COMPOSICIÓN: Una TABLETA RECUBIERTA contiene: Sulfato de amantadina 100 mg.

Excipientes c.s.p.

Grupo Farmacoterapéutico: Medicamentos anti-parkinsonianos, código ATC: N04BB01

PRESENTACIÓN Y TAMAÑO DEL ENVASE: Caja con 3 o 10 blisters con 10 tabletas recubiertas cada una. No todas las presentaciones están disponibles en el mercado.

Venta bajo prescripción médica.

Número de registro:

Costa Rica 4101-CS-0589.

El Salvador 18656.

Guatemala PF-35795-2015.

Honduras M-04390.

Panamá R6-19858.

República Dominicana 87-2157.

Titular:

Merz Pharmaceuticals GmbH, 60318 Frankfurt am Main, Alemania

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

— Síndromes parkinsonianos: Tratamiento de síntomas de la enfermedad de Parkinson tales como rigor, temblor, hipocinesia y acinesia.

— Efectos laterales extrapiramidales de neurolépticos y otras drogas con modos de acción similares, tales como discinesia temprana, acatisia y parkinsonismo.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: La amantadina tiene varios efectos farmacológicos. El agente tiene un efecto agonista indirecto en el receptor de dopamina estriado. Los estudios en animales han mostrado que la amantadina incrementa la concentración de dopamina extracelular tanto por un aumento en la liberación de dopamina como por el bloqueo de la re-captura en las neuronas presinápticas. En concentraciones terapéuticas, la amantadina inhibe la liberación de la acetilcolina mediada por los receptores NMDA y puede entonces disparar los efectos anticolinérgicos. El agente tiene efectos sinérgicos con la L-dopa.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: El clorhidrato de amantadina tiene una rápida y completa absorción en el tracto gastrointestinal después de la administración oral.

Concentración plasmática, eliminación: Las concentraciones plasmáticas pico son alcanzadas aproximadamente en 2 a 8 horas (Tmáx) después de la administración de dosis única. El clorhidrato de amantadina libre soluble proporciona un pico mayor de concentración de plasma amantadina que el sulfato de amantadina que es menos soluble, para el cual las concentraciones pico de plasma (Cmáx) son alcanzadas después que las del clorhidrato. Después de una dosis oral única de 250 mg de clorhidrato de amantadina, un Cmáx de 0.5 µg/ml es obtenido.

A dosis de 200 mg/día se alcanza un estado estable después de 4-7 dias, con concentraciones de plasma de 400-900 ng/ml. Después de la administración de 100 mg de sulfato de amantadina Cmáx es 0.15 µg/ml.

La cantidad total de la sustancia activa absorbida (AUC) es la misma para las dos sales de amantadina. Se encontró que el aclaramiento plasmático fue idéntico al aclaramiento renal, a 17.7 ± 10 L/h en voluntarios de edad avanzada sanos. El volumen aparente de distribución (4.2 ± 1.9 L/kg) es dependiente de la edad; in la edad avanzada es de 6.0 L/kg.

La vida media de eliminación es entre 10 a 30 horas, con una media de aproximadamente 15 horas y es extremadamente dependiente de la edad del paciente. Los pacientes masculinos de edad avanzada (62-72 años) muestran una vida media de eliminación de 30 horas. En pacientes con insuficiencia renal la vida media del plasma terminal puede ser sustancialmente prolongada a 68 ± 10 horas.

In vitro, la amantadina es aproximadamente 67% unión a proteínas plasmáticas; aproximadamente un 33% está presente en el plasma en forma libre. Sobrepasa la barrera hematoencefálica por virtud de un sistema transportador saturable.

La amantadina es excretada en la orina casi completamente sin cambios (90% de dosis única), pequeñas cantidades son excretadas en las heces.

La eliminación de clorhidrato de amantadina a través de diálisis es baja, alrededor del 5%.

Metabolismo: La amantadina no es metabolizada en humanos.

CONTRAINDICACIONES: PK-MERZ® Tabletas recubiertas no debe usarse en pacientes con:

— Hipersensibilidad a los compuestos de amantadina, amarillo naranja S (E110) o hacia cualquier otro de los excipientes del medicamento.

— Insuficiencia cardíaca severa no compensada (NYHA clase IV).

— Cardiomiopatías y miocarditis.

— Bloqueo AV grado 2do o 3ro.

— Existencia de bradicardia por debajo de 55 latidos/minuto.

— Evidencia de intérvalos QT prolongados (Bazett QTc > 420 ms), u ondas U discernibles, o síndrome QT congénito en la anamnesis familiar.

