FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Cada TABLETA Recubierta contiene:

Empagliflozina: 5 mg, 12.5 mg

Clorhidrato de Metformina 850 mg, 1000 mg

Excipiente cbp: 1 tableta recubierta

Código ATC: A10BD20

TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA:

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: JARDIANZ® DUO.

No se han realizado estudios en animales con la combinación de empagliflozina y clorhidrato de metformina para evaluar la carcinogénesis, mutagénesis o deterioro de la fertilidad. Se realizaron estudios de toxicidad general en ratas de hasta 13 semanas con los componentes combinados. Estos estudios indicaron que la combinación de empagliflozina y metformina no causa toxicidad aditiva.

Empagliflozina carcinogénesis: La carcinogénesis se evaluó en estudios de 2 años realizados en ratones CD-1 y ratas Wistar. La empagliflozina no aumentó la incidencia de tumores en ratas hembras que se depositaron a 100, 300 o 700 mg/kg/día (hasta 72 veces la exposición de la dosis clínica máxima de 25 mg). En ratas macho, los hemangiomas del ganglio linfático mesentérico aumentaron significativamente a 700 mg/kg/día o aproximadamente 42 veces la exposición de una dosis clínica de 25 mg. La empagliflozina no aumentó la incidencia de tumores en ratones hembra dosificados a 100, 300 o 1000 mg/kg/día (hasta 62 veces la exposición de una dosis clínica de 25 mg). Se observaron adenomas y carcinomas de túbulos renales en ratones machos a 1000 mg/kg/día, que es aproximadamente 45 veces la exposición de la dosis clínica máxima de 25 mg. Estos tumores pueden estar asociados con una vía metabólica predominantemente presente en el riñón del ratón macho.

Mutagénesis: La empagliflozina no fue mutagénica ni clastogénico con o sin activación metabólica en el ensayo in vitro de mutagenicidad bacteriana Ames, el ensayo in vitro de células de linfoma de ratón L5178Y tk +/- in vitro y un ensayo de micronúcleos in vivo en ratas.

Deterioro de la fertilidad: La empagliflozina no tuvo efectos sobre el apareamiento, la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano en ratas macho o hembra tratadas hasta la dosis alta de 700 mg/kg/día (aproximadamente 155 veces la dosis clínica de 25 mg en machos y hembras, respectivamente).

Clorhidrato de metformina:

Carcinogénesis: Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración de la dosis de 104 semanas) y ratones (duración de la dosis de 91 semanas) a dosis de hasta 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis son aproximadamente 4 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 2000 mg/kg/día según las comparaciones del área de superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en ratones machos o hembras. Del mismo modo, no se observó potencial tumorigénico con metformina en ratas macho. Sin embargo, hubo una mayor incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en ratas hembras tratadas con 900 mg/kg/día.

Mutagénesis: No hubo evidencia de un potencial mutagénico de metformina en las siguientes pruebas in vitro: prueba de Ames (Salmonella typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados en la prueba de micronúcleo de ratón in vivo también fueron negativos.

Deterioro de la fertilidad: La metformina no afectó la fertilidad de las ratas machos o hembras cuando se administró a dosis tan altas como 600 mg/kg/día, que es aproximadamente 2 veces la MRHD según las comparaciones del área de superficie corporal.

INDICACIONES Y USO: JARDIANZ® DUO es una combinación de empagliflozina y clorhidrato de metformina indicada como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando el tratamiento con empagliflozina y clorhidrato de metformina es apropiado.

La empagliflozina está indicada para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida [consulte Estudios clínicos (14.2)]. Sin embargo, no se ha establecido la efectividad de JARDIANZ® DUO para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular.

Limitaciones de uso: JARDIANZ® DUO no se recomienda para pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética [consulte Advertencias y precauciones (5.3)].

FARMACODINÁMICA:

Empagliflozina:

Excreción urinaria de glucosa: En pacientes con diabetes tipo 2, la excreción urinaria de glucosa aumentó inmediatamente después de una dosis de empagliflozina y se mantuvo al final de un período de tratamiento de 4 semanas con un promedio de aproximadamente 64 gramos por día con 10 mg empagliflozina y 78 gramos por día con 25 mg empagliflozina una vez al día [consulte Estudios clínicos (14)]. Los datos de dosis orales únicas de empagliflozina en sujetos sanos indican que, en promedio, la elevación de la excreción urinaria de glucosa se aproxima al valor inicial en aproximadamente 3 días para las dosis de 10 mg y 25 mg.

Volumen urinario: En un estudio de 5 días, el aumento medio en el volumen de orina de 24 horas desde el inicio fue de 341 ml en el día 1 y de 135 ml en el día 5 de 25 mg de empagliflozina una vez al día.

Electrofisiología cardíaca: En un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo, de comparación activa, a 30 sujetos sanos se les administró una dosis oral única de empagliflozina 25 mg, empagliflozina 200 mg (8 veces la dosis máxima), moxifloxacina y un placebo. No se observó aumento de QTc con 25 mg o 200 mg de empagliflozina.

FARMACOCINÉTICA:

JARDIANZ® DUO: Los resultados de un estudio de bioequivalencia en sujetos sanos demostraron que JARDIANZ® DUO (empagliflozina/clorhidrato de metformina) 5 mg/500 mg, 5 mg/1000 mg, 12.5 mg/500 mg y 12.5 mg/1000 mg, las tabletas combinadas son bioequivalentes a la administración conjunta de dosis únicas de empagliflozina y clorhidrato de metformina en tabletas individuales.

La administración de 12.5 mg de empagliflozina/1000 mg de clorhidrato de metformina en condiciones de alimentación dio como resultado una disminución del 9% en el ABC y una disminución del 28% en la Cmáx para la empagliflozina, en comparación con las condiciones en ayunas. Para metformina, el ABC disminuyó en un 12% y la Cmáx disminuyó en un 26% en comparación con las condiciones de ayuno. El efecto observado de los alimentos sobre la empagliflozina y la metformina no se considera clínicamente relevante.

Empagliflozina:

Absorción: La farmacocinética de la empagliflozina se ha caracterizado en voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo 2 y no se observaron diferencias clínicamente relevantes entre las dos poblaciones. Después de la administración oral, las concentraciones máximas de empagliflozina se alcanzaron a las 1.5 horas después de la dosis. Posteriormente, las concentraciones plasmáticas disminuyeron de manera bifásica con una fase de distribución rápida y una fase terminal relativamente lenta. La media de plasma en estado estacionario de ABC y Cmáx fue de 1,870 nmol·h/L y 259 nmol/L, respectivamente, esto con una dosis diaria de 10 mg de empagliflozina, y de 4,740 nmol·h/L y 687 nmol/L, respectivamente, a una dosis diaria de 25 mg de empagliflozina. La exposición sistémica de empagliflozina aumentó en una forma proporcional a la dosis en el rango de dosis terapéutica. Los parámetros farmacocinéticos de dosis única y de estado estacionario de la empagliflozina fueron similares, lo que sugiere una farmacocinética lineal con respecto al tiempo.

La administración de 25 mg de empagliflozina después de la ingesta de una comida alta en grasas y alta en calorías resultó en una exposición ligeramente menor; El ABC disminuyó en aproximadamente un 16% y el C. disminuyó en aproximadamente un 37%, en comparación con el estado de ayuno. El efecto observado de los alimentos sobre la farmacocinética de empagliflozina no se consideró clínicamente relevante y la empagliflozina se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución: El volumen aparente de distribución en estado estacionario se estimó en 73.8 L basado en un análisis farmacocinético poblacional. Después de la administración de una solución oral de [14C]-empagliflozina a sujetos sanos, el reparto de glóbulos rojos fue aproximadamente del 36.8% y la unión a proteínas plasmáticas fue del 86.2%.

Metabolismo: No se detectaron metabolitos importantes de empagliflozina en el plasma humano y los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados de glucurónido (2-0-, 3-0- y 6-0-glucurónido). La exposición sistémica de cada metabolito fue inferior al 10% del material total relacionado con el fármaco. Los estudios in vitro sugirieron que la ruta primaria del metabolismo de la empagliflozina en humanos es la glucuronidación por las uridina 5’-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9.

Eliminación: La eliminación terminal aparente de la vida útil de la empagliflozina se estimó en 12.4 h y el aclaramiento oral aparente fue de 10.6 L/h según el análisis farmacocinético de la población. Después de la administración una vez al día, se observó hasta un 22% de acumulación, con respecto al ABC plasmático, en estado estacionario, lo que fue consistente con la semivida de la empagliflozina. Tras la administración de una solución oral de [14C] -empagliflozina a sujetos sanos, aproximadamente el 95.6% de la radiactividad relacionada con el fármaco se eliminó en las heces (41.2%) o en la orina (54.4%).

La mayoría de la radioactividad relacionada con la alfombra recuperada en las heces fue el fármaco original sin cambios y aproximadamente la mitad de la radiactividad relacionada con el fármaco excretada en la orina fue el fármaco original sin cambio.

Metformina:

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de clorhidrato de metformina administrada en ayunas es de aproximadamente 50% a 60%. Los estudios que usan dosis orales únicas de tabletas de clorhidrato de metformina de 500 mg a 1500 mg, y de 850 mg a 2550 mg, indican que existe una falta de proporcionalidad de la dosis con el aumento de las dosis, lo que se debe a una menor absorción en lugar de una alteración en la eliminación.

Los alimentos disminuyen la extensión y retrasan ligeramente la absorción de metformina, como se muestra por aproximadamente un 40% más bajo de Cmáx, un 25% más bajo de ABC y una prolongación del tiempo de 35 minutos para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx) Después de la administración de una sola tableta de metformina de 850 mg con alimentos, en comparación con la misma fuerza de tableta administrada en ayunas. Se desconoce la relevancia clínica de estas disminuciones.

