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Bandera Panamá
LOTRIAL D Comprimidos
Marca

LOTRIAL D

Sustancias

ENALAPRILATO, HIDROCLOROTIAZIDA

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos

Presentación

Envase(s), 30 Comprimidos,

FÓRMULA:

Cada COMPRIMIDO contiene: Enalapril maleato 10 mg; Hidroclorotiazida 25 mg; Exc. c.s.

INDICACIONES:

Hipertensión (tratamiento): La combinación de enalapril e hidroclorotiazida esta indicado en el tratamiento de la hipertensión. Las combinaciones de dosis fijas generalmente no se recomiendan para la terapia de inicio, pero son utilizadas en la terapia de mantenimiento después de establecer la dosis individual, buscando mejorar la conveniencia, economía y aceptación del paciente. Para información adicional sobre las guías terapéuticas de inicio relacionadas al tratamiento de la hipertensión, ver el Apéndice III.

Insuficiencia Cardiaca Congestiva (tratamiento): Enalapril e hidroclorotiazida, así como digitalicos, son también utilizados en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca Congestiva Severa que no responde a otras medidas terapéuticas.


ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

Por contener enalapril: Si bien el íntimo mecanismo antihipertensor de enalapril es aún no bien conocido se sabe que está vinculado a la inhibición de la actividad de la enzima convertidora lo que produce una menor conversión de la angiotensina I en angiotensina II, siendo este último un potente vasoconstrictor. La reducción de la concentración de la angiotensina II induce un incremento secundario plasmático de la actividad de la renina y una directa reducción de la secreción de aldosterona. Los inhibidores de la enzima convertidora podrían ser menos efectivos en el control de la presión arterial en pacientes hipertensos con baja actividad plasmática de renina comparada con hipertensos con actividad renínica normal o alta. Los inhibidores de la enzima convertidora reducen la resistencia arterial periférica. Además un posible efecto sobre el sistema kinina-kalicreína (interfiriendo con su degradación e induciendo un incremento de la concentración de bradikinina) y un incremento de la síntesis de prostaglandinas han sido sugeridos pero aún no probados. Como vasodilatador en la insuficiencia cardíaca congestiva, disminuye la resistencia vascular (postcarga), la resistencia capilar pulmonar (precarga) y la resistencia vascular pulmonar lo que produce en consecuencia mejoría del volumen sistólico y la tolerancia al ejercicio.

La absorción en el tracto digestivo es del 60%, la cual no es afectada por la presencia de alimentos. Sufre una biotransformación hepática donde es hidrolizado a enalaprilato, su metabolito activo, este se fija moderadamente a las proteínas 50 a 60% aproximadamente, su vida media es de 11 horas, la que se incrementa en caso de insuficiencia renal. Comienzo de acción en 1 hora. El tiempo de concentración plasmática pico es de 1 hora y de 3 a 4 horas para enalaprilato. El tiempo de efecto pico es a las 4 a 6 horas; la duración de la acción es de 24 horas. La eliminación es renal 60%, 20% como enalapril y 40% como enalaprilato.

Por contener hidroclorotiazida: Efectos diuréticos. Los diuréticos tiazídicos aumentan la excreción urinaria de sodio y agua por inhibición de la reabsorción de sodio en los primeros segmentos de los túbulos distales. Ello aumenta la velocidad de la liberación de los fluidos y electrolitos tubulares a los sitios distales de secreción de ion hidrógeno y potasio, mientras que la concentración del volumen plasmático aumenta la producción de aldosterona. Este incremento de la liberación y de los niveles plasmáticos promueve la reabsorción del sodio en los túbulos distales con el consiguiente aumento deplesor de iones de potasio o hidrógeno.

Efecto antihipertensivo: Los diuréticos disminuyen la presión arterial inicialmente por reducción del volumen del fluido extracelular y plasmático; la postcarga también disminuye. Eventualmente la postcarga retorna a la normal. Los diuréticos tiazídicos disminuyen la resistencia periférica por un efecto directo periférico en los vasos sanguíneos.

Efecto antidiurético: El efecto antidiurético de los diuréticos tiazidos es el resultado de una leve depleción de sodio y agua que conduce a un aumento en la reabsorción del filtrado glomerular en el túbulo proximal renal y una reducción en la liberación de fluido tubular disponible para la excreción. La liberación aumentada y el aumento en los niveles de aldosterona promueve la reabsorción de sodio en los túbulos distales, esto incrementa la pérdida de potasio y de iones hidrógeno.

Efecto antiurolítico (cálculos de calcio): Los diuréticos tiazídicos disminuyen la excreción del calcio urinario por una acción directa en el túbulo distal, lo cual puede prevenir la recurrencia de cálculos renales conteniendo calcio.

CONTRAINDICACIONES:

Por contener enalapril: Estas han sido seleccionadas en base a su potencial significado clínico.

Riesgo-beneficio. Debe ser evaluado cuando alguno de los siguientes problemas médicos está presente.

Antecedentes de angioedema previos al tratamiento con enalapril o angioedema hereditario o angioedema idiopático. Estos pacientes presentan un incremento en el riesgo de un angioedema.

