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Bandera Panamá
JANUMET Tabletas
Marca

JANUMET

Sustancias

METFORMINA, SITAGLIPTINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 28 Comprimidos recubiertos, 50/500 mg/mg

1 Caja, 28 Comprimidos recubiertos, 50/1000 mg/mg

1 Caja, 56 Comprimidos recubiertos, 50/1000 mg/mg

1 Caja, 56 Comprimidos recubiertos, 50/500 mg/mg

INDICACIONES: JANUMET® está indicado como terapia inicial con pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glicemia cuando la dieta y el ejercicio no proporcionan un control glicémico adecuado. (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7)

JANUMET® está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no están controlados adecuadamente y que siguen tratamiento con metformina o sitagliptina sola, o en pacientes que ya están siendo tratados con una combinación de sitagliptina y metformina. (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7)

JANUMET® también está indicado en combinación con una sulfonilurea (p. ej., terapia de triple combinación) como complemento de la dieta y el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no están controlados adecuadamente con alguno de dos de los tres agentes: Metformina, sitagliptina o una sulfonilurea. (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7)

JANUMET® está indicado como parte del tratamiento combinado triple con un agonista del PPARg (p. ej., tiazolidinediona) como complemento de la dieta y el ejercicio, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlados con cualquiera de dos de los tres medicamentos: Metformina, sitagliptina o un agonista del PPARg. (1, 2, 3, 4, 5, 7)

JANUMET® está indicado en pacientes con diabetes tipo 2 como complemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en combinación con insulina. (1, 2, 3, 4, 5, 7)

CONTRAINDICACIONES: JANUMET® (fosfato de sitagliptina/clorhidrato de metformina) está contraindicado en pacientes con:

1. Nefropatía o disfunción renal, por ejemplo, según sugieren los niveles de creatinina sérica ≥1.5 mg/dL [hombres], ≥1.4 mg/dL [mujeres] o depuración de creatinina anormal, que también pueden originarse como consecuencia de condiciones tales como colapso (shock) cardiovascular, infarto de miocardio agudo y septicemia.

2. Hipersensibilidad conocida al fosfato de sitagliptina, clorhidrato de metformina o a cualquier otro componente de JANUMET® (véase Precauciones/Advertencias y Efectos colaterales, experiencia postcomercialización).

3. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluso la cetoacidosis diabética, con o sin coma.

JANUMET® debe discontinuarse temporalmente en pacientes que están siendo sometidos a estudios radiológicos que implican la administración intravascular de materiales de contraste iodados, puesto que el uso de dichos productos puede ocasionar una alteración aguda de la función renal (véase Precauciones/Advertencias, Clorhidrato de metformina).

PRECAUCIONES/ADVERTENCIAS: JANUMET® no debe administrarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

Monitoreo de la función renal: Se sabe que la metformina y la sitagliptina se excretan sustancialmente por el riñón. El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de la insuficiencia renal.

Por lo tanto, los pacientes con niveles de creatinina sérica por encima del límite superior normal para su edad no deben recibir JANUMET®. En pacientes de edad avanzada, la dosis de JANUMET® debe ajustarse cuidadosamente para establecer la dosis mínima para el efecto glicémico deseado, ya que el envejecimiento puede estar asociado con la disminución de la función renal.

En los pacientes de edad avanzada, particularmente en aquellos ≥80 años, la función renal debe monitorearse de manera regular.

Antes del inicio de la terapia con JANUMET®, y en adelante al menos cada año, se debe evaluar la función renal y verificar que sea normal. En pacientes en los que se anticipa el desarrollo de disfunción renal se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia, y se debe discontinuar la administración JANUMET®, si hay evidencia de insuficiencia renal.

Hipoglicemia en combinación con una sulfonilurea: Como es típico con otros agentes antihiperglicémicos usados en combinación con una sulfonilurea, cuando sitagliptina fue usado en combinación con una sulfonilurea, un medicamento conocido que puede causar hipoglicemia, la incidencia de que una sulfonilurea pueda inducir en hipoglicemia se incrementa más que el placebo en combinación con metformina y una sulfonilurea (véase Efectos colaterales).

Por lo tanto, para reducir el riesgo de que una sulfonilurea pueda inducir en hipoglicemia, se debe considerar una dosis baja de sulfonilurea (véase Dosis y administración). No se ha estudiado suficientemente el uso de JANUMET® en combinación con insulina.