Distribución: El volumen aparente de distribución (V/F) de metformina después de dosis orales únicas de tabletas de clorhidrato de metformina de liberación inmediata 850 mg promedió 654 ± 358 L. La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas, en contraste con las SU, que son más de 90 % unido a proteínas. La metformina se divide en eritrocitos, probablemente en función del tiempo. Con las dosis clínicas habituales y los horarios de dosificación de las tabletas de metformina, las concentraciones plasmáticas de metformina en el estado estacionario se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas y generalmente son < 1 μg/mL. Durante los ensayos clínicos controlados de metformina, los niveles plasmáticos máximos de metformina no superaron los 5 μg/mL, incluso a las dosis máximas.

Metabolismo: Los estudios de dosis única intravenosa en sujetos normales demuestran que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no produce ergo en el metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) ni la excreción biliar.

Eliminación: El aclaramiento renal es aproximadamente 3,5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6.2 horas. En sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de distribución.

Poblaciones específicas:

Insuficiencia renal: JARDIANZ® DUO: no se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de la empagliflozina y la metformina después de la administración de JARDIANZ® DUO en pacientes con insuficiencia renal [consulte Contraindicaciones (4) y Advertencias y precauciones (5.4)].

Empagliflozina: En pacientes con leve (TFGe: 60 a menos de 90 mL/min/1.73 m2), moderada (TFG: 30 a menos de 60 mL/min/1.73 m2) y grave (TFGe: menos de 30 mL/min/1.73 m2) insuficiencia renal y pacientes con insuficiencia renal/pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), el ABC de empagliflozina aumentó en aproximadamente un 18%, 20%, 66% y 48%, respectivamente, en comparación con sujetos con función renal normal Los niveles plasmáticos máximos de empagliflozina fueron similares en sujetos con insuficiencia renal moderada e insuficiencia renal/ESRD en comparación con los pacientes con función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de empagliflozina fueron aproximadamente un 20% más altos en sujetos con insuficiencia renal leve y grave en comparación con sujetos con función renal normal. El análisis farmacocinético de la población mostró que la aparente tolerancia oral de la empagliflozina disminuyó con una disminución de la TFGe que condujo a un aumento de la exposición al fármaco. Sin embargo, la fracción de empagliflozina que se excretó sin cambios en la orina y la excreción urinaria de glucosa disminuyó con la disminución de la TFGe.

Clorhidrato de metformina: en pacientes con disminución de la función renal, la vida media plasmática y sanguínea de la metformina se prolonga y el aclaramiento renal disminuye [consulte Contraindicaciones (4) y Advertencias y precauciones (5.1)].

Deterioro hepático: JARDIANZ® DUO: no se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de empagliflozina y metformina después de la administración de JARDIANZ® DUO en pacientes con insuficiencia hepática [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].

Empagliflozina: En sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave según la clasificación de Child-Pugh, el AUC de la empagliflozina aumentó en aproximadamente un 23%, 47% y 75%, y la Cmáx aumentó en aproximadamente un 4%, 23% y 48%, respectivamente, en comparación con sujetos con función hepática normal.

Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios farmacocinéticos de clorhidrato de metformina en pacientes con insuficiencia hepática.

Efectos de la edad, el índice de masa corporal, el género y la raza

Empagliflozina: según el análisis de PK de la población, la edad, el índice de masa corporal (IMC), el sexo y la raza (asiáticos versus principalmente blancos) no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la empagliflozina [consulte Uso en poblaciones específicas (8.5)].

Clorhidrato de metformina: los parámetros farmacocinéticos de metformina no difirieron significativamente entre los sujetos normales y los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 cuando se analizaron según el sexo. Del mismo modo, en estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el efecto antihiperglucémico de metformina fue comparable en hombres y mujeres.

No se han realizado estudios de parámetros farmacocinéticos de metformina según la raza. En estudios clínicos controlados de metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el efecto antihiperglucémico fue comparable en caucásicos (n = 249), afroamericanos (n = 51) e hispanos (n = 24).

Geriátrico:

JARDIANZ® DUO: No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de empagliflozina y metformina después de la administración de JARDIANZ® DUO en pacientes geriátricos [consulte Advertencias y precauciones (5.2, 5.4) y Uso en poblaciones específicas (8.5)].

Empagliflozina: la edad no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de la empagliflozina según un análisis farmacocinético poblacional [ver Uso en poblaciones específicas (8.5)].

Clorhidrato de metformina: los datos limitados de los estudios farmacocinéticos controlados de clorhidrato de metformina en sujetos ancianos sanos sugieren que el aclaramiento plasmático total de metformina disminuye, la vida media se prolonga y aumenta C. en comparación con sujetos jóvenes sanos.

A partir de estos datos, parece que el cambio en la farmacocinética de metformina con el envejecimiento se explica principalmente por un cambio en la función renal.

Pediátrico: No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de empagliflozina o metformina después de la administración de JARDIANZ® DUO en pacientes pediátricos.

CONTRAINDICACIONES:

JARDIANZ® DUO está contraindicado en pacientes con:

• Insuficiencia renal de moderada a grave (TFGe menor de 45 mL/min/1.73 m2), enfermedad renal en etapa terminal o diálisis [consulte Advertencias y precauciones (5.1, 5.4) y Uso en poblaciones específicas (8.6)].

• Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].

• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a la empagliflozina, la metformina o cualquiera de los excipientes en JARDIANZ® DUO [consulte Advertencias y precauciones (5.9)].

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Acidosis láctica: Ha habido casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina, incluidos casos fatales. Estos casos tuvieron un inicio sutil y se acompañaron de síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dolor abdominal, dificultad respiratoria o aumento de la somnolencia; sin embargo, hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes han ocurrido con acidosis severa. La acidosis láctica asociada a metformina se caracterizó por concentraciones elevadas de lactato en sangre (> 5 mmol/litro), acidosis por anión gap (sin evidencia de cetonuria o cetonemia), y un aumento de la relación lactato: piruvato; niveles plasmáticos de metformina generalmente > 5 μg/mL. La metformina disminuye la absorción hepática de lactato, lo que aumenta los niveles de lactato en sangre, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, especialmente en pacientes con riesgo.

Si se sospecha acidosis láctica asociada con metformina, las medidas generales de apoyo deben instituirse rápidamente en un hospital, junto con la interrupción inmediata de JARDIANZ® DUO. En pacientes tratados con JARDIANZ® DUO con diagnóstico o fuerte sospecha de acidosis láctica, se recomienda la hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada (el clorhidrato de metformina es dializable, con un aclaramiento de hasta 170 mL/minuto en buenas condiciones hemodinámicas). La hemodiálisis a menudo ha provocado la reversión de los síntomas y la recuperación.

Informe a los pacientes y a sus familias sobre los síntomas de la acidosis láctica y, si se presentan estos síntomas, indíqueles que suspendan la JARDIANZ® DUO e informen estos síntomas a su proveedor de atención médica.

Para cada uno de los factores de riesgo conocidos y posibles para la acidosis láctica asociada a metformina, a continuación, se proporcionan recomendaciones para reducir el riesgo y manejar la acidosis láctica asociada a metformina:

Insuficiencia renal: los casos de acidosis láctica asociados a metformina posteriores a la comercialización ocurrieron principalmente en pacientes con insuficiencia renal significativa. El riesgo de acumulación de metformina y de acidosis láctica asociada con metformina aumenta con la gravedad de la insuficiencia renal porque la metformina se excreta sustancialmente por los riñones. Las recomendaciones clínicas basadas en la función renal del paciente incluyen [consulte Dosificación y administración (2.2), Farmacología clínica (12.3)].

• Antes de iniciar JARDIANZ® DUO, obtenga una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe).

• JARDIANZ® DUO está contraindicado en pacientes con un TFGe inferior a 45 mL/min/1.73 m2 [ver Contraindicaciones (4)].

• Obtenga un eGFR al menos anualmente en todos los pacientes que toman JARDIANZ® DUO. En pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (por ejemplo, Ancianos), la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia.

Interacciones farmacológicas: el uso concomitante de JARDIANZ® DUO con medicamentos específicos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina: aquellos que deterioran la función renal, provocan cambios hemodinámicos significativos, interfieren con el equilibrio ácido-base o aumentan la acumulación de metformina [consulte Interacciones farmacológicas (7.2)]. Por lo tanto, considere un monitoreo más frecuente de los pacientes.

65 años o más: el riesgo de acidosis láctica asociada con metformina aumenta con la edad del paciente porque los pacientes de edad avanzada tienen una mayor probabilidad de tener insuficiencia hepática, renal o cardíaca que los pacientes más jóvenes. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada [consulte Uso en poblaciones específicas (8.5)].

Estudios radiológicos con contraste: La administración de agentes de contraste yodados intravasculares en pacientes tratados con metformina condujo a una disminución aguda de la función renal y la aparición de acidosis láctica. Suspenda el uso de JARDIANZ® DUO en el momento o antes de un procedimiento de imagen de contraste yodado en pacientes con un TFGe entre 45 y 60 mL/min/1.73 m2; en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes a quienes se les administrará contraste yodado intraarterial. Vuelva a evaluar la TFGe 48 horas después del procedimiento de imagen y reinicie JARDIANZ® DUO si la función renal es estable.

Cirugía y otros procedimientos: la retención de alimentos y líquidos durante los procedimientos quirúrgicos u otros puede aumentar el riesgo de agotamiento del volumen, hipotensión y daño renal. JARDIANZ® DUO debe suspenderse temporalmente mientras los pacientes tienen una ingesta restringida de alimentos y líquidos.