Enfermedades autoinmunes graves, especialmente lupus eritematoso sistémico o esclerodermia. Estos pacientes tienen un riesgo mayor de desarrollar una neutropenia o agranulocitosis. Depresión de la médula ósea. Insuficiencia vásculo cerebral o coronaria. La isquemia puede ser agravada como resultado de la reducción de la presión arterial. Un accidente vásculocerebral o un infarto de miocardio puede ser precipitado. Diabetes mellitus. Aumento del riesgo de hiperkalemia. Hiperkalemia. Estenosis bilateral de la arteria renal, pacientes con riñón único o transplante renal. Puede incrementarse el riesgo de insuficiencia renal. Insuficiencia renal. La disminución de la excreción renal de Enalapril produce un incremento de su concentración con el consiguiente riesgo de desarrollar una hiperkalemia. Estos pacientes pueden requerir una dosis más baja o menos frecuente y con pequeños incrementos de la dosis de ser necesario en pacientes con insuficiencia renal grave. Si fuese necesario asociar un diurético, se recomienda un diurético que actúe a nivel del asa de Henle para reemplazar la tiazida. Sensibilidad hacia algún agente inhibidor de la enzima convertidora o al enalapril.

Se requiere precaución en pacientes sometidos a una severa dieta hiposódica o diálisis; estos pacientes podrían presentar un cuadro de sodio/volumen depleción, pudiendo requerir una dosis inicial baja, dado que los niveles de angiotensina II que poseen mantienen los valores de presión arterial próxima a los normales lo cual puede conducir a una repentina y severa hipotensión arterial. Además el riesgo con los inhibidores de la ECA es que podrían inducir una insuficiencia renal lo que sería mayor en los pacientes sodio/volumen deplecionados, especialmente en portadores de insuficiencia cardíaca congestiva. Insuficiencia hepática. Podría reducir el metabolismo de enalapril y su conversión a enalaprilato su metabolito activo.

Por contener hidroclorotiazida: Las concentraciones han sido seleccionadas en base a su potencial significado clínico, (las razones descritas son apropiadas) no necesariamente incluidas como mayor significado clínico.

El efecto riesgo-beneficio debe ser considerado en cuanto los siguientes problemas médico estén presentes.

Anuria o alteración grave de la función renal; inefectivo; puede precipitar, aumento del nitrógeno úrico pudiendo producir efectos acumulativos. Diabetes mellitus. Los requerimientos de medicación hipoglucemiante pueden ser alterados.

Historia de gota o hiperuricemia. Las concentraciones de ácido úrico pueden estar elevadas.

Alteración de la función hepática. Existe el riego de deshidratación la cual puede precipitar el coma hepático y la muerte; la vida media plasmática no está alterada.

Hipercalcemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o hiponatremia. Estos estados pueden ser exacerbados pudiendo la hiponatremia poner en riesgo la vida.

Antecedentes de lupus eritematoso. Han sido reportadas exacerbaciones o reactivaciones por los diuréticos tiazídicos. Pancreatitis. Simpatectomia. Los efectos antihipertensivos pueden estar incrementados. Sensibilidad a los diuréticos tiazídicos o a otros derivados sulfonamídicos. Se requiere precaución en infantes con ictericia por el riesgo de hiperbilirrubinemia.

ADVERTENCIAS:

Por contener enalapril: Hipersensibilidad y problemas vinculados. Ver Reacciones Adversas (Angioedema).

Reacciones anafilácticas se han descrito durante la exposición a las membranas de diálisis con alto flujo y tratados concomitantemente con inhibidor de la ECA. Estas reacciones también han sido descritas en pacientes expuestos a aféresis con lipoproteínas de baja densidad (sulfato de dextrán).

Embarazo. Neonatos. Morbilidad y mortalidad: Los inhibidores de la ECA pueden causar morbilidad y muerte de fetos y neonatos. Varias decenas de casos han sido reportados en la literatura internacional. Cuando el embarazo es diagnosticado, los inhibidores de la ECA deben ser de inmediato discontinuados.

La administración de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo con daño fetal y de neonatos (ver más información en Precauciones).

Las madres cuyos embriones o fetos pudiesen haber sido expuestos a un inhibidor de la ECA durante el primer trimestre deben ser informadas de eventuales complicaciones.

En casos excepcionales (probablemente menos del 1%) en los que no exista otra alternativa que proseguir con el tratamiento, la madre debe ser apropiadamente informada del peligro potencial de su feto y realizar estudios de ecografía en forma seriada para evaluar el desarrollo y evolución intraamniótico.

Oligohidramnios y neonatos (ver Precauciones).

Cirugía y anestesia. Los pacientes a los que se realizará una cirugía mayor bajo anestesia con agentes que pueden producir hipotensión, el enalapril puede bloquear la producción de angiotensina secundaria a una liberación compensatoria de renina. Si se produjera hipotensión y se sospecha que está involucrado este mecanismo, deberá corregirse con expansores de volumen.

Hipotensión excesiva. Es raro, principalmente en pacientes hipertensos no complicados tratados con enalapril solo. En pacientes con insuficiencia cardíaca pueden presentar una hipotensión con las primeras dosis, no siendo necesario discontinuar el tratamiento si se respetan las instrucciones de empleo (vigilar al paciente cuando se inicia el tratamiento). Pacientes con riesgo aumentado son los que presentan insuficiencia renal, terapia con diuréticos previamente, diálisis renal y severa depleción de sodio y volumen, se deberá emplear dosis menores, corregir la depleción de sodio y volumen y tal vez reducir la dosis del diurético. Vigilar estrechamente estos pacientes durante uno o dos semanas.