Fosfato de sitagliptina:

En ensayos clínicos de sitagliptina como monoterapia y como parte de la terapia combinada con agentes no conocidos que causen hipoglicemia (por ejemplo, metformina o pioglitazona), las tasas de hipoglicemia reportadas con sitagliptina fueron similares a las tasas en pacientes que estaban tomando placebo. No se ha estudiado suficientemente el uso de sitagliptina en combinación con insulina.

Reacciones de hipersensibilidad: Se han reportado casos de hipersensibilidad en pacientes tratados con sitagliptina, uno de los componentes de JANUMET®. Estas reacciones incluyeron anafilaxia, angioedema y condiciones exfoliativas de la piel incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson. Debido a que estas reacciones son reportadas de forma voluntaria por una población muy extensa, no es posible estimar la frecuencia y estimar una relación causal de la exposición al medicamento. La aparición de estas reacciones ocurrió durante los primeros 3 meses luego de iniciar el tratamiento con sitagliptina, incluyendo algunos reportes que aparecieron luego de la primera dosis.

Si se sospecha de una reacción de hipersensibilidad, se debe discontinuar JANUMET®; se deben evaluar otras causas potenciales del evento y establecer un tratamiento alternativo (veáse Contraindicaciones y Efectos colaterales, Experiencias postcomercialización).

Clorhidrato de metformina:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero seria, la cual puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con JANUMET® (fosfato de sitagliptina/clorhidrato de metformina); cuando ocurre, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos.

La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con varias condiciones fisiopatológicas, tales como diabetes mellitus, y siempre que haya hipoperfusión e hipoxemia tisulares significativas. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (>5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, trastornos electrolíticos con un aumento del intervalo aniónico, y un aumento de la proporción de lactato/piruvato. Cuando la metformina está involucrada como causa de la acidosis láctica, se encuentran generalmente niveles de metformina en plasma >5 µg/mL.

La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos/1,000 pacientes-año, con aproximadamente 0.015 casos fatales/1,000 pacientes-año). En la exposición a metformina de más de 20,000 pacientes-año en ensayos clínicos, no hubo reportes de acidosis láctica.

Los casos que se han reportado han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, que incluyó nefropatía intrínseca e hipoperfusión renal, a menudo en un contexto de múltiples problemas médico/quirúrgicos concomitantes y múltiples medicamentos concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, en particular aquellos con insuficiencia cardiaca congestiva inestable o aguda que se encuentran en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, presentan un mayor riesgo de acidosis láctica.

El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica puede disminuir de manera significativa mediante el monitoreo regular de la función renal en pacientes que están tomando metformina y por medio del uso de una dosis efectiva mínima de metformina. En particular, el tratamiento de los adultos mayores debe estar acompañado de un atento monitoreo de la función renal. El tratamiento con metformina no se debe iniciar en pacientes ≥80 años, a menos que la medición de la depuración de creatinina demuestre que la función renal no está reducida, puesto que estos pacientes son más susceptibles a desarrollar acidosis láctica. Además, debe suspenderse la administración de metformina de inmediato en presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación, o sepsis. Debido a que la disfunción hepática puede limitar de modo significativo la capacidad de depuración del lactato, la metformina debe evitarse generalmente en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de hepatopatía. Se debe advertir a los pacientes sobre la ingesta excesiva de alcohol, ya sea aguda o crónica, mientras se toma metformina, puesto que el alcohol potencia los efectos del clorhidrato de metformina en el metabolismo del lactato. Además, debe discontinuarse la metformina de manera temporal antes de cualquier estudio de radiocontraste intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico.

El inicio de la acidosis láctica a menudo es sutil, y está acompañado por síntomas no específicos, tales como malestar general, mialgias, dificultad respiratoria, somnolencia creciente y malestar abdominal no específico. Puede haber hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes asociadas con acidosis más marcada. El paciente y su médico deben estar conscientes de la posible importancia de dichos síntomas, y el paciente debe recibir instrucciones de notificar al médico de inmediato si éstos ocurren. Se debe retirar la metformina hasta que la situación se esclarezca. Los niveles de electrolitos séricos, cetonas, glucosa en la sangre, y si se indicara, pH de la sangre, niveles del lactato, e incluso los niveles de metformina en la sangre pueden ser útiles. Una vez que un paciente es estabilizado a cualquier nivel de dosis de metformina, es poco probable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio de la terapia, estén relacionados con el fármaco. La ocurrencia posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica o a otra enfermedad seria.