Hipoxia: varios de los casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a la metformina se produjeron en el contexto de la insuficiencia cardiaca congestiva aguda (especialmente cuando se acompaña de hipoperfusión e hipoxemia).

El colapso cardiovascular (shock), el infarto agudo de miocardio, la sepsis y otras afecciones asociadas con la hipoxemia se han asociado con la acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerrenal. Cuando ocurran tales eventos, suspenda el uso de JARDIANZ® DUO.

Ingesta excesiva de alcohol: el alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato y esto puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada con metformina. Advierta a los pacientes contra el consumo excesivo de alcohol y el uso de JARDIANZ® DUO.

Insuficiencia hepática: los pacientes con insuficiencia hepática han desarrollado casos de acidosis láctica asociada a metformina. Esto puede deberse al deterioro del aclaramiento de lactato que resulta en niveles más altos de lactato en sangre. Por lo tanto, evite el uso de JARDIANZ® DUO en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

Hipotensión: La empagliflozina provoca una contracción del volumen intravascular. La hipotensión sintomática puede ocurrir después de iniciar el tratamiento con empagliflozina [ver Reacciones adversas (6.1)] particularmente en pacientes con insuficiencia renal, de edad avanzada, en pacientes con presión arterial sistólica baja y en pacientes que toman diuréticos. Antes de iniciar el tratamiento con JARDIANZ® DUO, evalúe la contracción del volumen y corrija el estado del volumen, si está indicado. Vigile la aparación de signos y síntomas de hipotensión después de iniciar el tratamienro y aumente la vigilancia en situaciones clínicas donde se prevea la contracción del volumen [consulte Uso en poblaciones específicas (8.5)].

Cetoacidosis: En la vigilancia poscomercialización, se han citado informes de cetoacidosis, una afección grave potencialmente mortal y que requiere hospitalización urgente, en pacientes con diabetes de tipo 1 y 2 que reciben inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2), incluida la empagliflozina. Se han notificado casos mortales de cetoacidosis en pacientes que toman empagliflozina. JARDIANZ® DUO no está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 [ver Indicaciones y uso (1)].

Los pacientes tratados con JARDIANZ® DUO que presenten signos y síntomas consistentes con acidosis metabólica severa deben ser evaluados por cetoacidosis, independientemente de los niveles actuales de glucosa en sangre, ya que la cetoacidosis asociada con JARDIANZ® DUO puede estar presente incluso si los niveles de glucosa en sangre son inferiores a 250 mg/dL. Si se sospecha cetoacidosis, se debe interrumpir la administración de JARDIANZ® DUO, se debe evaluar al paciente y se debe iniciar un tratamiento inmediato. El tratamiento de la cetoacidosis puede requerir insulina, líquidos y sustitución de carbohidratos.

En muchos de los informes posteriores a la comercialización, y particularmente en pacientes con diabetes tipo 1, la presencia de cetoacidosis no se reconoció de inmediato y el inicio del tratamiento se retrasó porque los niveles de glucosa en la sangre estaban por debajo de los esperados típicamente para la cetoacidosis diabética (a menudo menos de 250 mg/dL). Los signos y síntomas en la presentación fueron consistentes con deshidratación y acidosis metabólica severa e incluyeron náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar generalizado y dificultad para respirar. En algunos casos, pero no en todos, los factores que predisponen a la cetoacidosis, como la reducción de la dosis de insulina, la enfermedad febril aguda, la ingesta calórica reducida, cirugía, trastornos pancreáticos que sugieren deficiencia de insulina (por ejemplo, Diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) y abuso de alcohol fueron identificados.

Antes de iniciar JARDIANZ® DUO, considere los factores en la historia del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis, incluida la deficiencia de insulina pancreática por cualquier causa, restricción calórica y abuso de alcohol.

Para los pacientes que se someten a cirugía programada, considerar la interrupción temporal de JARDIANZ® DUO durante al menos 3 días antes de la cirugía [ver Farmacología clínica (12.2, 12.3)].

Considerar el monitoreo de la cetoacidosis y la interrupción temporal de JARDIANZ® DUO en otras situaciones clínicas que se sabe que predisponen a la cetoacidosis (por ejemplo, ayuno prolongado debido a una enfermedad aguda o después de una cirugía). Asegurarse de que los factores de riesgo de cetoacidosis se resuelvan antes de reiniciar el tratamiento con JARDIANZ® DUO.

Informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de la cetoacidosis e indicarles que suspendan el tratamiento con JARDIANZ® DUO y busquen atención médica de inmediato si aparecen signos y síntomas.

Lesión renal aguda y deterioro de la función renal: La empagliflozina provoca una contracción del volumen intravascular [consulte Advertencias y precauciones (5.2)] y puede causar insuficiencia renal [consulte Reacciones adversas (6.1)]. Ha habido reportes posteriores a la comercialización de lesiones renales agudas (que en algunos casos han requerido hospitalización y diálisis) en pacientes tratados con inhibidores del SGLT2, incluida la empagliflozina; algunos informes involucraron a pacientes menores de 65 años.

Antes de iniciar JARDIANZ® DUO, considere los factores que pueden predisponer a los pacientes a una lesión renal aguda, como hipovolemia, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva y medicamentos concomitantes (diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina, antinflamatorios no esteroideos). Considere suspender temporalmente JARDIANZ® DUO en cualquier entorno de ingesta oral reducida (como enfermedad o ayuno agudos) o pérdida de líquidos (como enfermedad gastrointestinal o exposición excesiva al calor); evalue a los pacientes para detectar signos y síntomas de lesión renal aguda. En caso de lesión renal aguda, suspenda rápidamente JARDIANZ® DUO e instaure el tratamiento que corresponda.

La empagliflozina aumenta la creatinina sérica y disminuye la TFGe. Los pacientes con hipovolemia pueden ser más susceptibles a estos cambios. Pueden producirse anomalías en la función renal después de iniciar el tratamiento con JARDIANZ® DUO [consulte Reacciones adversas (6.1)]. Se debe evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con JARDIANZ® DUO y monitorearse periódicamente a partir de entonces. Se recomienda una monitorización más frecuente de la función renal en pacientes con una TFGe inferior a 60 mL/min/1.73 m2. El uso de JARDIANZ® DUO está contraindicado en pacientes con un TFGe inferior a 45 mL/min/1.73 m2 [consulte Dosificación y administración (2.2), Contraindicaciones (4) y Uso en poblaciones específicas (8.6)].

Urosepsis y pielonefritis: Ha habido informes posteriores a la comercialización de infecciones graves del tracto urinario, incluyendo urosepsis y pielonefritis que requieren hospitalización en pacientes que reciben inhibidores de SGLT2, incluida la empagliflozina. El tratamiento con inhibidores de SGLT2 aumenta el riesgo de infecciones del tracto urinario. Evalúe a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones de las vías urinarias y brinde tratamiento inmediato, si se indica [consulte Reacciones adversas (6)].

Hipoglucemia con uso concomitante con insulina y secretagogos de insulina:

Empagliflozina: La insulina y los secretagogos de insulina son conocidos por causar hipoglucemia. El riesgo de hipoglucemia aumenta cuando la empagliflozina se usa en combinación con secretagogos de insulina (por ejemplo, Sulfonilurea) o insulina [consulte Reacciones adversas (6.1)]. Por lo tanto, podría ser necesario reducir la dosis de secretagogo de insulina o de insulina para aminorar el riesgo de hipoglucemia cuando se los administra en combinación con JARDIANZ® DUO.

Metformina: La hipoglucemia no ocurre en pacientes que reciben metformina sola en circunstancias habituales de uso, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no se compensa con suplementos calóricos o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de glucosa (como sulfunilureas e insulina) o etanol. Los pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos, y aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o intoxicación por alcohol son particularmente susceptibles a los efectos de hipoglucemia. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los pacientes de edad avanzada y en personas que están tomando medicamentos bloqueadores β-adrenérgicos. Es necesario realizar un monitoreo para identificar la necesidad de disminuir la dosis de JARDIANZ® DUO para minimizar el riesgo de hipoglucemia en estos pacientes.

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier): Posterior a la comercialización, se han repotado casos de fascitis necrosante del perineo (también conocida como gangrena de Fournier), una infección necrosante rara, pero grave y potencialmente mortal, en pacientes de sexo masculino y femenino con diabetes mellitus tratados con inhibidores de SGLT2, incluida la empagliflozina. Los resultados graves incluyen hospitalización, cirugías múltiples y la muerte.

Los pacientes tratados con JARDIANZ® DUO que presentan dolor o sensibilidad, eritema o hinchazón en el área genital o perineal, junto con fiebre o malestar general, deben ser evaluados para detectar fascitis necrotizante. Si sospecha, comience tratamiento inmediato con antibióticos de amplio espectro y, si es necesario, desbridamiento quirúrgico. Suspenda JARDIANZ® DUO, controle de cerca los niveles de glucosa en sangre y proporcione una terapia alternativa adecuada para el control glucémico.

Infecciones micóticas genitales:

La empagliflozina aumenta el riesgo de infecciones micóticas genitales [consulte Reacciones adversas (6.1)]. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales crónicas o recurrentes tenían más probabilidades de desarrollar infecciones micóticas genitales. Monitorear y tratar según corresponda.

Reacciones de hipersensibilidad: Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad graves (por ejemplo, Angioedema) en pacientes tratados con empagliflozina, uno de los componentes de JARDIANZ® DUO. Si se produce una reacción de hipersensibilidad, suspenda JARDIANZ® DUO; tratar con prontitud según el estándar de atención y controlar hasta que se resuelvan los signos y síntomas.