Controlar estrechamente los pacientes con infarto de miocardio accidente cardiovascular en los que una hipotensión puede ajustar estas patologías.

Si se instalara hipotensión arterial colocar al paciente en decúbito, administrar infusión salina intravenosa. (Ver Reacciones adversas y Precauciones).

Neutropenia agranulocitosis: Ver Interacciones y Reacciones adversas.

Insuficiencia hepática: Ver Interacciones y Reacciones adversas.

Por contener hidroclorotiazida: Los diuréticos tiazídicos deben ser empleados bajo estricto control en pacientes con insuficiencia renal grave, dado que en estos pacientes podrían desencadenar las tiazidas un síndrome urémico, estos pacientes también pueden desarrollar una acumulación de efectos. Los diuréticos tiazídicos también deben ser administrados con precaución en pacientes con disfunción hepática o enfermedad hepática progresiva, dado que alteraciones menores del balance de agua y electrolitos pueden precipitar un coma hepático. Las reacciones de hipersensibilidad pueden presentarse en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial. La posibilidad de una exacerbación o reactivación de un lupus eritematoso sistémico ha sido informado.

El litio no debe ser administrado cuando el paciente recibe diuréticos tiazídicos (ver Interacciones).

De ser necesario administrar a una madre que amamanta, debe ser advertida del riesgo potencial de abolición de la leche materna. Es aconsejable en todos los casos administrar la dosis mínima efectiva en cada caso a los efectos de minimizar cualquier efecto no deseado. Fotosensibilidad. El paciente debe ser advertido de no exponerse a los rayos solares, rayos ultravioleta o cama solar.

El paciente debe ser advertido de no interrumpir la medicación sin consulta previa y no transgredir la dieta hiposódica si le fuese indicada. Advertir al paciente si se verá expuesto a altas temperaturas por los riesgos de una deshidratación principalmente en gerontes.


PRECAUCIONES:

Por contener enalapril:

Sensibilidad cruzada: Los pacientes sensibles a un inhibidor de la enzima convertidora lo puede ser a otra.

Carcinogénesis: Estudios en ratas a las que se administró dosis de 150 mg/kg de peso/día (que representan 110 veces superiores las dosis recomendadas en humanos/kg de peso) durante dos años, no revelaron incidencia de carcinogénesis.

Mutagénesis: No se halla con evidencias de mutagénesis en los diversos test, tales como Ames en bacterias con o sin activación metabólica, E. coli, test de las cromátidas hermanas en cultivos de células de mamíferos, test del micronúcleo en ratones e in vivo, estudios con médula ósea de ratón.

Embarazo y reproducción: Enalapril carece de efectos sobre la reproducción en machos y hembras.

Lactancia: No se ha establecido si Enalapril pasa a la leche materna, dado que en humanos no se ha documentado. Por lo que se recomienda extrema precaución cuando es administrado en mujeres en lactancia.

Pediatría: Estudios adecuados para establecer la relación entre la edad y los efectos de los inhibidores de la enzima convertidora no se han llevado a cabo. Aunque el empleo de un limitado número de neonatos e infantes de inhibidores de la enzima convertidora ha permitido establecer alguna específica potencialidad en problemas pediátricos. En neonatos e infantes existe el riesgo de oliguria y anormalidades neurológicas, posiblemente como resultado de una disminución de la función renal y de la circulación cerebral secundaria o acentuada y prolongada reducción de la presión arterial causada por los inhibidores de la enzima convertidora por lo que se recomienda iniciar el tratamiento con dosis menores y realizar un estricto monitoreo.

Geriatría: Los inhibidores de la enzima convertidora son considerados como los más efectivos antihipertensivos en pacientes con actividad renínica normal o elevada. Si bien la actividad renínica plasmática parecería declinar con la edad, los pacientes gerontes podrían ser menos sensibles a los efectos hipotensivos de los inhibidores de la enzima convertidora.

Por otra parte la concentración sérica de los inhibidores de la ECA elevada por un deterioro posible de la función renal podría compensar la menor dependencia a los bajos niveles de la renina.

Estudios farmacocinéticos con algunos inhibidores de la ECA han demostrado altas concentraciones pico en suero y área bajo la curva (AUC) en pacientes gerontes a los que se administró dosis de igual rango a las administradas en sujetos jóvenes. Adicionalmente no se ha observado diferencias significativas en la respuesta antihipertensiva y la incidencia de efectos adversos con este grupo de pacientes. No obstante algunos pacientes gerontes podrían evidenciar mayor respuesta a los efectos hipotensivos de los inhibidores de la ECA y en consecuencia podrían requerir mayor precaución cuando se prescribe un inhibidor de la ECA.

Por contener hidroclorotiazida:

Sensibilidad cruzada y/o problemas relacionados: Los pacientes sensibles a otras medicaciones del tipo de las sulfonamidas, bumetanida, furosemida o inhibidores de la anhidrasa carbónica, pueden ser sensibles a esta medicación también.

Carcinogenicidad/mutagenicidad: Estudios de carcinogenicidad no han sido realizados en humanos ni en animales - la hidroclorotiazida no ha sido encontrada mutagénica in vitro en el test microbiano de Ames o en exámenes de orina de pacientes que recibieron hidroclorotiazida.