Los niveles de lactato en el plasma venoso en ayunas mayores del límite superior normal, pero menores de 5 mmol/L en pacientes que están tomando metformina no indican necesariamente acidosis láctica inminente, y se puede explicar por otros mecanismos, tales como diabetes mal controlada u obesidad, actividad física vigorosa, o problemas técnicos en el manejo de las muestras.

Se debe sospechar de acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica que no presenta evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica es una emergencia médica que se debe tratar en un entorno hospitalario. En un paciente con acidosis láctica que está tomando metformina debe discontinuarse el fármaco de inmediato, y se debe tomar inmediatamente medidas generales de apoyo. Debido a que el clorhidrato de metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 mL/min en buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda la hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y retirar la metformina acumulada. Dicho manejo a menudo produce la rápida reversión de los síntomas y la recuperación (véase Contraindicaciones).

Hipoglicemia: La hipoglicemia no ocurre en pacientes que reciben metformina sola bajo circunstancias usuales de uso, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no es compensado por un suplemento calórico, o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de la glucosa (tales como sulfonilureas e insulina) o etanol. Los pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o con intoxicación alcohólica son particularmente susceptibles a los efectos hipoglicémicos. La hipoglicemia puede ser difícil de reconocer en los pacientes de edad avanzada, y en las personas que están tomando fármacos bloqueadores ß-adrenérgicos.

Uso de medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la disposición de la metformina: El (los) medicamento(s) concomitante(s) que puede(n) afectar la función renal, provocar un cambio hemodinámico significativo o interferir con la disposición de la metformina, tales como los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (véase Interacciones con otros medicamentos, Clorhidrato de metformina) deben ser utilizados con precaución.

Estudios radiológicos que involucran el uso de materiales de contraste yodados intravascular (por ejemplo, urograma intravenoso, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada con materiales de contraste intravascular): Los estudios de contraste intravascular con materiales yodados pueden generar la alteración aguda de la función renal, y han estado asociados con acidosis láctica en pacientes que han estado recibiendo metformina (véase Contraindicaciones). Por lo tanto, en pacientes en los que se planifica dicho estudio, debe discontinuarse temporalmente la administración de JANUMET® en el momento del procedimiento o antes de éste, y suspenderla durante las 48 horas posteriores al procedimiento y reiniciarse sólo después de haber evaluado nuevamente la función renal y haber encontrado que ésta es normal.

Estados hipóxicos: El colapso (shock) cardiovascular originado por cualquier causa, la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, el infarto de miocardio agudo y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia han sido asociadas con acidosis láctica, y puede causar también azotemia prerrenal.

Cuando dichos eventos ocurren en pacientes que están siguiendo terapia con JANUMET®, el fármaco debe ser descontinuado de inmediato.

Procedimientos quirúrgicos: Se debe suspender temporalmente el uso de JANUMET® en caso de cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con la ingesta limitada de alimentos y fluidos) y no debe reiniciarse hasta que la ingesta oral del paciente se haya restablecido y la función renal se haya evaluado y ésta sea normal.

Ingesta de alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo del lactato. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes acerca de la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica, mientras están recibiendo JANUMET®.

Disfunción hepática: Puesto que la disfunción hepática ha sido asociada con algunos casos de acidosis láctica, JANUMET® debe evitarse generalmente en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de hepatopatía.

Niveles de vitamina B12: En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles subnormales de los niveles previamente normales de vitamina B12 en suero, sin manifestaciones clínicas, en alrededor de 7% de los pacientes.

Dicha disminución, debida posiblemente a la interferencia con la absorción de vitamina B12 del complejo factor intrínseco-B12. Sin embargo, está asociada muy pocas veces con anemia y parece ser rápidamente reversible al discontinuar la metformina o con un complemento de vitamina B12. Se recomienda la medición anual de los parámetros hematológicos en pacientes que toman JANUMET®, y se debe investigar y manejar de manera adecuada cualquier otra anormalidad notoria.

Algunas personas (aquellas con ingesta o absorción deficiente de vitamina B12 o calcio) parecen estar predispuestas a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes, las mediciones de rutina de vitamina B12 en suero en intervalos de dos a tres años pueden ser útiles.