JARDIANZ® DUO está contraindicado en pacientes con una reacción de hipersensibilidad grave previa a empagliflozina o cualquiera de los excipientes en JARDIANZ® DUO [ver Contraindicaciones (4)].

Niveles de vitamina B12: En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas, se observó una disminución a niveles subnormales de los niveles séricos de vitamina B12 previamente normales, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes tratados con metformina. Tal disminución, es posiblemente debido a la interferencia del complejo de factor intrínseco B12 con la absorción de la vitamina B12, sin embargo, muy rara vez se asocia con anemia o manifestaciones neurológicas debido a la corta duración (< 1 año) de los ensayos clínicos. Este riesgo puede ser más relevante para los pacientes que reciben tratamiento a largo plazo con metformina, y se han informado reacciones adversas hematológicas y neurológicas después de la comercialización. La disminución en los niveles de vitamina B12 parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la metformina o vitamina B12. Se recomienda medir anualmente los parámetros hematológicos en pacientes con JARDIANZ® DUO y cualquier anormalidad aparente debe investigarse y manejarse de manera adecuada. Ciertos individuos (aquellos con ingesta o absorción inadecuada de vitamina B12 o calcio) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes, la medición sistemática de vitamina B12 en suero a intervalos de 2 a 3 años, puede ser útil.

Aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C): Los aumentos en LDL-C pueden ocurrir con empagliflozina. Monitorear y tratar según corresponda.

Resultados macrovasculares: No se han realizado estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con JARDIANZ® DUO.

REACCIONES ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas importantes se describen a continuación y en otras partes del etiquetado:

• Acidosis láctica [consulte Advertencias y precauciones (5.1)]

• Hipotensión [consulte Advertencias y precauciones (5.2)]

• Cetoacidosis [consulte Advertencias y precauciones (5.3)]

• Lesión renal aguda y deterioro de la función renal [consulte Advertencias y precauciones (5.4)]

• Urosepsis y pielonefritis [consulte Advertencias y precauciones (5.5)]

• Hipoglucemia con uso concomitante con insulina y secretagogos de insulina [ver Advertencias y Precauciones (5.6)]

• Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier) [consulte Advertencias y precauciones (5.7)]

• Infecciones micóticas genitales [consulte Advertencias y precauciones (5.8)]

• Reacciones de hipersensibilidad [consulte Advertencias y precauciones (5.9)]

• Deficiencia de vitamina B12 [consulte Advertencias y precauciones (5.10)]

• Aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) [consulte Advertencias y precauciones (5.11)]

Experiencia en ensayos clínicos:

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La seguridad de la administración concomitante de empagliflozina (dosis diaria de 10 mg y 25 mg) y clorhidrato de metformina (dosis diaria promedio de aproximadamente 1800 mg) se ha evaluado en 3456 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados durante 16 a 24 semanas, de los cuales 926 pacientes recibieron placebo, 1271 pacientes recibieron una dosis diaria de empagliflozina 10 mg, y 1259 pacientes recibieron una dosis diaria de empagliflozina 25 mg. La interrupción de la terapia debido a eventos adversos en los grupos de tratamiento fue de 3.0%, 2.8% y 2.9% para placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente.

Terapia combinada complementaria de empagliflozina con metformina

En un ensayo controlado con placebo de 24 semanas de 10 mg y 25 mg de empagliflozina administrado una vez al día junto con metformina, no se informaron reacciones adversas, independientemente de la evaluación del investigador de una causalidad ≥ 5% de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo.

Terapia combinada complementaria de empagliflozina con metformina y sulfonilurea

En un ensayo controlado con placebo de 24 semanas de 10 mg y 25 mg de empagliflozina administrado una vez al día junto con metformina y sulfonilurea, se informaron reacciones adversas independientemente de la evaluación del investigador de una casualidad ≥ 5% de los pacientes y más comúnmente que en los pacientes que recibieron placebo presentado en la Tabla 1 (véase también la Tabla 4).

Empagliflozina: Los datos de la Tabla 2 se derivan de un conjunto de cuatro ensayos controlados con placebo de 24 semanas y datos de 18 semanas de un ensayo controlado con placebo con insulina basal. La empagliflozina se usó como monoterapia en un ensayo y como terapia complementaria en cuatro ensayos [consulte Estudios clínicos (14)].

Estos datos reflejan la exposición de 1976 pacientes a empagliflozina con una duración media de exposición de aproximadamente 23 semanas. Los pacientes recibieron placebo (N = 995), empagliflozina 10 mg (N = 999) o empagliflozina 25 mg (N = 977) una vez al día. La edad media de la población era de 56 años y el 3% eran mayores de 75 años. Más de la mitad (55%) de la población era masculina; 46% eran blancos, 50% eran asiáticos y 3% eran negros o afroamericanos. Al inicio del estudio, el 57% de la población tenía diabetes durante más de 5 años y tenía una hemoglobina A1c media (HbAlc) del 8%. Las complicaciones microvasculares establecidas de la diabetes al inicio del estudio incluyeron nefropatía diabética (7%), retinopatía (8%) o neuropatía (16%). La función renal basal fue normal o levemente alterada en el 91% de los pacientes y moderadamente alterada en el 9% de los pacientes (TFGe media de 86.8 mL/min/1.73 m2).

La Tabla 2 muestra reacciones adversas comunes (excluyendo hipoglucemia) asociadas con el uso de empagliflozina. Las reacciones adversas no estuvieron presentes al inicio del estudio, ocurrieron con mayor frecuencia con empagliflozina que con placebo y ocurrieron en más del 2% de los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg o empagliflozina 25 mg.

La sed (incluida la polidipsia) se informó en 0%, 1.7% y 1.5% para placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente.

Hipovolemia: La empagliflozina causa una diuresis osmótica, que puede conducir a una contracción del volumen intravascular y reacciones adversas provocadas por la hipovolemia. En el grupo de cinco ensayos clínicos controlados con placebo, las reacciones adversas relacionadas con la hipovolemia (por ejemplo, Disminución de la presión arterial (ambulatoria), disminución sistólica de la presión arterial, deshidratación, hipotensión, hipovolemia, hipotensión ortostática y síncope) se notificaron en un 0.3%, 0.5% y 0.3% de los pacientes tratados con placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente. La empagliflozina puede aumentar el riesgo de hipotensión en pacientes con riesgo de contracción de volumen [consulte Advertencias y precauciones (5.2) y Uso en poblaciones específicas (8.5, 8.6)].

Aumento de la micción: En el grupo de cinco ensayos clínicos controlados con placebo, las reacciones adversas de aumento de la micción (por ejemplo, Poliuria, polaquiuria y nocturia) ocurrieron con mayor frecuencia con empagliflozina que con placebo (ver Tabla 3). Específicamente, la nocturia se informó en 0.4 %, 0.3% y 0.8% de los pacientes tratados con placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente.

Deterioro agudo en la función renal: El tratamiento con empagliflozina se asoció con aumentos en la creatinina sérica y disminuciones en la TFGe (ver Tabla 3). Los pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio del estudio tuvieron cambios medios más grandes [consulte Advertencias y precauciones (5.4) y Uso en poblaciones específicas (8.5, 8.6)].

En un ensayo de resultados cardiovasculares a largo plazo, se observó que el deterioro agudo de la función renal se revierte después de la interrupción del tratamiento, lo que sugiere que los cambios hemodinámicos agudos desempeñan un papel en los cambios de la función renal observados con empagliflozina.

Hipoglucemia: La incidencia de hipoglucemia por estudio se muestra en la Tabla 4. La incidencia de hipoglucemia aumentó cuando se administró empagliflozina con insulina o sulfonilurea [consulte Advertencias y precauciones (5.6)].

Infecciones micóticas genitales: En el grupo de cinco ensayos clínicos controlados con placebo, la incidencia de infecciones micóticas genitales (por ejemplo, Infección micótica vaginal, infección vaginal, infección genital por hongos, candidiasis vulvovaginal y vulvitis) aumentó en pacientes tratados con empagliflozina en comparación con placebo. en 0.9%, 4.1% y 3.7% de pacientes asignados al azar a placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente. La interrupción del estudio debido a una infección genital ocurrió en el 0 % de los pacientes tratados con placebo y en el 0.2% de los pacientes tratados con empagliflozina 10 o 25 mg.

Las infecciones micóticas genitales ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes femeninos que masculinos (ver Tabla 2).

La fimosis se produjo con mayor frecuencia en pacientes varones tratados con empagliflozina 10 mg (menos del 0.1%) y empagliflozina 25 mg (0.1%) que el placebo (0%).

Infecciones del tracto urinario: En el grupo de cinco ensayos clínicos controlados con placebo, la incidencia de infecciones del tracto urinario (por ejemplo, Infección del tracto urinario, bacteriuria asintomática y cistitis) aumentó en los pacientes tratados con empagliflozina en comparación a placebo (ver Tabla 2). Los pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes del tracto urinario tenían más probabilidades de experimentar una infección del tracto urinario. La tasa de descontaminación del tratamiento debido a infecciones del tracto urinario fue de 0.1%, 0.2% y 0.1% para placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente.

Las infecciones del tracto urinario ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes femeninas. La incidencia de infecciones del tracto urinario en pacientes mujeres aleatorizadas al azar con placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg fue de 16.6%, 18.4% y 17.0%, respectivamente. La incidencia de infecciones del tracto urinario en pacientes varones asignados al azar a placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg fue de 3 .2%, 3.6% y 4.1%, respectivamente [consulte Advertencias y precauciones (5.5) y Uso en

poblaciones específicas (8.5)]

Metformina: Las reacciones adversas establecidas más comunes (> 5%) debido al inicio de la terapia con metformina son diarrea, náuseas / vómitos, flatulencia, malestar abdominal, indigestión, astenia y dolor de cabeza.

El tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado con una disminución en la absorción de vitamina B12 que muy raramente puede resultar en una deficiencia clínicamente significativa de vitamina B12 (por ejemplo, Anemia megaloblástica) [consulte Advertencias y precauciones (5.10)]

Pruebas de laboratorio:

Empagliflozina: Aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C): se observaron aumentos relacionados con la dosis en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en pacientes tratados con empagliflozina. El LDL-C aumentó en un 2.3%, 4.6% y 6.5% en pacientes tratados con placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente [ver Advertencias y precauciones (5.11)]. El rango de los niveles medios iniciales de LDL-C fue 90.3 a 90.6 mg/dL en todos los grupos de tratamiento.

Aumento del hematocrito: en un grupo de cuatro estudios controlados con placebo, la mediana del hematocrito disminuyó en un 1.3% en placebo y aumentó en un 2.8% en empagliflozina 10 mg y 2.8% en pacientes tratados con empagliflozina 25 mg. Al final del tratamiento, 0.6%, 2.7% y 3.5% de los pacientes con hematocritos inicialmente dentro del rango de referencia tenían valores superiores al límite superior del rango de referencia con placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente.

Metformina: En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles subnormales de los niveles séricos de vitamina B12 previamente normales, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes. Sin embargo, dicha disminución, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de B12 del complejo del factor intrínseco B12, se asocia muy raramente con anemia y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la suplementación con metformina o vitamina B12 [consulte Advertencias y precauciones (5.10)].

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Interacciones farmacológicas con empagliflozina:

Diuréticos: La coadministración de empagliflozina con diuréticos produjo aumentos del volumen de orina y la frecuencia miccional, lo que podría incrementar la posibilidad de hipovolemia [consulte Advertencias y precauciones (5.2)].

Insulina o secretagogos de insulina: La administración conjunta de empagliflozina con insulina o secretagogos de insulina aumenta el riesgo de hipoglucemia [consulte Advertencias y precauciones (5.6)].

Prueba positiva de glucosa en orina: No se recomienda el monitoreo del control glucémico con pruebas de glucosa en orina en pacientes que toman inhibidores de SGLT2 ya que los inhibidores de SGLT2 aumentan la excreción de glucosa en orina y darán lugar a pruebas positivas de glucosa en orina. Use métodos alternativos para monitorear el control glucémico.

Interferencia con el ensayo de 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG): No se recomienda el monitoreo del control glucémico con el ensayo de 1,5-AG, porque los resultados de este ensayo no son confiables para evaluar el control de la glucemia en pacientes que toman inhibidores del SGLT2. Recurra a otros métodos para vigilar el control de la glucemia.

Interacciones farmacológicas con clorhidrato de metformina:

Medicamentos que reducen el aclaramiento de metformina: Uso concomitante de medicamentos que interfieren con los sistemas comunes de transporte tubular renal involucrados en la eliminación renal de metformina (por ejemplo, Transportador catiónico orgánico 2 [OCT2] / inhibidores de extrusión de toxinas y múltiples fármacos [MATE] como ranolazina, vandetanib, dolutegravir y cimetidina) podría aumentar la exposición sistémica a la metformina y puede aumentar el riesgo de acidosis láctica [consulte Farmacología clínica (12.3)]. Considere los beneficios y riesgos del uso concomitante.

Inhibidores de la anhidrasa carbónica: El topiramato u otros inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, Zonisamida, acetazolamida o diclorfenamida) con frecuencia causa una disminución en el bicarbonato sérico e induce acidosis metabólica hiperclorémica sin falta de aniones. El uso concomitante de estos medicamentos con JARDIANZ® DUO puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. Considere una monitorización más frecuente de estos pacientes [consulte Advertencias y precauciones (5.1) y Farmacología clínica (12.3)].

Fármacos que afectan el control glucémico: Ciertos medicamentos tienden a producir hiperglucemia y pueden conducir a la pérdida del control glucémico. Estos medicamentos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, fármacos bloqueadores de los canales de calcio e isoniacida. Cuando se administran medicamentos a un paciente que recibe JARDIANZ® DUO, se debe observar de cerca al paciente para mantener un control glucémico adecuado [consulte Farmacología clínica (12.3)]. Cuando tales medicamentos se retiran de un paciente que recibe JARDIANZ® DUO, el paciente debe ser observado de cerca por hipoglucemia.

Alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo del lactato. Advierta a los pacientes contra el consumo excesivo de alcohol mientras reciben JARDIANZ® DUO.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: No se han realizado estudios de interacción farmacocinética de medicamentos con JARDIANZ® DUO; sin embargo, tales estudios se han llevado a cabo con los componentes individuales empagliflozina y metformina.

Empagliflozina: Evaluación in vitro de las interacciones medicamentosas: la empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas de CYP450. Los datos in vitro sugieren que la ruta primaria del metabolismo de empagliflozina en humanos es la glucuronidación por las uridina 5’-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7. La empagliflozina no inhibe UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 o UGT2B7. Por lo tanto, no se anticipa ningún efecto de la empagliflozina en los medicamentos administrados concomitantemente que son sustratos de las principales isoformas de CYP450 o UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 o UGT2B7. No se ha evaluado el efecto de la inducción de UGT (por ejemplo, Inducción por rifampicina o cualquier otro inductor de la enzima UGT) sobre la exposición a empagliflozina.

La empagliflozina es un sustrato para la glicoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no inhibe estos transportadores de flujo a dosis terapéuticas. Según estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina provoque interacciones con medicamentos que son sustratos de P-gp. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores de absorción humanos OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no OAT1 y OCT2. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de absorción humanos a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, no se anticipa ningún efecto de la empagliflozina en los medicamentos administrados concomitantemente que son sustratos de estos transportadores de absorción.

Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas: no se recomienda ajustar la dosis de empagliflozina cuando se administra conjuntamente con medicamentos comúnmente recetados en función de los resultados de los estudios farmacocinéticos descritos. La farmacocinética de empagliflozina fue similar con y sin coadministración de clorhidrato de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril y simvastatina en voluntarios sanos y con o sin coadministración de hidroclorotiazida y torsemida en pacientes con diabetes tipo 2 (figura 2 en pacientes con diabetes tipo 2). 1)

Los aumentos observados en la exposición al oxígeno (ABC) de empagliflozina después de la administración conjunta con gemfibrozilo, rifampicina o probenecid no son clínicamente relevantes. En sujetos con función renal normal, la administración conjunta de empagliflozina con probenecid dio como resultado una disminución del 30% en la fracción de empagliflozina excretada en la orina sin ningún efecto sobre la excreción de glucosa en orina de 24 horas. Se desconoce la relevancia de esta observación para pacientes con insuficiencia renal.

Figura 1 Efecto de varios medicamentos sobre la farmacocinética de empagliflozina como se muestra como intervalo de confianza del 90% de las relaciones medias geométricas de ABC y Cmáx [las líneas de referencia indican 100% (80% - 125%)]

La empagliflozina no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, digoxina, ramipril, simvastatina, hidroclorotiazida, torsemida y anticonceptivos orales cuando se administró conjuntamente con empagliflozina (ver Figura 2).

Figura 2 Efecto de la empagliflozina en la farmacocinética de diversos medicamentos como se muestra como intervalo de confianza del 90% de las relaciones geométricas promedio de ABC y Cmáx [las líneas de referencia indican 100% (80% - 125%)]

Clorhidrato de metformina:

FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

Mecanismo de acción: JARDIANZ® DUO combina 2 agentes antihiperglucémicos con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: empagliflozina, un inhibidor del co- transportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) y metformina, un miembro de la clase de biguanida.

Empagliflozina: El cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2) es el transportador predominante responsable de la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular de regreso a la circulación. La empagliflozina es un inhibidor de SGLT2. Al inhibir SGLT2, la empagliflozina reduce la reabsorción renal de glucosa filtrada y disminuye el umbral renal de glucosa, y por lo tanto aumenta la excreción urinaria de glucosa.

Metformina: La metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, reduciendo la glucosa plasmática tanto basal como posprandial. No está relacionada química ni farmacológicamente con ninguna otra clase de agentes antihiperglucémicos orales. La metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina al aumentar la absorción y utilización de glucosa periférica. A diferencia de las SU, la metformina no produce hipoglucemia ni en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 ni en sujetos normales (excepto en circunstancias especiales) [consulte Advertencias y precauciones (5.6)] y no causa hiperinsulinemia. Con la terapia con metformina, la secreción de insulina permanece sin cambios, mientras que los niveles de insulina en ayunas y la respuesta de insulina en plasma durante todo el día en realidad pueden disminuir.

ESTUDIOS CLÍNICOS:

JARDIANZ® DUO estudios de control glucémico: En pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con empagliflozina y metformina produjo mejoras clínicamente y estadísticamente significativas en HbA1c en comparación con placebo. Se observaron reducciones en la HbA1c en todos los subgrupos, incluidos la edad, el sexo, la raza y el índice de masa corporal (IMC) basal.

Terapia combinada de empagliflozina adicional con metformina: Un total de 637 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de la empagliflozina en combinación con metformina.

Los pacientes con diabetes tipo 2 controlados de manera inadecuada con al menos 1500 mg de clorhidrato de metformina por día ingresaron en un ensayo abierto de placebo de 2 semanas. Al final del período de preinclusión, los pacientes que permanecieron inadecuadamente controlados y tenían una HbA1c entre 7 y 10% fueron asignados al azar a placebo, empagliflozina 10 mg o empagliflozina 25 mg.