— Historia de arritmias ventriculares serias incluyendo torsades-de-pointes.

— Niveles bajos de potasio o magnesio en la sangre.

PK-MERZ® Tabletas recubiertas puede ser usado sólo con particular cuidado en pacientes con:

— Hipertrofia prostática.

— Glaucoma de ángulo cerrado.

— Insuficiencia renal (de severidad variable; riesgo de acumulación por deterioro de la capacidad de filtración renal).

— Estados de agitación o confusión.

— Síndromes de delirio o de psicosis exógenas en la anamnesis.

— Tratamiento simultáneo con memantina.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Se debe llevar a cabo un electrocardiograma ECG (50 mm/s) antes y después de 1 y de 3 semanas de haber comenzado el tratamiento y determinar manualmente el tiempo QT de Bazett corregido por la frecuencia (QTc). Tal ECG debería también ser registrado antes y 2 semanas después de cualquier aumento subsecuente en la dosis. Exámenes adicionales de ECG deben realizarse al menos una vez al año. El tratamiento debe evitarse o discontinuarse en pacientes que presenten valores de la línea de base QTc por encima de 420 ms, un aumento en QTc mayor de 60 ms bajo tratamiento con PK-MERZ® Tabletas recubiertas, o un tiempo QTc por encima de 480 ms bajo tratamiento con PK-MERZ®, y en pacientes que muestren ondas U discernibles.

Pacientes con riesgo de desequilibrio electrolítico, debido por ej. a tratamiento con diuréticos, vómitos frecuentes y/o diarrea, por el uso de insulina en situaciones de emergencia, o por problemas renales o de anorexia deben estar bajo adecuado monitoreo de los parámetros del laboratorio y reposición electrolítica apropiada, particularmente de potasio y magnesio.

En el caso de síntomas tales como palpitaciones, mareos o síncope, el tratamiento con PK-MERZ® Tabletas recubiertas debe ser interrumpido inmediatamente y el paciente sometido a un chequeo dentro de 24 horas para determinar si hay prolongación de QT.

Si no se presenta prolongación de QT, el tratamiento con PK-MERZ® Tabletas recubiertas puede ser recomenzado, tomando en cuenta las contraindicaciones e interacciones.

En el caso de pacientes con marcapasos cardíacos, no es posible la determinación exacta del tiempo QT, por ello la decisión de usar PK-MERZ® Tabletas recubiertas debe ser tomada de manera individual consultando al cardiólogo del paciente.

La administración suplementaria de Amantadina para la prevención y tratamiento de la infección con el virus A de la gripe no es recomendado y debería ser evitado debido al peligro de sobredosis.

Este producto contiene el colorante E110 (amarillo-naranja S), el cual puede provocar reacciones alérgicas.

Lactosa: Pacientes con raros problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción glucosa-galactosa no deberían tomar este medicamento.

Los pacientes tratados simultáneamente con fármacos neurolépticos y con PK-MERZ® Tabletas recubiertas corren el riesgo de desarrollar el síndrome neuroléptico maligno, amenazante para la vida, si se interrumpe abruptamente el uso de PK-MERZ® Tabletas recubiertas.

Puede ocurrir intoxicación en pacientes con insuficiencia renal. Particular cuidado es aconsejable cuando se prescribe PK-MERZ® Tabletas recubiertas a pacientes con síndrome cerebral orgánico o a aquellos que son propensos a convulsiones cerebrales, ya que pueden ocurrir convulsiones e intensificación de síntomas individuales. Los pacientes con condiciones cardiovasculares conocidas deben permanecer bajo monitoreo médico regular durante el tratamiento con PK-MERZ® Tabletas recubiertas.

Los pacientes con enfermedad de Parkinson a menudo exhiben síntomas de la enfermedad tales como presión sanguínea baja, salivación, sudoración, temperatura corporal elevada, acumulación de calor, retención de fluidos y depresión. En tales pacientes, debida consideración debería darse a los efectos adversos e interacciones de PK-MERZ® Tabletas recubiertas.

El paciente debería ser examinado por un oftalmólogo tan pronto como ocurran síntomas tales como pérdida de agudeza visual o visión borrosa, de forma de descartar el edema corneal como posible causa. Si se diagnostica edema corneal PK-MERZ® Tabletas recubiertas debe discontinuarse. El edema corneal causado por PK-MERZ® Tabletas recubiertas es generalmente reversible en un mes.

A los pacientes debería pedírseles que consulten a su médico si experimentan problemas al orinar.

