la estimulación del receptor de serotonina 5-HT4: Estimula la motilidad colónica proximal, potencia la motilidad gastroduodenal y acelera el retraso en el vaciado gástrico. Además, prucaloprida induce contracciones peristálticas gigantes. Estas equivalen a movimientos de masa colónica en el humano y proporcionan la fuerza propulsora principal para la defecación.

En perros, los efectos observados en el tracto digestivo son sensibles al bloqueo con antagonistas selectivos del receptor 5-HT4 poniendo de manifiesto que los efectos observados se ejercen por medio de la acción selectiva sobre los receptores 5-HT4.

Experiencia clínica: La eficacia de prucaloprida se ha establecido en tres estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración en sujetos con estreñimiento crónico (n=1279 con prucaloprida, 1124 mujeres, 155 hombres). Las dosis de prucaloprida estudiadas en cada uno de estos tres estudios fueron de 2 mg y 4 mg una vez al día. La variable principal de valoración fue el porcentaje (%) de sujetos que alcanzaron la normalización de los movimientos intestinales definida como promedio de tres o más movimientos intestinales completos y espontáneos (SCBM) por semana durante el período de tratamiento de 12 semanas. Ambas dosis fueron estadísticamente superiores (p<0,001) al placebo en la variable primaria en cada uno de los tres estudios, sin aumentar el beneficio con la dosis de 4 mg con respecto a la dosis de 2 mg. El porcentaje de pacientes tratados con la dosis recomendada de 2 mg de prucaloprida que alcanzaron un promedio de ≥ 3 SCBM por semana fue del 27,8% (semana 4) y 23,6% (semana 12), frente al 10,5% (semana 4) y 11,3% (semana 12) con el placebo. Una mejoría clínicamente significativa de ≥ 1 SCBM por semana, el parámetro de eficacia secundaria más importante, se alcanzó en el 48,1% (semana 4) y 43,1% (semana 12) de los pacientes tratados con 2 mg de prucaloprida frente al 23,4% (semana 4) y 24,6% (semana 12) de los pacientes tratados con placebo.

En los tres estudios, el tratamiento con prucaloprida también produjo mejoría significativa en un conjunto validado y específico por enfermedad de medición de síntomas (PAC SYM), incluyendo síntomas abdominales, síntomas rectales y síntomas relacionados con las deposiciones, que fueron determinados en la semana 4 y la semana 12. También se observó un beneficio significativo en una serie de medidas de calidad de vida, tales como el grado de satisfacción con el tratamiento y con los hábitos intestinales, molestias físicas y psicosociales así como problemas y preocupaciones, en las evaluaciones realizadas en la semana 4 y en la semana 12.

Se demostrado que prucaloprida no produce fenómenos de rebote, ni induce dependencia. Se ha realizado un estudio exhaustivo sobre el QT para evaluar los efectos de prucaloprida en dicho segmento a dosis terapéuticas (2 mg) y supraterapéuticas (10 mg) y se comparó con los efectos de placebo y un control positivo. Este estudio no mostró diferencias significativas entre prucaloprida y placebo en ninguna de las dosis, basado en las mediciones medias del QT y en un análisis de los valores extremos, confirmando los resultados de dos estudios controlados con placebo sobre el QT. En los ensayos clínicos doble ciego, la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el QT y de arritmias ventriculares fue baja y similar a la observada con placebo. Los datos de los estudios abiertos hasta 2,6 años ofrecen alguna evidencia de eficacia y seguridad a largo plazo; no obstante, no se dispone de datos de eficacia proveniente de estudios controlados con placebo para tratamientos de duración superior a las 12 semanas.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: Prucaloprida se absorbe rápidamente; después de una dosis única oral de 2 mg, la Cmáx fue alcanzada en 2-3 horas. La biodisponibilidad oral absoluta es > 90%. La ingesta concomitante de alimentos no afecta la biodisponibilidad oral de prucaloprida.

Distribución: Prucaloprida se distribuye ampliamente, con un volumen de distribución una vez alcanzado el estado estacionario (Vdss) de 567 litros. La unión a proteínas plasmáticas de prucaloprida es de aproximadamente un 30%.

Metabolismo: El metabolismo no es la vía principal de eliminación de prucaloprida. In vitro, el metabolismo hepático en humanos es muy lento, encontrándose solo pequeñas cantidades de metabolitos. En un estudio realizado en el hombre de dosis orales con prucaloprida marcada, se recuperaron pequeñas cantidades de ocho metabilitos en orina y heces. El metabolito principal (R107504, formado por O-demetilación y oxidación de la función alcohólica resultante a ácido carboxílico) supuso menos del 4% de la dosis. El principio activo inalterado supuso un 85% de la radiactividad total en plasma y solo el R107504 fue un metabolito plasmático menor.