En la semana 24, el tratamiento con empagliflozina 10 mg o 25 mg al día proporcionó reducciones estadísticamente significativas en HbAlc (valor p < 0.0001), FPG y peso corporal en comparación con placebo (ver Tabla 7).

En la semana 24, la presión arterial sistólica se redujo estadísticamente significativamente en comparación con el placebo en -4.1 mmHg (corregido con placebo, valor p < 0.0001) para empagliflozina 10 mg y -4.8 mmHg (corregido con placebo, valor p <0.0001) para empagliflozina 25 mg.

Terapia de combinación inicial de empagliflozina con metformina: Un total de 1364 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado de forma activa para evaluar la eficacia y seguridad de empagliflozina en combinación con metformina como terapia inicial en comparación con los componentes individuales correspondientes.

Tratamiento: Los pacientes sin tratamiento previo con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada ingresaron a un placebo abierto durante 2 semanas. Al final del período de preinclusión, los pacientes que permanecieron inadecuadamente controlados y tenían una HbA1c entre 7 y 10.5% fueron asignados al azar a uno de los 8 brazos de tratamiento activo: empagliflozina 10 mg o 25 mg; clorhidrato de metformina 1000 mg, o 2000 mg; empagliflozina 10 mg en combinación con 1 000 mg o 2000 mg de clorhidrato de metformina; o empagliflozina 25 mg en combinación con 1000 mg o 2000 mg de clorhidrato de metformina.

En la semana 24, la terapia inicial de empagliflozina en combinación con metformina proporcionó reducciones estadísticamente significativas en HbA1c (valor p < 0.01) en comparación con los componentes individuales (ver Tabla 8).

Terapia combinada de adición de empagliflozina con metformina y Sulfonilurea: Un total de 666 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de la empagliflozina en combinación con metformina más una sulfonilurea.

Los pacientes con diabetes de tipo 2 inadecuadamente controlada con al menos 1500 mg por día de clorhidrato de metformina y con sulfonilurea, ingresaron a un período de prueba de placebo abierto de 2 semanas. Al final del rodaje, los pacientes que permanecieron controlados de manera inadecuada y tenían una HbAlc entre 7% y 10% fueron asignados al azar a placebo, empagliflozina 10 mg o empagliflozina 25 mg.

El tratamiento con empagliflozina 10 mg o 25 mg diarios proporcionó reducciones estadísticamente significativas en HbAlc (valor p < 0.0001), FPG y peso corporal en comparación con placebo (ver Tabla 9).

Estudio controlado activo frente a glimepirida en combinación con metformina: La eficacia de la empagliflozina se evaluó en un estudio doble ciego controlado por glimepirida en 1545 pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico insuficiente a pesar del tratamiento con metformina.

Los pacientes con control glucémico inadecuado y una HbAlc entre 7% y 10% después de un período de preinclusión de 2 semanas fueron asignados al azar a glimepirida o empagliflozina 25 mg.

En la semana 52, empagliflozina 25 mg y glimepirida redujeron la HbA1c y la FPG (ver Tabla 10, Figura 3). La diferencia en el tamaño del efecto observado entre empagliflozina 25 mg y glimepirida excluyó el margen de no inferioridad preespecificado de 0.3%. La dosis media diaria de glimepirida fue de 2.7 mg y la dosis máxima aprobada en los Estados Unidos es de 8 mg por día.

Figura 3 Cambio medio ajustado de HbAlc en cada punto de tiempo (Cornpleters) y en la semana 52 (mITT Población) - LOCF

En la semana 52, el cambio medio ajustado desde el inicio en la presión arterial sistólica fue de -3.6 mmHg, en comparación con 2.2 mmHg para glimepirida. Las diferencias entre los grupos de tratamiento para la presión arterial sistólica fueron estadísticamente significativas (valor p < 0.0001).

En la semana 104, el cambio medio ajustado desde el inicio en HbA1c fue de -0.75% para empagliflozina 25 mg y -0.66% para glimepirida. La diferencia de tratamiento media ajustada fue de -0.09% con un intervalo de confianza de 97.5% de (-0.32%, 0.15%), excluyendo el margen de no inferioridad preespecificado de 0.3%. La dosis media diaria de glimepirida fue de 2.7 mg y la dosis máxima aprobada en los Estados Unidos es de 8 mg por día. La Semana 104 datos de análisis incluido y sin concomitante medicación de rescate glucémico, como, así como los datos de tratamiento. Los datos faltantes para pacientes que no proporcionaron ninguna información en la visita fueron imputados en base a los datos observados fuera del tratamiento. En este análisis de imputación múltiple, el 13.9% de los datos fueron imputados para empagliflozina 25 mg y el 12.9% para glimepirida.

En la semana 104, 25 mg diarios de empagliflozina resultaron en una diferencia estadísticamente significativa en el cambio desde el valor basal para el peso corporal en comparación con glimepirida (-3.1 kg para empagliflozina 2 5 mg vs. + 1.3 kg para glimepirida; ANCOVA-LOCF, valor p < 0.0001).

Estudio de resultados cardiovasculares de empagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica

La empagliflozina está indicada para reducir el riesgo de muerte vascular cardiovascular en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida. Sin embargo, la eficacia de JARDIANZ® DUO en la reducción del riesgo de muerte cardiovascular en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad cardiovascular establecida h como no se ha establecido. A continuación, se presenta el efecto de la empagliflozina sobre el riesgo cardiovascular en pacientes adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica estable y estable.

El estudio EMPA-REG RESULTADO, un ensayo multicéntrico, multinacional, aleatorizado, doble ciego de grupos paralelos comparó el riesgo de experimentar un evento cardiovascular adverso mayor (MACE) entre empagliflozina y placebo cuando se agregaron y se usaron concomitantemente con el estándar de tratamientos para el cuidado de la diabetes y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Los medicamentos antidiabéticos administrados conjuntamente se mantendrían estables durante las primeras 12 semanas del ensayo. Posteriormente, las terapias antidiabéticas y ateroscleróticas podrían ajustarse, a discreción de los investigadores, para asegurar que los participantes fueran tratados de acuerdo con la atención estándar para estas enfermedades.

Un total de 7020 pacientes fueron tratados (empagliflozina 10 mg = 2345; empagliflozina 25 mg = 2342; placebo = 2333) y fueron seguidos durante una mediana de 3.1 años. Aproximadamente el 72% de la población estudiada era caucásica, el 22% era asiática y el 5% era negra. La edad media fue de 63 años y aproximadamente el 72% eran hombres.

Todos los pacientes en el estudio tenían diabetes mellitus tipo 2 controlada de forma inadecuada al inicio del estudio (HbA1c mayor o igual al 7%). El promedio HbA1c media al inicio del estudio fue de 8,1% y el 57% de los participantes habían tenido diabetes durante más de 10 años. Aproximadamente el 31%, el 22% y el 20% informaron antecedentes de neuropatía, retinopatía y nefropatía a los investigadores, respectivamente, y la TFGe media fue de 74 mL/min/1.73 m2. Al inicio del estudio, los pacientes fueron tratados con uno (-30%) o más (-70%) medicamentos antidiabéticos, incluyendo metformina (74%), insulina (48%) y sulfonilurea (43%).

Todos los pacientes habían establecido enfermedad cardiovascular aterosclerótica al inicio del estudio, incluyendo uno (82%) o más (18%) de los siguientes; Una historia documentada de enfermedad coronaria (76%), accidente cerebrovascular (23%) o enfermedad arterial periférica (21%). Al inicio del estudio, la presión arterial sistólica media fue de 136 mmHg, la presión arterial diastólica media fue de 76 mmHg, la LDL media fue de 86 mg / dL, la HDL media fue de 44 mg/dL y la relación media de albúmina urinaria a creatinina (UACR) fue 175 mg / g. Al inicio del estudio, aproximadamente el 81% de los pacientes fueron tratados con inhibidores del sistema renina angiotensina, el 65% con betabloqueantes, el 43% con diuréticos, el 77% con estatinas y el 86% con agentes antiplaquetarios (principalmente aspirina).

El punto final primario en el RESULTADO EMPA-REG fue el tiempo hasta la primera aparición de un evento cardíaco adverso mayor (MACE). Un evento cardíaco adverso mayor se definió como la ocurrencia de una muerte cardiovascular o un infarto de miocardio no fatal (IM) o un accidente cerebrovascular sin grasa. El plan de análisis estadístico había especificado previamente que las dosis de 10 y 25 mg se combinarían. Se usó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para probar la no inferioridad frente al margen de riesgo preespecificado de 1.3 para la razón de riesgo de MACE y su superioridad en MACE si se demostró la no inferioridad. El error tipo 1 se controló en múltiples pruebas utilizando una estrategia de prueba jerárquica.

La empagliflozina redujo significativamente el riesgo de la primera aparición del criterio de valoración compuesto primario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal (HR: 0,86; IC del 95%: 0,74 a 0,99). El efecto del tratamiento se debió a una reducción significativa en el riesgo de muerte cardiovascular en sujetos asignados al azar a empagliflozina (HR: 0.62; IC del 95%: 0.49 a 0.77), sin cambios en el riesgo de infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal (ver Tabla 11 y Figuras 4 y 5). Los resultados para las dosis de empagliflozina de 10 mg y 25 mg fueron consistentes con los resultados para los grupos de dosis combinadas.