EMBARAZO, LACTANCIA Y FERTILIDAD: No hay datos disponibles sobre transferencia placentaria. No hay suficientes datos sobre el uso de amantadina en mujeres embarazadas. Ha habido algunos informes de casos de nacimientos sanos pero también de complicaciones de embarazo y cinco casos de defectos de nacimiento (defectos cardiovasculares, anomalías en extremidades). En estudios en animales, se encontró que amantadina es embriotóxica y teratogénica. El riesgo potencial para los humanos no se conoce.

Amantadina puede por lo tanto solo ser usada durante el embarazo si es considerado absolutamente esencial. Si la terapia es llevada a cabo durante el 1er trimestre, debe realizarse ultrasonografía.

La paciente, debe ser advertida, antes de administrarle el medicamento, sobre las anormalidades que el producto ha causado en niños.

Si Amantadina se prescribe a una mujer en edad de procrear, la paciente debe ser instruida a contactar a su doctor inmediatamente si ella desea embarazarse o sospecha que está embarazada. Amantadina se excreta en la leche materna. Si el uso durante la lactancia es considerado absolutamente esencial, el infante debería ser mantenido bajo observación, por posibles efectos relacionados al medicamento (rash cutáneo, retención urinaria, vómitos) y de ser necesario, se debería interrumpir la lactancia.

Fertilidad: Si la amantadina se prescribe a una mujer en edad de procrear, el paciente debe ser instruido para ponerse en contacto con su médico inmediatamente si ella desea embarazarse o sospecha que está embarazada.

Lactancia: Amantadina se excreta en la leche materna. Si el uso durante la lactancia es considerado absolutamente esencial, el infante debería ser mantenido bajo observación, por posibles efectos relacionados al medicamento (rash cutáneo, retención urinaria, vómitos) y de ser necesario, se debería interrumpir la lactancia.

EFECTOS EN LA HABILIDAD PARA CONDUCIR Y USAR MAQUINARIA: Efectos sobre la vigilancia y la adaptación que no pueden ser excluidos particularmente en combinación con los efectos de otros fármacos usados en el tratamiento de los síndromes parkinsonianos. Al comienzo del tratamiento, podría haber consecuentemente un deterioro adicional en la capacidad para conducir y operar maquinaria además de los impedimentos causados por la condición misma.

Este impedimento se intensifica adicionalmente en combinación con el alcohol.

EFECTOS NO DESEADOS: La evaluación de los efectos no deseados se basa en las siguientes frecuencias:

Desórdenes del sistema nervioso: Común: mareos. Muy raro: ataques epilépticos, usualmente luego del tratamiento en exceso de la dosis recomendada; mioclonia, síntomas de neuropatía periférica.

Desórdenes psiquiátricos: Común: trastornos en el sueño, agitación motora y psiquiátrica. Particularmente en pacientes predispuestos de edad avanzada, pueden ser provocadas psicosis exógenas paranoides acompañadas de alucinaciones visuales. Reacciones adversas de este tipo podrían ocurrir con mayor frecuencia cuando se administra PK-MERZ® Infusión en combinación con otras drogas antiparkinsonianas (por ejemplo levodopa, bromocriptina) o memantina.

Desórdenes renales y urinarios: Común: retención urinaria en pacientes con hipertrofia prostática.

Desórdenes de la piel y de tejidos subcutáneos: Común: livedo reticularis (piel de mármol), a veces asociada con edema de la parte baja de la pierna y de tobillo.

Desórdenes gastrointestinales: Común: náuseas, sequedad en la boca.

Desórdenes cardíacos: Muy raro: arritmias cardíacas tales como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de-pointes y prolongación de la QT. Muchos de estos casos ocurren luego de una sobredosis o en asociación con ciertas drogas u otros factores de riesgo para arritmias cardíacas. Arritmias cardíacas con taquicardia.

Desórdenes vasculares: Común: desregulación ortostática.

Desórdenes oculares: Raro: visión borrosa. Muy raro: pérdida temporal de la visión*, fotosensibilidad aumentada. Desconocido: edema corneal, reversible luego de discontinuación.

* El paciente debería ser examinado por un oftalmólogo tan pronto como ocurra pérdida de la agudeza visual o visión borrosa, de forma de descartar el edema corneal como causa posible.

Desórdenes de la sangre y sistema linfático: Muy raro: efectos adversos hematológicos tales como leucopenia y trombocitopenia.

Amarillo naranja S (E 110) puede disparar reacciones alérgicas.