Embarazo/reproducción:

Fertilidad: En estudios realizados a tal efecto con la Hidroclorotiazida no han sido hallados efectos adversos en ratas a las que se les administró dos veces la dosis máxima recomendada en humanos.

Embarazo: Los diuréticos tiazídicos atraviesan la placenta y aparecen en sangre del cordón umbilical. A pesar de que estudios en humanos no han sido realizados, los diuréticos tiazídicos pueden causar daño fetal cuando son utilizados en mujeres embarazadas. Ictericia fetal o neonatal ha sido reportada. Las mujeres embarazadas pueden ser revisadas y consultar con su médico antes de tomar un diurético, ya que el uso rutinario de diuréticos durante el embarazo es inapropiado y expone a la madre y al feto a un riesgo innecesario. Los diuréticos tiazídicos no previenen el desarrollo de toxemia en el embarazo, y no hay evidencia satisfactoria de que sea útil en el tratamiento de la misma. Los diuréticos tiazídicos están indicados solos en el tratamiento del edema debido a causas patológicas o en un breve tratamiento en pacientes con severa hipervolemia. Los riegos posibles incluyen ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia u otras reacciones adversas fueron descritas en adultos.

Los estudios en animales no han mostrado que los diuréticos tiazídicos causan efectos adversos en el feto en dosis similares a las empleadas en humanos. Estudios efectuados en animales no evidenciaron que los diuréticos tiazídicos den origen a efectos adversos en el feto con dosis varias veces superiores a las empleadas en humanos.

Lactancia: Los diuréticos tiazídicos se distribuyen por la leche materna. La Academia Americana de Pediatría recomienda que las mujeres que estén amamantando eviten los diuréticos tiazídicos durante el primer mes de lactancia a causa de reportes de supresión de la lactancia.

Uso en pediatría: A pesar de que estudios apropiados que relacionen la edad con los efectos de los diuréticos tiazídicos no han sido reportados problemas pediátricos específicos que podrían limitar la utilidad de esta medicación en niños que no han sido descritos. Sin embargo, debe tenerse precaución en lactantes ictéricos a causa del riesgo de hiperbilirrubinemia.

Uso en geriatría: A pesar de que estudios apropiados que relacionen la edad con los efectos de los diuréticos tiazídicos no han sido realizados, los pacientes geriátricos pueden ser más sensibles a los efectos de la alteración de los electrolitos e hipotensivos. Además en los pacientes geriátricos que presentan alteraciones renales relacionadas con la edad, pudieran requerir precaución con el uso de esta medicación.

Alteraciones de las pruebas de laboratorio:

Por contener enalapril: Iodohipurato sódico I123/I131 en diagnóstico por imágenes de riñón. En pacientes con estenosis de la arteria renal, es probable que enalapril podría causar una disminución reversible en la localización y excreción del Iodohipurato marcado o del Tecnesio Tc99 pentetato en el riñón, lo que podría originar confusión así como disminución de la función renal relacionado con la droga.

Fosfatasa alcalina sérica, bilirrubina sérica, transaminasa sérica: Se ha informado que sus valores puedan estar incrementados.

Título de anticuerpos antinúcleo: Se ha informado resultados falsos positivos.

Nitrógeno ureico en sangre, hematocrito o hemoglobina: Los valores pueden estar discretamente disminuidos.

Potasio sérico: Las concentraciones podrían estar incrementadas como resultado de la reducción de la aldosterona circulante y la concomitante reducción de la fracción de filtración glomerular, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

Sodio sérico: Las concentraciones pueden estar discretamente descendidas durante el comienzo del tratamiento.

Por contener hidroclorotiazida: Alteraciones en los valores de laboratorio. Lo siguiente ha sido seleccionado en base a su potencial significado clínico (los posibles efectos son apropiados).

Test diagnóstico de la bentiromida: La administración de diuréticos tiazídicos durante el período del test de la bentiromida invalidará los resultados ya que las tiazidas son también metabolizadas a arilaminas y esto aumenta el porcentaje de ácido paraaminobenzoico (PABA) recuperado; se recomienda la suspensión de las tiazidas por lo menos 3 días antes de la administración de la bentiromida.

Bilirrubina: Las concentraciones séricas pueden estar aumentadas por desplazamientos de la fijación con la albúmina.

Calcio: Las concentraciones séricas pueden estar aumentadas; los diuréticos tiazídicos deben ser suspendidos antes de realizar un test de función de la paratiroides.

Colesterol: Lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos y creatinina las concentraciones séricas pueden estar aumentadas.

Glucosa sanguínea y urinaria: Las concentraciones pueden estar aumentadas usualmente sólo en pacientes con una disposición a la intolerancia a la glucosa.

Magnesio, potasio y sodio: Las concentraciones séricas pueden estar aumentadas; las concentraciones séricas de magnesio pueden estar aumentadas en pacientes urémicos; una caída en el sodio puede poner en peligro la vida del paciente.

Iodo fijado a las proteínas: PBI (las concentraciones séricas pueden estar aumentadas).

Ácido úrico: Las concentraciones séricas pueden estar aumentadas.

Concentraciones de calcio urinario: Pueden estar disminuidas.