Variación en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 controlada previamente: Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con JANUMET® que desarrolla anormalidades de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente una enfermedad vaga y no bien definida) debe ser evaluado de inmediato para detectar evidencia de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos séricos y cetonas, glucosa en sangre y, si se indicara, niveles de pH, lactato, piruvato y metformina en sangre. Si ocurre acidosis de algún tipo, se debe detener inmediatamente la administración de JANUMET® e iniciar otras medidas correctivas apropiadas.

Pérdida de control de la glucosa en la sangre: Cuando un paciente estabilizado en cualquier régimen diabético está expuesto a estrés, como en el caso de fiebre, trauma, infección o cirugía, se puede producir la pérdida temporal del control glicémico. En dichas ocasiones, puede ser necesario suspender la administración de JANUMET® y administrar temporalmente insulina. Se puede restablecer la administración de JANUMET® una vez resuelto el episodio agudo.


EMPLEO EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA: Debido a que la sitagliptina y metformina se excretan principalmente por el riñón y debido a que el envejecimiento puede estar asociado con la reducción de la función renal, JANUMET® debe usarse con precaución a medida que aumenta la edad. Se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y se debe basar en el monitoreo cuidadoso y regular de la función renal (véase Precauciones, Monitoreo de la función renal).

Fosfato de sitagliptina: En estudios clínicos, la seguridad y efectividad de la sitagliptina en pacientes de edad avanzada (≥65 años) fueron semejantes a las observadas en pacientes más jóvenes (<65 años).

Clorhidrato de metformina: Los estudios clínicos controlados de metformina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si responden de modo diferente a los pacientes más jóvenes, aunque otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. Se sabe que la metformina se excreta principalmente por el riñón, y debido al mayor riesgo de reacciones adversas serias al fármaco en pacientes con insuficiencia renal, sólo debe usarse metformina en pacientes con función renal normal (véase Contraindicaciones).

EMBARAZO: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que siguen terapia con JANUMET® o sus componentes individuales; por lo tanto, no se conoce la seguridad de JANUMET® en mujeres embarazadas.

JANUMET®, como cualquier otro agente antihiperglicémico oral, no está recomendado durante el embarazo.

No se han realizado estudios en animales con los productos combinados en JANUMET® para evaluar los efectos en la reproducción. La siguiente información se basa en los hallazgos de estudios realizados con sitagliptina o metformina en forma individual.

Fosfato de sitagliptina: La sitagliptina no fue teratogénica en ratas a dosis orales de hasta 250 mg/kg, o en conejos administrada en dosis de hasta 125 mg/kg durante la organogénesis (hasta 32 y 22 veces, respectivamente, la exposición humana con base en la dosis diaria recomendada para los humanos adultos de 100 mg/día).

En ratas, se observó un ligero incremento en la incidencia de malformaciones fetales en las costillas (costillas ausentes, hipoplásticas y ondeadas) a dosis orales de 1000 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces la exposición humana con base en la dosis diaria recomendada para los humanos adultos de 100 mg/día).

Se observaron ligeras disminuciones del peso corporal medio antes del destete en ambos sexos y aumentos del peso corporal medio después del destete en machos, en la descendencia de ratas que recibieron una dosis oral de 1000 mg/kg/día. No obstante, los estudios de la reproducción en animales, no siempre son indicativos de la respuesta humana.

Clorhidrato de metformina: La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos a dosis de hasta 600 mg/kg/día.

Esto representa una exposición de alrededor de 2 a 6 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos de 2,000 mg con base en las comparaciones del área de superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de las concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a la metformina.


MADRES LACTANTES: No se han realizado estudios en animales que dan de lactar con los componentes combinados de JANUMET®. En estudios realizados con los componentes individuales, tanto la sitagliptina como la metformina se segregan en la leche de ratas que están amamantando.

No se sabe si la sitagliptina y/o metformina se excretan en la leche humana. Por lo tanto, JANUMET® no debe ser usado por mujeres que están amamantando.

EFECTOS COLATERALES: En ensayos clínicos controlados con placebo, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la combinación de sitagliptina y metformina fue generalmente bien tolerada. La incidencia general de los efectos colaterales reportados en pacientes que estaban recibiendo sitagliptina y metformina fue similar a la informada con pacientes que estaban recibiendo placebo y metformina.