Comunicar a su médico o farmacéutico cualquier reacción adversa que se presente.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Está contraindicado el uso simultáneo de amantadina y de drogas conocidas por causar la prolongación del intervalo QT. Por ejemplo:

— Ciertos antiarrítmicos de la clase I A (ej. quinidina, disopiramida, procainamida) y de la clase III (ej. amiodarona, sotalol).

— Ciertos antipsicóticos (ej. tioridacina, clorpromacina, haloperidol, pimocida).

— Ciertos antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos (ej. amitriptilina).

— Ciertos antihistamínicos (ej. astemizol, terfenadina).

— Ciertos antibióticos macrólidos (ej. eritromicina, claritromicina).

— Ciertos inhibidores de la girasa (ej. esparfloxacina).

— Antimicóticos azoicos y otros fármacos tales como budipina, halofantrina, co-trimoxazol, pentamidina, cisaprida y bepridil.

Esta lista no puede ser exhaustiva. Antes de comenzar a usar Amantadina en forma concomitante con otro medicamento, debería revisarse el folleto informativo de este último, en función de interacciones potenciales, debidas a prolongación de la QT, entre el fármaco y la Amantadina.

Es posible el uso de PK-MERZ® Tabletas recubiertas en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos.

Para evitar efectos no deseados (tales como reacciones psicóticas), puede ser necesario reducir la dosis del otro fármaco o de la combinación.

No hay estudios específicos sobre la ocurrencia de interacciones luego de la administración de PK-MERZ® Tabletas recubiertas concomitantemente con otros medicamentos antiparkinsonianos (por ejemplo levodopa, bromocriptina, trihexifenidil, etc.) o con memantina (tómese nota de los efectos no deseados).

Tratamientos simultáneos con PK-MERZ® Tabletas recubiertas y cualquiera de los tipos de medicamentos o de las sustancias activas listadas abajo, pueden conducir a las interacciones siguientes:

Anticolinérgicos: Intensificación de los efectos no deseados (confusión y alucinaciones) de los anticolinérgicos (ej. trihexifenidil, benzatropina, escopolamina, biperideno, orfenadrina, etc.).

Simpatomiméticos indirectamente activos del CNS: Potenciación de los efectos centrales de la amantadina.

Alcohol: Disminución de la tolerancia al alcohol.

Levodopa (fármaco antiparkinsoniano): Potenciación mutua de la acción terapéutica.

Por esa razón, levodopa puede ser administrada concomitantemente con PK-MERZ®.

Memantina (fármaco antidemencia): Puede potenciar la acción y los efectos no deseados de PK-MERZ®.

Otros fármacos: El uso simultáneo de diuréticos del tipo de combinación triamtereno/hidroclorotiazida puede provocar una disminución en el aclaramiento plasmático de la amantadina, conduciendo a concentraciones tóxicas en el plasma. El uso simultáneo debería por ello ser evitado.

INFORMACIÓN PRECLÍNICA DE SEGURIDAD: La amantadina tiene efectos en la electrofisiología cardiaca, incluyendo la prolongación de la duración de la acción potencial a través de la inhibición del flujo de los iones re-polarizados de potasio. En humanos también, en casos raros, estos efectos pueden resultar en tipos particulares de arritmias cardiacas (taquicardia recíproca apical o arritmia torsade de pointes).

Los estudios de toxicidad crónica revelaron primariamente efectos estimuladores-SNC. Se observaron extrasístoles en perros y simios en casos aislados y en perros se observó también una infiltración grasa ligera del miocardio.

Un estudio de mutagenicidad con pruebas establecidas in vitro e in vivo no produjo evidencia de algún potencial genotóxico de la amantadina.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad de largo plazo relacionados con la amantadina.

En estudios de toxicidad con embriones de ratas, ratones y conejos sólo las ratas mostraron efectos embrioletales y malformaciones a dosis muy altas. Se observó edema, posición anómala de las patas traseras y anormalidades del esqueleto con incremento en la frecuencia. Los efectos sobre la fertilidad han sido insuficientemente investigados; hay evidencia en ratas de afectación de la fertilidad.

No se han realizado investigaciones en el periodo perinatal/posnatal.

Manténgase fuera del alcance de los niños.

Almacenar a no más de 25 °C.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: Siguiendo las Advertencias y Precauciones anteriores y tomando en cuenta las Contraindicaciones, puede ser prevenido el muy raro efecto adverso, pero que amenaza la vida, taquicardia ventricular torsade de pointes.