REACCIONES ADVERSAS:

Por contener enalapril: Nota. Se ha reportado insuficiencia renal reversible durante el tratamiento como inhibidores de la ECA, especialmente en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o riñón único. Existe también evidencia de desarrollo de insuficiencia renal en pacientes sodio/volumen deplecionados, secundario a un tratamiento con diuréticos previo o severo régimen hiposódico especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.

Hepatotoxicidad ha sido reportada rara vez en pacientes tratados con enalapril, la colestasis sería más frecuente, si bien necrosis hepática e injuria hepatocelular ha sido reportada. Los síntomas habituales son ictericia, prurito y sensibilidad abdominal. Si durante la administración de inhibidores de la ECA se instalara hepatotoxicidad generalmente reversible deberá discontinuarse de inmediato el tratamiento.

Se ha descrito sensibilidad cruzada entre captopril y enalapril y entre enalapril y lisinopril.

Los siguientes efectos adversos han sido seleccionados en base a su potencial significado clínico: Efectos adversos que requieren tratamiento médico:

Incidencia poco frecuente: Hipotensión. Somnolencia, aturdimiento, pérdida de conocimiento, especialmente al comenzar el tratamiento en pacientes sodio/volumen deplecionados o en pacientes que reciben un inhibidor de la ECA por presentar insuficiencia cardíaca congestiva. Rash cutáneo con o sin prurito, fiebre o artralgias. Lesiones máculo papulosas y más raramente rash urticariano descritas para captopril podrían producirse pero menos frecuentemente con otros inhibidores de la ECA.

Incidencia rara: Angioedema de las extremidades, cara, labios, mucomembranas, glotis, lengua y/o laringe (problemas repentinos para deglutir o respirar; edema facial, boca, manos o pies, carraspera) especialmente luego de la dosis inicial; dolor de pecho; hiperkalemia (confusión, arritmia; nerviosidad; entumecimiento u hormigueo en manos; pies o labios; taquicardia o disnea; debilidad o pesadez en piernas); neutropenia o agranulocitosis (fiebre y escalofríos) pancreatitis (dolor abdominal; náuseas; vómitos; distensión abdominal; fiebre).

Nota: El angioedema incluye la lengua, glotis o laringe pudiendo causar obstrucción respiratoria, la que puede resultar fatal.

El dolor precordial es generalmente asociado con severa hipotensión.

La incidencia de neutropenia o agranulocitosis es mucho más elevada en pacientes con insuficiencia renal o enfermedades del colágeno (por ej. lupus eritematoso sistémico o esclerodermia 0,2 y 3,7% con captopril). La neutropenia sería dosis dependiente y generalmente dentro de los tres meses de iniciado el tratamiento, el pico de recuento de leucocitos se observa luego de 10 a 30 días y persiste alrededor de dos semanas luego de discontinuar el tratamiento.

Efectos adversos que requieren atención médica sólo si son intensos o persistentes:

Incidencia más frecuente. Tos seca continua, cefalea.

Nota: Generalmente suele presentarse dentro de la primera semana de tratamiento (o desde el comienzo del tratamiento o varias semanas después de iniciado) persistente a lo largo del tratamiento y desaparece en unos pocos días al discontinuar el inhibidor de la ECA. Es característica de esta tos en su comienzo con sensación de picazón en la pared posterior de la garganta en forma de acceso, seca, no productiva, persistente, pudiendo ser más intensa por la noche en posición decúbito o acostado, su comienzo puede ser también paroxístico y puede cursar en forma episódica o intermitente, pudiendo ocasionalmente acompañarse de ronquera o afonía o vómitos.

Incidencia poco frecuente. Diarrea, disgeusia (pérdida del sentido del gusto), fatiga (cansancio inusual); náuseas.

Nota. La pérdida del sentido del gusto es generalmente reversible luego de dos o tres meses, pese a continuar con el tratamiento; podría asociarse con pérdida de peso.

Por contener hidroclorotiazida: Nota. Varios efectos adversos están relacionadas con la magnitud de la dosis.

Los siguientes efectos adversos han sido relacionados en base a su potencial significado clínico los posibles signos y síntomas descritos son apropiados.

Efectos adversos que necesitan atención médica:

Incidencia más frecuente: Desbalance electrolítico como hiponatremia (confusión; convulsiones; función psíquica enlentecida; fatiga; irritabilidad; calambres musculares) alcalosis hipoclorémica e hipopotasémica (sequedad de boca, aumento de la sed; pulso irregular; cambios de carácter; dolores o calambres musculares; náuseas o vómitos; debilidad o cansancio inusual; pulso débil).

Nota: La hiponatremia como una complicación es rara pero constituye una emergencia médica cuando se instala rápidamente.

Incidencia rara. Agranulocitosis (fiebre o escalofríos; tos o ronquera; dolor lumbar irradiado; micción dolorosa o dificultosa); reacción alérgica (rash cutáneo o urticaria); colecistitis o pancreatitis (dolor de estómago severo con náuseas y vómitos); gota o hiperuricémica (dolor articular, dolor lumbar irradiado); alteración de la función hepática (ictericia conjuntival o de piel); trombocitopenia (hematomas o hemorragias inusuales, melenas; sangre en orina o materia fecal; manchas rojas en piel).

Aquellas que necesitan atención médica sólo si son persistentes o de cierta intensidad:

Incidencia baja. Anorexia (pérdida del apetito); disminución del deseo sexual; diarrea; hipotensión ortostática (vértigo o escotomas al pararse). Fotosensibilidad (aumento de la sensibilidad de la piel al sol); ardor gástrico.