Eliminación: Una gran proporción del fármaco activo es excretado de forma inalterada (aproximadamente el 60% de la dosis administrada en orina y al menos el 6% en heces). La excreción renal de prucaloprida inalterada se debe tanto a filtración pasiva como a secreción activa. El aclaramiento promedio de prucaloprida es de 317 ml/min. Su semivida terminal es de aproximadamente un día. El estado estacionario se alcanza a los 3-4 días. Con el tratamiento diario de 2 mg de prucaloprida, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario fluctúan entre 2,5 ng/ml y 7 ng/ml, para los valores valle y pico, respectivamente. La proporción de acumulación después de la dosificación única diaria varió de 1,9 a 2,3. La farmacocinética de prucaloprida es proporcional a la dosis dentro y más allá del rango terapéutico (estudiado hasta 20 mg). Prucaloprida administrada una vez al día muestra una cinética tiempo-independiente durante el tratamiento prolongado.

Poblaciones especiales:

— Farmacocinética poblacional: Un análisis de farmacocinética poblacional mostró que el aclaramiento total aparente de prucaloprida se correlacionaba con el aclaramiento de creatinina, sin que se viera afectado por la edad, el peso corporal, el género o la raza.

— Ancianos: Tras la administración de una dosis única diaria de 1 mg, las concentraciones plasmáticas pico y el AUC de prucaloprida en sujetos ancianos fueron un 26% y un 28% más elevadas que en los adultos jóvenes. Este efecto puede ser atribuido a una menor función renal en el anciano.

— Insuficiencia renal: En comparación con los sujetos que presentan una función renal normal, las concentraciones plasmáticas de prucaloprida después de una dosis única de 2 mg fueron de media un 25% y un 51% más elevadas en los sujetos con insuficiencia renal leve (ClCR 50-79 ml/min) y moderada (ClCR 25-49 ml/min), respectivamente.

En los sujetos con insuficiencia renal grave (ClCR ≤ 24 ml/min), las concentraciones plasmáticas fueron 2,3 veces superiores a las concentraciones en los adultos sanos (ver Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

— Insuficiencia hepática: La eliminación no renal contribuye aproximadamente al 35% de la eliminación total, siendo improbable que la insuficiencia hepática afecte a la farmacocinética de prucaloprida de forma clínicamente significativa (ver Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

— Población pediátrica: Después de una dosis oral única de 0,03 mg/kg en pacientes pediátricos con edades comprendidas entre los 4 y los 12 años, la Cmáx de prucaloprida fue similar a la de los adultos después de una dosis única de 2 mg, mientras que la AUC no ligada fue un 30-40% menor que después de administrar la misma dosis en adultos.

La exposición no ligada fue similar a lo largo de todo el rango de edad (4-12 años).

La semivida terminal promedio en la población pediátrica fue de aproximadamente 19 horas (rango 11,6 a 26,8 horas) (ver Posología y forma de administración).

Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. Series extensas de estudios de farmacología sobre seguridad con especial énfasis en los parámetros cardiovasculares no mostraron cambios relevantes en los parámetros hemodinámicos ni en los parámetros derivados del ECG (QTc) a excepción de un aumento moderado de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial observados tras la administración intravenosa en cerdos anestesiados, así como un aumento de la presión arterial tras la administración de un bolo intravenoso en perros conscientes, que no se observó ni en perros anestesiados ni tras la administración oral en perros que alcanzaron cifras plasmáticas similares.

CONTRAINDICACIONES:

— Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

— Insuficiencia renal que requiera diálisis.

— Perforación u obstrucción intestinal debida a trastorno estructural o funcional de la pared intestinal, ileo obstructivo, trastornos inflamatorios graves del tracto intestinal, como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y megarecto/megacolon tóxico.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: La excreción renal es la vía principal de eliminación de prucaloprida (ver Propiedades farmacocinéticas). Se recomienda una dosis de 1 mg en los sujetos con insuficiencia renal grave (ver Posología y forma de administración).

No se han evaluado pacientes con enfermedad concomitante grave o clínicamente inestable (p ej., enfermedad hepática, cardiovascular o pulmonar, trastornos neurológicos o psiquiátricos, cáncer o SIDA y otros trastornos endocrinos).

RESOLOR™ debe prescribirse con precaución en pacientes con dichas patologías.