El tratamiento de pacientes con síndromes parkinsonianos y disturbios de movimiento relacionados con drogas debe ser normalmente introducido gradualmente, con la dosis guiada mediante el efecto terapéutico.

El tratamiento debería comenzarse a una dosis de 1 tableta de PK-MERZ® 100 mg (equivalente a 100 mg de sulfato de Amantadina por día) una vez al día por los primeros 4 a 7 días, seguido de un aumento semanal en la dosis diaria de una tableta hasta que la dosis de mantenimiento es alcanzada.

La dosis usual efectiva es 1 a 3 tabletas de PK-MERZ® 100 mg dos veces al día (equivalente a 200 – 600 mg de sulfato de amantadina por día).

En pacientes ancianos, particularmente aquellos con estados de agitación y síndromes de confusión o delirio, el tratamiento debería comenzarse a una dosis más baja.

Si es dado en combinación con otras drogas antiparkinsonianas, la dosis debe ajustarse individualmente.

En pacientes previamente tratados con solución de infusión de amantadina, puede elegirse una dosis de comienzo más alta.

En el caso de un agravamiento agudo de los síntomas parkinsonianos en el sentido de una crisis acinética, debería administrarse el tratamiento de infusión de amantadina.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal la dosis debe ser ajustada de acuerdo al grado de disminución en clearance renal (medido como tasa de filtración glomerular: GFR), como se muestra en la siguiente tabla:

La tasa de filtración glomerular (GFR) puede ser estimada de acuerdo a la siguiente aproximación:

donde:

Clcr = aclaramiento de creatinina en ml/min y creatinina = creatinina en suero en mg/100 ml.

El aclaramiento de creatinina calculada de acuerdo a esta expresión aplica a hombres solamente (el correspondiente valor en mujeres es aproximadamente 85 % de este valor) y puede ser equiparado al aclaramiento de inulina para la determinación de GFR (120 ml/min en adultos).

Amantadina es dializada sólo levemente (aprox. 5%).

Método de administración: Los comprimidos recubiertos deben tomarse con un poco de líquido, preferiblemente en la mañana y la tarde. La última dosis diaria no debería tomarse después de las 4 p.m. La duración del tratamiento es guiado por la naturaleza y severidad del curso de la enfermedad y es determinado por el médico que da el tratamiento.

Los pacientes no deben discontinuar el tratamiento unilateralmente. La discontinuación abrupta de PK-MERZ® Tabletas debe evitarse, ya que los pacientes con enfermedad de Parkinson pueden de otra manera experimentar una severa intensificación en síntomas extrapiramidales, a veces incluyendo crisis acinéticas, y pueden ocurrir efectos de ausencia a veces incluyendo delirio.

Niños: No hay suficiente experiencia en niños.

Comunicar a su médico o farmacéutico para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

SOBREDOSIS:

Síntomas de sobredosis: La intoxicación aguda es caracterizada por nauseas, vómitos, hiperexcitabilidad, temblor, ataxia, visión borrosa, letargo, depresión, disartria, y convulsiones cerebrales; arritmia cardíaca maligna ha sido observada en un caso.

Psicosis tóxicas agudas en forma de estados de confusión con alucinaciones visuales a veces incluyendo coma y mioclonía han sido observados luego de la administración simultánea de Amantadina y otros fármacos antiparkinsonianos.

Manejo de la sobredosis: No se conoce tratamiento con un fármaco específico o un antídoto.

En el caso de intoxicación con tabletas recubiertas, debería ser inducido el vómito y/o llevado a cabo un lavado de estómago.

Debido a la baja capacidad de diálisis de la amantadina (apróx. 5%), la hemodiálisis no constituye una opción.

En caso de una intoxicación amenazante para la vida, es necesario el cuidado intensivo.

Medidas terapéuticas a ser consideradas incluyen la ingestión de líquido y la acidificación de la orina para la más rápida excreción de la sustancia, y posiblemente sedación, medidas anticonvulsivas y agentes antiarrítmicos (lidocaína intravenosa).

Para el tratamiento de síntomas neurotóxicos (tales como los descritos arriba), puede tratar de administrarse por vía intravenosa fisostigmina a una dosis de 1–2 mg cada 2 horas en adultos y 2 x 0.5 mg en intervalos de 5–10 min hasta una dosis máxima de 2 mg en niños.

Es recomendable monitorear los pacientes particularmente de cerca por posible prolongación QT y por factores que promuevan la ocurrencia de torsade de pointes, ej. desbalances electrolíticos (particularmente hipokalemia e hipomagnesemia) o bradicardia.