Antes de usar esta medicación: Condiciones que afectan su uso, especialmente sensibilidad a los diuréticos tiazídicos u otras medicaciones tipo sulfonamidas, furosemida, o inhibidores de la anhidrasa carbónica.

INCOMPATIBILIDADES: LOTRIAL D sólo posee las incompatibilidades descritas en interacciones.


INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS:

Por contener enalapril: Las siguientes interacciones han sido seleccionadas en base a su potencial significado clínico.

Las combinaciones conteniendo alguno de los siguientes medicamentos dependen de la cantidad presente pudiendo así interactuar con este fármaco.

Alcohol o diuréticos. Otros medicamentos hipotensores, medicaciones que producen hipotensión: Alcohol; aldesleukina; alprostadil; amantadina; amifostina; anestésicos generales; inhibidores de la enzima convertidora; antidepresivos; inhibidores de la monoaminooxidasa; antidepresivos tricíclicos; antihipertensivos; benzodiazepinas de uso preanestésico; agentes bloqueantes beta-adrenérgicos; bretilium; bromocriptina; agentes bloqueantes de los canales de calcio; suplementos cálcicos parenterales; carbidopa y levodopa; clozapina; Agentes de contraste: Radiopacos, hidrosolubles orgánicos iodados (de uso intravascular); Agentes de contraste: paramagnéticos; supermagnéticos; deferoxamina (cuando se la emplea por vía intravenosa en dosis superiores a 15 mg/kg/hora); diuréticos; edetato cálcico disódico; edetato disódico; gadopentetato; haloperidol; bromperidol; hidralazina; levodopa; lidocaína sistémica; loxapina; sulfato de magnesio parenteral; maprotilena; molindona; nabilona (en altas dosis); nefazodona; nitratos; nitritos; olanzapina; opioides (narcóticos); analgésicos (incluyendo alfentanil; fentanil y sufentanil); quinidina; risperidona; tioxantenos; agentes trombolíticos; tizanidina; tocainida; tiazodona; venlafaxina. Su empleo concurrente con enalapril puede producir un efecto hipotensivo aditivo. Los agentes antihipertensivos que producen aumento de la concentración plasmática de renina comprometen la actividad simpaticomimética, producen un gran efecto aditivo; aunque algunos antihipertensivos y/o diuréticos pueden ser combinados ventajosamente su empleo terapéutico debe ser cuidadoso y la posología podría ser necesario ajustarla durante la asociación cuando un fármaco es discontinuado. Si se produjera una significativa absorción de un beta-bloqueante oftalmológico, podría potenciarse el efecto hipotensivo de enalapril. Una súbita y severa hipotensión podría producirse durante la 1º y 5º hora luego de iniciado el tratamiento (1º dosis) con enalapril, principalmente en pacientes portadores de sodio/volumen deplecionados como resultado de un tratamiento con diuréticos previo. Se impone suspender el diurético o incrementar el aporte de sodio aproximadamente durante 2 ó 3 días previos al inicio del tratamiento con enalapril o bien iniciarlo con dosis menores, para minimizar de esta forma una posible reacción no deseada, esto no es usual que suceda con las dosis siguientes, aunque deberá tenerse precaución al incrementar la dosis. Los diuréticos entonces pueden ser reinstituidos de ser necesario. Los riesgos de insuficiencia renal podrían verse incrementados en pacientes portadores de sodio/volumen depleción como resultado de una terapia previa con diuréticos. El enalapril podría reducir el aldosteronismo secundario y la hipokalemia inducida por diuréticos.

Analgésicos, antiinflamatorios no esteroides (AINE): Especialmente indometacina y posiblemente otros AINE, este tipo de fármacos puede antagonizar los efectos antihipertensivos de enalapril por inhibición de la síntesis de prostaglandinas a nivel renal y/o inducir retención de sodio y agua; los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados para detectar cualquier falla terapéutica antihipertensiva.

Sangre de bancos: Pueden contener más de 30 mEq/l (mmol) de potasio por litro de plasma y hasta 65 mEq (mmol) por litro de sangre entera si tiene más de 10 días en el banco o ciclosporina o diuréticos ahorradores de potasio o leche con bajo contenido de sodio pueden contener hasta 60 mEq/l (mmol) de potasio: su empleo concurrente con medicamentos conteniendo potasio o suplementos de potasio o sustancias conteniendo altas concentraciones de potasio o sustitutos de la sal (generalmente contienen altas concentraciones de potasio).

Enalapril puede inducir una hiperkalemia por reducción de la secreción de aldosterona inducida por el enalapril, lo que puede elevar la concentración sérica de potasio, por lo que se aconseja dosar el potasio sérico periódicamente si se emplean en forma concurrente alguna de estas sustancias. Su empleo concurrente no es recomendable en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.