En concreto, RESOLOR™ debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de arritmias o enfermedad isquémica cardiovascular.

En caso de diarrea grave, la eficacia de los anticonceptivos orales podría verse disminuida, recomendándose el uso de un método anticonceptivo adicional para prevenir posibles fracasos del anticonceptivo oral.

No es probable que la insuficiencia hepática pueda afectar al metabolismo y la exposición de prucaloprida en humanos de forma clínicamente relevante. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave, y por tanto, se recomienda una dosis más baja en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Posología y forma de administración).

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactosa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: La experiencia con prucaloprida durante el embarazo es limitada. En los ensayos clínicos se han observado casos de aborto espontáneo, aunque se desconoce la relación de causalidad con prucaloprida en presencia de otros factores de riesgo.

Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos e indirectos con respecto al embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

No se recomienda la utilización de RESOLOR™ durante el embarazo.

Las mujeres con potencial de gestación deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con prucaloprida.

Lactancia: Prucaloprida se excreta en la leche materna. No obstante, no se anticipan efectos en el lactante a dosis terapéuticas de RESOLOR™ . Al no disponer de datos en humanos, no se recomienda el uso de RESOLOR™ durante la lactancia.

Fertilidad: Los estudios realizados en animales indican que no hay efecto sobre la fertilidad masculina o femenina.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios de los efectos de prucaloprida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. RESOLOR™ ha sido asociado con mareo y fatiga especialmente durante el primer día de tratamiento lo cual podría afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver Reacciones adversas).

REACCIONES ADVERSAS:

RESOLOR™ ha sido administrado por vía oral en ensayos clínicos controlados a aproximadamente 2700 pacientes con estreñimiento crónico. De estos pacientes, casi 1000 pacientes recibieron RESOLOR™ a las dosis recomendada de 2 mg al día, mientras que aproximadamente 1300 pacientes fueron tratados con 4 mg de prucaloprida diarias. La exposición total en el plan de desarrollo clínico excedió 2600 pacientes año. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia asociadas al tratamiento con RESOLOR ™ son cefalea y síntomas gastrointestinales (dolor abdominal,náuseas o diarrea) ocurriendo cada una de ellas en aproximadamente un 20% de los pacientes. Las reacciones adversas ocurren principalmente al inicio de la terapia y suelen desaparecer al cabo de unos pocos días sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Se han descrito ocasionalmente otras reacciones adversas. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve a moderada.

En los ensayos clínicos controlados se han notificado las siguientes reacciones adversas a las dosis recomendadas de 2 mg. Las frecuencias corresponden a Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), Raras (≥ 1/10000 a < 1/1000) y Muy raras (< 1/10000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se han calculado en base a los datos de los estudios clínicos controlados con placebo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

— Poco frecuentes: Anorexia.

Trastornos del sistema nervioso:

— Muy frecuentes: Cefalea.

— Frecuentes: Mareo.

— Raras: Temblor.

Trastornos cardiacos:

— Raras: Palpitaciones.

Trastornos gastrointestinales:

— Muy frecuentes: Náuseas, diarrea, dolor abdominal.

— Frecuentes: Vómitos, dispepsia, hemorragia rectal, flatulencia, ruidos intestinales anormales.

Trastornos renales y urinarios:

— Frecuentes: Polaquiuria.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

— Frecuentes: Fatiga.

— Raras: Fiebre, malestar.

Después del primer día de tratamiento, las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con RESOLOR ™ fueron similares (diferencia en la incidencia entre prucaloprida y placebo inferior al 1%) a las observadas con placebo, a excepción de las náuseas y diarrea que ocurrieron con mayor frecuencia durante el tratamiento con RESOLOR ™ aunque menos pronunciadas (diferencia en la incidencia entre prucaloprida y placebo entre 1 y 3%).

Se describieron palpitaciones en el 0,7% de los pacientes con placebo, en el 1,0% de los pacientes que recibieron 1 mg de prucaloprida, 0,7% en los pacientes que recibieron 2 mg de prucaloprida y en el 1,9% de los pacientes que recibieron 4 mg.

La mayoría de los pacientes continuó utilizando prucaloprida. Al igual que ocurre con cualquier nuevo síntoma, los pacientes deberían informar al médico si aparecen palpitaciones.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Los datos in vitro indican que prucaloprida presenta un bajo potencial de interacción, y no se espera que las concentraciones terapéuticas del fármaco afecten el metabolismo mediado por CYP de otros medicamentos administrados conjuntamente. Aunque prucaloprida puede comportarse como un sustrato débil de la P-glicoproteína (P-gp), no es un inhibidor de la P-gp a concentraciones clínicamente relevantes.