Figura 4. Incidencia acumulada estimada del primer evento cardíaco adverso mayor

Figura 5 Incidencia acumulada estimada de muerte cardiovascular

La eficacia de la empagliflozina en la muerte cardiovascular fue generalmente consistente en los principales subgrupos demográficos y de enfermedades.

El estado vital se obtuvo para el 99,2% de los sujetos en el ensayo. Se registraron un total de 463 muertes durante el resultado de EMPA-REG RESULTADO. La mayoría de estas muertes fueron categorizadas como muertes cardiovasculares. Las muertes no cardiovasculares fueron solo una pequeña proporción de muertes y se equilibraron entre los grupos de tratamiento (2.1% en pacientes tratados con empagliflozina y 2.4% de pacientes tratados con placebo).

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN:

Dosis recomendada:

• En pacientes con reducción de volumen no tratados previamente con empagliflozina, corrija esta afección antes de iniciar JARDIANZ® DUO [consulte Advertencias y precauciones (5.2)].

• Individualice la dosis inicial de JARDIANZ® DUO según el régimen actual del paciente:

— En pacientes con clorhidrato de metformina, cambie a JARDIANZ® DUO que contiene empagliflozina 5 mg con una dosis diaria total similar de clorhidrato de metformina;

— En pacientes tratados con empagliflozina, cambie a JARDIANZ® DUO que contiene 500 mg de clorhidrato de metformina con una dosis diaria total similar de empagliflozina;

— En pacientes ya tratados con empagliflozina y clorhidrato de metformina, cambie a JARDIANZ® DUO que contiene las mismas dosis diarias totales de cada componente.

— Tome JARDIANZ® DUO dos veces al día con las comidas; con aumento gradual de la dosis para reducir los efectos secundarios gastrointestinales debido a la metformina [consulte Formas de dosificación y concentraciones (3)].

• Ajuste la dosis en función de la efectividad y la tolerabilidad sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de clorhidrato de metformina 2000 mg y 25 mg de empagliflozina [consulte Dosificación y administración (2.2)].

Dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal:

• Evaluar la función renal antes del inicio de JARDIANZ® DUO y periódicamente en lo sucesivo.

• JARDIANZ® DUO está contraindicado en pacientes con una TFGe inferior a 45 mL/min/1.73 m2 [consulte Contraindicaciones (4) y Advertencias y precauciones (5.1, 5.4)].

Interrupción por procedimientos de imágenes de contraste yodado: Suspenda JARDIANZ® DUO al momento o antes de un procedimiento de imagen de contraste yodado en pacientes con un TFGe entre 45 y 60 mL/min/1.73 m2; en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes a quienes se les administrará contraste yodado intraarterial. Reevaluar eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen; reinicie JARDIANZ® DUO si la función renal es estable [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

Embarazo:

Resumen de riesgos: Según los datos en animales que muestran efectos renales adversos, JARDIANZ® DUO no se recomienda durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.

Los datos disponibles limitados con JARDIANZ® DUO o empagliflozina en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar un riesgo asociado a medicamentos para defectos congénitos mayores y abortos espontáneos. Los estudios publicados sobre el uso de metformina durante el embarazo no han informado una asociación clara con la metformina y los principales defectos de nacimiento o riesgo de aborto espontáneo (ver Datos). Existen riesgos para la madre y el feto asociados con diabetes mal controlada en el embarazo (ver Consideraciones clínicas).

En estudios con animales, se observaron cambios renales adversos en ratas cuando se administró empagliflozina durante un período de desarrollo renal correspondiente al segundo y tercer trimestre tardíos del embarazo humano. Las dosis aproximadamente 13 veces mayor a la dosis clínica máxima, causaron dilataciones pélvicas y tubulares renales que fueron reversibles. La empagliflozina no fue teratogénica en ratas y conejos de hasta 300 mg/kg/día, lo que se aproxima a 48 y 128 veces, respectivamente, la dosis clínica máxima de 25 mg cuando se administra durante la organogénesis. No se observaron efectos adversos en el desarrollo cuando se administró metformina a ratas y conejos Sprague Dawley preñadas durante el período de organogénesis a dosis de hasta 2 y 6 veces, respectivamente, una dosis clínica de 2000 mg, basada en el área de superficie corporal (ver Datos).

El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores es del 6 - 10% en mujeres con diabetes pregestacional con una HbA1c > 7 y se ha informado que es tan alto como 20 - 25% en mujeres con HbA1c

> 10. El riesgo de fondo estimado de aborto involuntario para la población indicada es desconocido. En la población general de los EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y aborto involuntario en embarazos clínicamente reconocidos es de 2 - 4% y 15 - 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas: Riesgo materno y/o embriofetal asociado a la enfermedad: diabetes mal controlada en embarazo aumenta el mate al riesgo de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro, muerte fetal, y complicaciones de entrega. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, muerte fetal y morbilidad relacionada con la macrosomía.

Datos:

Datos humanos: Los datos publicados de estudios posteriores a la comercialización no han informado una asociación clara con metformina y defectos congénitos mayores, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales cuando se utilizó metformina durante el embarazo. Sin embargo, estos estudios no pueden establecer definitivamente la ausencia de ningún riesgo asociado con metformina debido a limitaciones metodológicas, que incluyen un tamaño de muestra pequeño y grupos de comparación inconsistentes.

Datos de animales:

Empagliflozina: Empagliflozina dosificado directamente a ratas juveniles desde el día posnatal (PND) 21 hasta PND 90 a dosis de 1, 10, 30 y 100 mg/kg/día causó un aumento en el peso de los riñones y la dilatación tubular y pélvica renal a 100 mg/kg/día, que se aproxima a 13 veces la dosis clínica máxima de 25 mg, según el AUC. Estos hallazgos no se observaron después de un período de recuperación libre de drogas de 13 semanas. Estos resultados ocurrieron con la exposición al fármaco durante los períodos de desarrollo renal en ratas que corresponden al segundo y tercer trimestre tardío del desarrollo renal humano.

En los estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, se administró empagliflozina durante intervalos que coincidieron con el primer trimestre de organogénesis en humanos. Las dosis de hasta 300 mg/kg/día, que se aproximan a 4 8 veces (ratas) y 128 veces (conejos) la dosis clínica máxima de 25 mg (según el ABC), no dieron como resultado efectos adversos del desarrollo En las ratas, a dosis más altas de empagliflozina causando compañero a la toxicidad, malformaciones de huesos de las extremidades aumentaron en feto a 700 mg/kg/día o 154 veces la dosis clínica máxima 25 mg. La empagliflozina cruza la placenta y llega a los tejidos fetales en ratas. En el conejo, dosis más altas de empagliflozina resultaron en compañero al y la toxicidad fetal a 700 mg/kg/día, o 139 veces el 25 mg de dosis clínica máxima.

En estudios de desarrollo prenatales y posnatales en ratas gestantes, se administró empagliflozina desde el día 6 de gestación hasta el día 20 de lactancia (destete) hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 16 veces el máximo clínico de 25 mg) sin madre toxicidad. Se observó un peso corporal reducido en la descendencia a 30 mg/kg/día mayor o igual (aproximadamente 4 veces la dosis clínica máxima de 25 mg).

Clorhidrato de metformina: El clorhidrato de metformina no causó efectos adversos en el desarrollo cuando se administró a ratas y conejos Sprague Dawley preñadas a hasta 600 mg/kg/día durante el período de organogénesis. Esto representa una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces una dosis clínica de 2000 mg, basada en el área de superficie corporal (mg/m2) para ratas y conejos, respectivamente.

Empagliflozina y clorhidrato de metformina: no se observaron efectos adversos en el desarrollo cuando la empagliflozina y el clorhidrato de metformina se administraron conjuntamente a ratas preñadas durante el período de organogénesis a exposiciones de aproximadamente 35 y 14 veces la exposición clínica al ABC de empagliflozina asociada con los 10 mg y 25 mg dosis, respectivamente, y 4 veces la exposición clínica al ABC de metformina asociada con la dosis de 2000 mg.

Lactancia:

Resumen de riesgos: No hay información sobre la presencia de JARDIANZ® DUO o empagliflozina en la leche humana, sobre los efectos en el lactante o sobre los efectos en la producción de leche. Estudios limitados publicados informan que la metformina está presente en la leche humana (ver Datos). Sin embargo, no hay información suficiente sobre los efectos de la metformina en el lactante y no hay información disponible sobre los efectos de la metformina en la producción de leche. La empagliflozina está presente en la leche de ratas lactantes (ver Datos). Dado que la maduración del riñón humano ocurre en el útero y durante los primeros 2 años de vida, cuando puede ocurrir exposición en la lactancia, puede existir un riesgo para el desarrollo del riñón humano.

Dado el potencial de reacciones adversas graves en un bebé lactante, incluido el potencial de que la empagliflozina afecte el desarrollo renal posnatal, se debe advertir a las pacientes que no se recomienda el uso de JARDIANZ® DUO durante la lactancia.

Datos: Los estudios clínicos publicados sobre lactancia informan que la metformina está presente en la leche humana, lo que resultó en dosis infantiles de aproximadamente el 0.11% al 1% de la dosis ajustada al peso materno y una relación leche/plasma entre 0.13 y 1. Sin embargo, los estudios no fueron diseñados para establecer definitivamente el riesgo de uso de metformina durante la lactancia debido al pequeño tamaño de la muestra y los datos limitados de eventos adversos recopilados en los lactantes.

La empagliflozina estuvo presente a un nivel bajo en tejidos fetales de rata después de una dosis oral única a las madres en el día 18 de gestación. En la leche de rata, la proporción media de leche a plasma varió de 0.634 a 5, y fue mayor que uno de 2 a 24 horas después de la dosis. La relación media máxima de leche a plasma de 5 se produjo a las 8 horas de la dosis, lo que sugiere la acumulación de empagliflozina en la leche. Las ratas juveniles directamente expuestas a empagliflozina mostraron un riesgo para el desarrollo del riñón (dilataciones pélvicas y tubulares renales) durante la maduración.