Fármacos depresores de la médula ósea: La asociación con estas drogas puede aumentar los efectos leucopénicos y trombocitopénicos; si es necesaria esta asociación deberá tenerse una estrecha vigilancia de los efectos mielotóxicos: Aldesleukina; altretamina; anfotericina b sistémica; complejos lípidos de anfotericina b; anastrazol; azatioprina; busulfan; carboplatino; carmustina; clorambucilo; cloranfenicol; fosfato crómico p32; cisplatino; cladribina; clozapina; colchicina; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; daunorubicina; daunorubicina liposomal; didanosina; docetaxel; doxorubicina; doxorubicina liposomal; eflornitina; etoposida; floxuridina; flucitosina; fludarabina; fluorouracilo sistémico; ganciclovir; gemcitabina; hidroxiurea; idarubicina; ifosfamida; interferon gamma alfa; irinotecan; lomustina; mecloretamina sistémica; melfalan; mercaptopurina; metotrexate; mitomicina; mitoxantrona; paclitaxel; pegasparagosa; pentostatin; plicamicin; procarbazina; ioduro de sodio I131, fosfato de sodio P32, cloruro de estrontium89; estreptocina; tioguanina; tiotepa; topotecan; trimetrexato; uracilo mostaza; vidarabina sistémica (en altas dosis); vinblastina; vincristina; vinorelbina; zidovudina. Su empleo concurrente con enalapril puede producir un incremento del riesgo de desarrollar una neutropenia potencialmente fatal y/o agranulocitosis.

Estrógenos: Los estrógenos pueden inducir retención de sodio y agua lo que puede producir elevación de la presión arterial; los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados para detectar en forma precoz una eventual falta terapéutica.

Litio: Un incremento reversible de la concentración sérica de litio con la consiguiente toxicidad ha sido informado durante el empleo concurrente con enalapril, por lo que es necesario el monitoreo de la concentración de litio durante el empleo concurrente.

Simpaticomiméticos: El empleo concurrente con estos fármacos puede reducir el efecto antihipertensivo de enalapril, por lo que los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados para confirmar este hecho en caso de prescribirlos.

Por contener hidroclorotiazida: las siguientes interacciones con drogas y/u otros problemas relacionados han sido seleccionados en base a su potencial significado clínico.

Nota. Las combinaciones conteniendo algunas de las siguientes medicaciones, dependiendo de la cantidad presente, pueden también interactuar con estas medicaciones.

Amantadina: La hidroclorotiazida puede reducir el clearance de amantadina, resultando en un aumento de las concentraciones plasmáticas y posible toxicidad por la misma.

Amiodarona: El uso concurrente de diuréticos tiazídicos y amiodarona puede conducir a un aumento del riesgo de arritmias asociadas con hipopotasemia.

Anticoagulantes cumarínicos o derivados de la idandione: Cuando son usados asociados con los diuréticos tiazídicos los efectos pueden estar disminuidos como resultado de una reducción del volumen plasmático que conduce a una concentración de los factores procoagulantes en la sangre; en suma, los diuréticos inducen una mejoría de la congestión hepática resultando mejoría de la función hepática que lleva a un aumento de la síntesis de factores procoagulantes; ajustes en el dosaje pueden ser necesarios.

Agentes antidiabéticos o insulina: Los diuréticos tiazídicos pueden elevar las concentraciones de glucosa sanguínea; para los diabéticos adultos el ajuste en la dosis de la medicación hipoglucemiante puede ser necesaria durante y después de la terapia con diuréticos tiazídicos; los requerimientos insulínicos pueden ser aumentados, disminuidos o mantenidos.

Drogas antiinflamatorias no esteroides (AINE) especialmente indometacina: Pueden antagonizar la natriuresis y aumentar en plasma la actividad de renina causada por los diuréticos tiazídicos; por lo que podrían reducir el efecto antihipertensivo y el volumen urinario que es causado por los diuréticos ello se debería posiblemente por inhibición de la síntesis renal de prostaglandinas (COX-1) y/o por causar retención de líquidos y sodio; el paciente debe ser monitoreado cuidadosamente para confirmar que el efecto deseado sea obtenido. En suma, el uso concurrente de AINE con un diurético puede aumentar el riesgo de fallo renal secundario a una disminución del flujo sanguíneo renal causado por inhibición de la síntesis renal de prostaglandinas. Alguna de estas acciones en parte pueden ser soslayada por la asociación con enalapril.

Medicamentos que contienen calcio: El uso concurrente de diuréticos tiazídicos con altas dosis de calcio puede resultar en hipercalcemia causada por disminución de la excreción renal de calcio.

Colestiramina o colestipol: Pueden inhibir la absorción gastrointestinal de los diuréticos tiazídicos, la administración de los mismos debe ser 1 hora antes o 4 horas después de la colestiramina o el colestipol.

Diazoxido: El uso concurrente con diuréticos tiazídicos puede aumentar el efecto hiperglucemiante; por lo que puede ser necesario el monitoreo sanguíneo de los niveles de glucosa y/o el ajuste de la dosis de uno o algunos agentes terapéuticos.

Diflunisal: El uso concurrente de hidroclorotiazida con diflunisal produce un aumento significativo de las concentraciones plasmática de hidroclorotiazida; en consecuencia el efecto hiperuricemiante podría estar disminuido.

Glucósidos digitálicos: Su uso concurrente con diuréticos tiazídicos podría aumentar la posibilidad de toxicidad por los digitálicos asociada a hipopotasemia o hipomagnesemia.

Dopamina: El uso concurrente podría aumentar el efecto diurético tanto de los diuréticos tiazídicos como de la dopamina; como resultado del efecto directo de la dopamina en los receptores dopaminérgicos que producen vasodilatación renal y aumento del flujo sanguíneo renal; la dopamina también tiene un efecto directo natriurético.