Ketoconazol (200 mg 2/día), un potente inhibidor de CYP3A4 y de P-gp, aumentó el área bajo la curva (AUC) de prucaloprida en aproximadamente un 40%. Este efecto es demasiado pequeño para ser clínicamente relevante y se podría atribuir a la inhibición del trasporte renal mediado por P-gp.

Interacciones de magnitud similar a las observadas con ketoconazol también pueden ocurrir con otros inhibidores potentes de la P-gp tales como verapamilo, ciclosporina A y quinidina. Es probable que prucaloprida también se excrete a través de otro(s) transportador renal. La inhibición de todos los transportadores involucrados en la secreción activa de prucaloprida (incluyendo P-gp) podría aumentar teóricamente la exposición de ésta hasta un 75%.

Los estudios en voluntarios sanos mostraron que prucaloprida no afectó de forma clínicamente relevante la farmacocinética de warfarina, digoxina, alcohol y paroxetina. Se observó un aumento del 30% en las concentraciones plasmáticas de eritromicina durante el tratamiento concomitante con prucaloprida.

El mecanismo de esta interacción no es del todo conocido, pero los datos disponibles sugieren que es consecuencia de la elevada variabilidad intrínseca en la cinética de eritromicina, más que de un efecto directo de la prucaloprida.

La administración de dosis terapéuticas de probenecid, cimetidina, eritromicina y paroxetina no afectaron la farmacocinética de prucaloprida. RESOLOR™ debería utilizarse con precaución en pacientes que reciben fármacos concomitantes que se sabe producen prolongación del intervalo QTc. Debido a su mecanismo de acción, la utilización de sustancias similares a la atropina podría reducir los efectos de prucaloprida mediados por el receptor de 5-HT4.

No se han observado interacciones con alimentos.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología:

— Adultos: 2 mg una vez al día.

— Ancianos (> 65 años): Comenzar con 1 mg una vez al día (ver Propiedades farmacocinéticas); en caso necesario, la dosis puede aumentarse a 2 mg una vez al día.

— Niños y adolescentes: No se recomienda la administración de RESOLOR™ en niños y adolescentes menores de 18 años hasta que se disponga de nuevos datos. En la sección Propiedades farmacocinéticas se describen los datos actualmente disponibles.

— Pacientes con insuficiencia renal: La dosis en pacientes con insuficiencia renal grave (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) es de 1 mg una vez al día (ver Contraindicaciones y Propiedades farmacocinéticas). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

— Pacientes con insuficiencia hepática: La dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) es de 1 mg una vez al día (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Debido al mecanismo de acción específico de prucaloprida (estimulación de la motilidad propulsora) no se espera que dosis diarias superiores a 2 mg proporcionen una mayor eficacia.

En caso de que la administración única diaria de prucaloprida no sea eficaz después de 4 semanas de tratamiento, se debería volver a examinar al paciente y volver a considerar el beneficio del tratamiento.

La eficacia de prucaloprida ha sido establecida en estudios doble ciego controlados con placebo de hasta tres meses de duración. En caso de tratamiento prolongado se debe reevaluar el beneficio de tratamiento a intervalos regulares.

Forma de administración: Los comprimidos recubiertos de RESOLOR™ son para uso oral y pueden administrarse con o sin alimentos, a cualquier hora del día.

SOBREDOSIS: En un estudio realizado en voluntarios sanos, el tratamiento con prucaloprida fue bien tolerado cuando se administró a una pauta creciente de hasta 20 mg una vez al día (10 veces la dosis terapéutica recomendada). La sobredosis puede producir síntomas derivados de una exageración de los efectos farmacodinámicos conocidos del medicamento e incluyen cefalea, nauseas y diarrea. No se dispone de tratamiento específico para la sobredosis con RESOLOR™. En caso de sobredosis, administrar tratamiento sintomático y medidas de apoyo. La pérdida extensa de líquidos ocasionada por diarrea o vómitos podría requerir la corrección de anomalías electrolíticas.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN: Ninguna especial.

Fecha de revisión del texto: Abril 2010

Fabricado por: Janssen Cilag S.p.A. Latina, Italia.

JANSSEN PHARMACEUTICAL COMPANIES

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE: Blisters unidosis perforados de alumnio/aluminio de 7 comprimidos. Cada paquete contiene 28 comprimidos recubiertos con película.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN: Ninguna especial.

Fecha de revisión del texto: Abril 2010

Fabricado por: Janssen Cilag S.p.A. Latina, Italia.

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