Mujeres y hombres con potencial reproductivo: Discuta el potencial de un embarazo no deseado con mujeres premenopáusicas ya que la terapia con metformina puede provocar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de JARDIANZ® DUO en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Uso geriátrico: Debido a que pueden ocurrir anormalidades en la función renal después de iniciar la empagliflozina, la metformina se excreta sustancialmente por el riñón, y el envejecimiento puede estar asociado con una función renal reducida, la función renal se debe evaluar con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada [consulte Dosificación y administración (2.2) y Advertencias y Precauciones (5.1, 5.4)].

Empagliflozina: No se recomienda cambiar la dosis de empagliflozina en función de la edad [consulte Dosificación y administración (2)]. En estudios que evaluaron la eficacia de empagliflozina para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, un total de 2721 (32%) pacientes tratados con empagliflozina tenían 65 años o más, y 491 (6%) tenían 75 años, y más viejo. Se espera que la empagliflozina disminuya la eficacia glucémica en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal [consulte Uso en poblaciones específicas (8.6)]. El riesgo de reacciones adversas relacionadas con el agotamiento del volumen aumentó en pacientes de 75 años de edad y mayores a 2.1%, 2.3% y 4.4% para placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg. El riesgo de infecciones del tracto urinario aumentó en pacientes de 75 años de edad y mayores a 10.5%, 15.7% y 15.1% en pacientes aleatorizados a placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente [consulte Advertencias y precauciones (5.2) y reacciones adversas (6.1)].

Clorhidrato de metformina: Los estudios clínicos controlados de clorhidrato de metformina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes, aunque otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico y el más alto riesgo de acidosis láctica. Evalúe la función renal con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada [consulte Contraindicaciones (4), Advertencias y precauciones (5.1) y Farmacología clínica (12.3)].

Insuficiencia renal: JARDIANZ® DUO está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (TFGe inferior a 45 mL/min/1.73 m2).

Empagliflozina: La eficacia y seguridad de la empagliflozina no se ha establecido en pacientes con insuficiencia renal grave, con ERT o que reciben diálisis. No se espera que la empagliflozina sea efectiva en estas poblaciones de pacientes [consulte Dosificación y administración (2.2), Contraindicaciones (4) y Advertencias y precauciones (5.2, 5.4)].

El beneficio reductor de glucosa de empagliflozina 25 mg disminuyó en pacientes con empeoramiento de la función renal. Los riesgos de insuficiencia renal [consulte Advertencias y precauciones (5.4)], las reacciones adversas de reducción de volumen y las reacciones adversas relacionadas con la infección del tracto urinario aumentaron con el empeoramiento de la función renal.

La empagliflozina se puede usar en pacientes con una TFGe mayor o igual a 45 mL/min/1.73 m2 [ver Clínica Farmacología (12.3)]. Empagliflozina no se recomienda en pacientes con una TFGe inferior a 45 mL/min/1.73 m2.

Clorhidrato de metformina: La metformina se excreta sustancialmente por los riñones, y el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de insuficiencia renal. JARDIANZ® DUO está contraindicado en el riñón moderado a severo deterioro, pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) por debajo de 45 mL/min/1.73 m2 [consulte Contraindicaciones (4) y Advertencias y precauciones (5.1)].

Insuficiencia hepática: La JARDIANZ® DUO generalmente debe evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].

Empagliflozina: La empagliflozina se puede usar en pacientes con insuficiencia hepática [consulte Farmacología clínica (12.3)].

Clorhidrato de metformina: El uso de clorhidrato de metformina en pacientes con insuficiencia hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica. JARDIANZ® DUO no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].

FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES: JARDIANZ® DUO es una combinación de empagliflozina y clorhidrato de metformina. JARDIANZ® DUO está disponible de las siguientes maneras:

• Tabletas de 5 mg de empagliflozina/850 mg de clorhidrato de metformina de color amarillo pálido, ovalado, biconvexo y recubiertas por película. Un lado está grabado con el logo de Boehringer Ingelheim y “S 5”; el otro lado está grabado con “850”.

• Tabetas de 12.5 mg de empagliflozina/850 mg de clorhidrato de metformina de color rosa pálido, ovalado, biconvexo y recubiertas por película. Un lado está grabado con el logo de Boehringer Ingelheim y “S 12”; el otro lado está grabado con “850”.

• Tabletas de 12.5 mg de empagliflozina/1000 mg de clorhidrato de metformina de color marrón oscuro púrpura, ovalados, biconvexos y recubiertas por película. Un lado está grabado con el logo de Boehringer Ingelheim y “S 12”; el otro lado está grabado con “1000”.

• Tabletas de 5 mg de empagliflozina/1000 mg de clorhidrato de metformina de color amarillo pardo, ovalado, biconvexo y recubiertas por película. Un lado está grabado con el logo de Boehringer Ingelheim y “S 5”; el otro lado está grabado con “1000”.

SOBREDOSIS:

En caso de sobredosis con JARDIANZ® DUO, comuníquese con el Centro de Control de Envenenamiento. Emplee las medidas de apoyo habituales (por ejemplo, Retire el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplee monitorización clínica e instituya un tratamiento de apoyo) según lo dicte el estado clínico del paciente. No se ha estudiado la eliminación de empagliflozina por hemodiálisis. Sin embargo, la metformina es dializable con un aclaramiento de hasta 170 mL/min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil en parte para la eliminación de metformina acumulada de pacientes en quienes se sospecha una sobredosis de JARDIANZ® DUO.

Clorhidrato de metformina: Se ha producido una sobredosis de clorhidrato de metformina, incluida la ingestión de cantidades superiores a 50 gramos. Se notificó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con metformina. Se ha informado de acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina [consulte el recuadro de advertencia y advertencias y precauciones (5.1)].

DESCRIPCIÓN: Los comprimidos de JARDIANZ® DUO contienen dos medicamentos erglucémicos orales antihyp utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2: empagliflozina y clorhidrato de metformina.

Empagliflozina: La empagliflozina es un inhibidor activo por vía oral del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2).

El nombre químico de empagliflozina es D-Glucitol,1,5-anhidro-1-C-[4-cloro-3-[[4-[(3S) tetrahidro- 3[furanil]oxi]fenil]metil]fenil]-, (1S).

Su fórmula molecular es C23H27ClO7 y el peso molecular es 450.91. La fórmula estructural es:

La empagliflozina es un polvo blanco a amarillento, no higroscópico. Es muy poco soluble en agua, poco soluble en metanol, ligeramente soluble en etanol y aceton itrilo; soluble en acetonitrilo al 50% / agua; y prácticamente insoluble en tolueno.

Clorhidrato de metformina: El clorhidrato de metformina es un compuesto cristalino blanco a blanquecino con una fórmula molecular de C4H11N5·HCl y un peso molecular de 165.63. Clorhidrato de metformina es libremente soluble en agua y es prácticamente insoluble en acetona, éter y cloroformo. El pKa de metformina es 12.4. El pH de una solución acuosa al 1% de clorhidrato de metformina es 6.68. La fórmula estructural es:

JARDIANZ® DUO

Las tabletas JARDIANZ® DUO para administración oral están disponibles en cuatro dosis que contienen 5 mg de empagliflozina y 850 mg de clorhidrato de metformina, 5 mg de empagliflozina y 1000 mg de clorhidrato de metformina, 12.5 mg de empagliflozina y 850 mg de metformina clorhidrato, o 12.5 mg de empagliflozina y 1000 mg de clorhidrato de metformina.

Cada comprimido recubierto con película de SYNJARDY contiene los siguientes ingredientes inactivos: copovidona, almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio. Recubrimiento con película: hipromelosa, dióxido de titanio, talco, polietilenglicol 400 y óxido férrico amarillo (5 mg/500 mg, 5 mg/1000 mg) u óxido férrico rojo y óxido ferrosoferrico negro (12.5 mg/500 mg, 12.5 mg/1000 mg).

PRESENTACIÓN: Caja con 60 tabletas recubiertas de 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12.5 mg/850 mg o 12.5 mg/1000mg en blister e instructivo anexo.

Caja con 7 tabletas recubiertas de 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12.5 mg/850 mg o 12.5 mg/1000mg en blister e instructivo anexo (Muestra Médica).

Nota: Las presentaciones pueden variar en cada país

EXPERIENCIA POSTERIOR A LA COMERCIALIZACIÓN: Se han identificado reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación. Como estas reacciones se informan de manera voluntaria de una población de tamaño incierto, en general no es posible de manera fiable calcular su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Empagliflozina:

• Cetoacidosis [consulte Advertencias y precauciones (5.3)]

• Urosepsis y pielonefritis [ver Advertencias e Iones de precaución (5.5)]

• Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier) [consulte Advertencias y precauciones (5.7)]

• Angioedema [consulte Advertencias y precauciones (5.9)]

• Reacciones de la piel (por ejemplo, erupción cutánea, urticaria)

Clorhidrato de metformina:

• Daño hepático colestásico, hepatocelular y mixto hepatocelular

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

No se use en el embarazo, en la lactancia ni en niños menores de 18 años.

Nombre y domicilio del laboratorio:

Hecho en Alemania por:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG. Binger Str. 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Alemania.

Para: BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. DE C.V.

Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocan, C.P. 16090, Deleg. Xochimilco, Ciudad de México, México.

® Marca registrada Fecha de revisión de la monografía: Enero 2020