Otras medicaciones que causen hipopotasemia: Alcohol; anfotericina B sistémica; broncodilatadores adrenérgicos beta-2 selectivos; capreomicina; carbenicilina parenteral; carbónico inhibidores anhidros; corticosteroides sistémicos; diuréticos del anca; inhibidores de la anhidrasa carbónica; edetato disódico (con uso prolongado); foscarmato; indapamida; insulina; insulina lipro; laxantes (por sobredosis aguda, o mal empleo crónico); manitol; mezlocilin; piperacilina y tazobactam; salicilatos; bicarbonato de sodio; sulfato de sodio polistirene; ticarcilina; ticarciclina y clavulanato; urea sistémica.

El riesgo de severa hipopotasemia por estas medicaciones puede verse aumentada por lo que puede ser necesario el monitoreo de las concentraciones séricas de potasio, la función cardíaca y la suplementación de potasio.

Otras medicaciones que producen hipotensión (ver Enalapril): Los efectos diuréticos y/o antihipertensos podrían ser potenciados cuando estas medicaciones son asociados a los diuréticos tiazídicos; aunque algunas combinaciones de antihipertensivos y/o diuréticos son usados concurrentemente, no obstante, pueden ser necesarios ajustes en las dosis.

Litio: Su uso asociado a diuréticos tiazídicos no está recomendado; ya que ello puede provocar toxicidad por litio a causa de la reducción del clearance renal; además el litio tiene efectos nefrotóxicos.

Agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes: Los diuréticos tiazídicos pueden inducir hipopotasemia, la cual puede aumentar el bloqueo neuromuscular de los agentes bloqueantes no despolarizantes; por lo que podría ser necesaria la determinación del potasio sérico previo a la administración de estos agentes, se recomienda el cuidadoso monitoreo postoperatorio del paciente consecuente con su uso, especialmente si existe la posibilidad de bloqueo neuromuscular reversible incompleto.

Simpaticomiméticos: Pueden antagonizar los efectos antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos; el paciente debe ser monitoreado cuidadosamente para confirmar que el efecto deseado ha sido obtenido.

DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN:

Información general: La dosis debe ser en todos los casos ajustada a las necesidades de cada paciente, sobre la base de la respuesta clínica terapéutica.

El efecto hipotensivo de los indicadores de la ECA es aproximadamente similar en posición sentada y decúbito.

Si se produjera un incremento del nitrógeno ureico y de la concentración de creatinina sérica, podrá ser necesario reducir la dosis del inhibidor de la ECA y/o discontinuar la posología de diuréticos. La posibilidad de una hipertensión renovascular también debería ser considerada, especialmente en presencia de un riñón único, transplante de riñón o de estenosis bilateral de la arteria renal. Debe tenerse precaución al comenzar el tratamiento con inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva quienes habían sido tratados con glucósidos digitálicos y/o diuréticos. Si el paciente fuese sodio/agua deplecionado se debe comenzar el tratamiento con dosis menores. Se produjeron hipotensión sintomática, debe reducirse la dosis del inhibidor de la ECA o bien discontinuarlo. Es recomendable en pacientes con tratamiento diurético, suspenderlos dos a tres días antes de iniciar el tratamiento con LOTRIAL D, excepto en pacientes con hipertensión arterial progresiva o maligna o hipertensión arterial de difícil control. En estos pacientes el tratamiento con LOTRIAL D puede ser iniciado en forma inmediata en bajas dosis y extremo control del paciente. LOTRIAL D es generalmente eficaz con una sola toma diaria, pero si el efecto antihipertensivo disminuye antes de cumplirse las 24 horas, la dosis diaria total puede ser administrada en dos tomas. La hemodiálisis reduce la concentración sérica dE LOTRIAL D en aproximadamente 35%.

Dosis usual del adolescente y adulto: Como antihipertensivo o vasodilatador en la insuficiencia cardíaca congestiva: 1 comprimido una o dos veces al día, determinado por la titulación individual con los agentes componentes, hasta un máximo de 20 mg de enalapril y 50 mg de hidroclorotiazida.

Nota. Los pacientes gerontes, pueden presentar mayor sensibilidad a la dosis usual del adulto.

Dosis usual pediátrica: La dosis debe ser establecida en forma individual por titulación de sus componentes.

Enalapril: Dosis inicial 100 mcg (0,1 mg) por kg de peso corporal por día; esta dosis deberá ser ajustada de acuerdo a la necesidad y tolerancia individual, hasta un máximo de 500 mcg (0,5 mg) por kg de peso corporal por día.

Hidroclorotiazida: 1 a 2 mg por kg de peso corporal ó 30 a 60 mg por m2 de superficie corporal por día, en una sola o dos tomas diarias, la dosis debe ser ajustada de acuerdo a la respuesta terapéutica.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS: Para mayor información en el manejo de la sobredosis o su ingestión no intencional contactarse con un Centro de Toxicología.

Tratamiento de sobredosis: La sobredosis puede ser tratada realizando un vaciado gástrico seguido de tratamiento de soporte y sintomático y monitoreado de concentraciones de electrolitos séricos y de la función renal.

PRESENTACIONES: Envase conteniendo 30 comprimidos.

Producto medicinal. Manténgase fuera del alcance de los niños. Conservar en lugar seco a temperatura preferentemente entre 15 ºC y 30 ºC.

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