Combinación de terapia con sitagliptina y metformina:

Terapia inicial: En un estudio factorial controlado con placebo de 24 semanas, la terapia inicial con sitagliptina fue 50 mg dos veces al día en combinación con metformina hasta 500 o 1000 mg dos veces al día.

Las reacciones adversas reportadas relacionadas con el medicamento fueron hasta de 1% en los pacientes que recibieron terapia combinada (y mayores que en los pacientes que recibieron placebo) como se muestra en la tabla 1.

Tabla 1 Terapia inicial con la combinación de sitagliptina y metformina: las reacciones adversas reportadas relacionadas con el medicamento fueron menores de 1% en los pacientes que recibieron terapia combinada (y mayores que en los pacientes que recibieron placebo)

Número de pacientes (%)

Placebo

Sitagliptina

100 mg cada día

Metformina

500 o 1,000 mg

dos veces al día (b.i.d.)††

Sitagliptina

50 mg b.i.d. + metformina

500 o 1,000 mg b.i.d.††

n = 176

n = 179

n = 364

n = 372

Diarrea

2 (1.1)

0 (0.0)

12 (3.3)

13 (3.5)

Náusea

1 (0.6)

0 (0.0)

9 (2.5)

6 (1.6)

Dispepsia

0 (0.0)

0 (0.0)

4 (1.1)

5 (1.3)

Flatulencia

0 (0.0)

0 (0.0)

2 (0.5)

5 (1.3)

Vómito

0 (0.0)

0 (0.0)

1 (0.3)

4 (1.1)

Dolor de cabeza

0 (0.0)

1 (0.6)

4 (1.1)

5 (1.3)

Hipoglicemia

0 (0.0)

1 (0.6)

2 (0.5)

4 (1.1)

Población tratada.

†† Datos recolectados de los pacientes que recibieron dosis bajas y altas de metformina.

Seguimiento de terapia combinada con metformina: En un estudio controlado con placebo de 24 semanas, 464 pacientes que recibían metformina fueron tratados con 100 mg de sitagliptina al día, y 237 pacientes recibieron placebo con metformina. El único evento adverso relacionado con el fármaco que se informó que había ocurrido con una incidencia de ≥1% en pacientes que recibían sitagliptina y metformina fue náusea (100 mg de sitagliptina y metformina, 1.1%, placebo y metformina, 0.4%)

Experiencias adversas de hipoglicemia y gastrointestinales: En los estudios controlados con placebo de terapia combinada con sitagliptina y metformina, la incidencia de hipoglicemia (sin importar la causalidad que el Investigador evalúe) reportada en los pacientes tratados con la combinación de sitagliptia y metformina fue similar a la reportada por los pacientes tratados con metformina y placebo. Las experiencias adversas de hipoglicemia fueron basadas en todos los reportes de hipoglicemia; una medición concurrente de la glucosa no fue requerida. Las experiencias adversas gastrointestinales de incidencias preespecíficas en pacientes tratados con la combinación de la sitagliptina y metformina fueron similares a aquellas reportadas por los pacientes tratados con solo metformina. Véase tabla 2.

Tabla 2 Experiencias adversas de hipoglicemia y gastrointestinales (sin importar la causalidad que el investigador evalúe) en pacientes que recibieron terapia combinada

Número de pacientes (%)

Estudio de sitagliptina

y metformina como terapia inicial

Estudio de sitagliptina

como adicional a la metformina

Placebo

Sitagliptina

100 mg cada día

Metformina

500 o 1000 mg dos veces al día (b.i.d.)††

Sitagliptina

50 mg b.i.d. + metformina 500 o 1,000 mg b.i.d.††

Placebo

y metformina 1,500 mg diarios

Sitagliptina

100 mg cada día

y metformina 1,500 mg diarios

n = 176

n = 179

n = 364

n = 372

n = 237

n = 464

Hipoglicemia

1 (0.6)

1 (0.6)

3 (0.8)

6 (1.6)

5 (2.1)

6 (1.3)

Diarrea

7 (4.0)

5 (2.8)

28 (7.7)

28 (7.5)

6 (2.5)

11 (2.4)

Náusea

2 (1.1)

2 (1.1)

20 (5.5)

18 (4.8)

2 (0.8)

6 (1.3)

Vómito

1 (0.6)

0 (0.0)

2 (0.5)

8 (2.1)

2 (0.8)

5 (1.1)

Dolor abdominal

4 (2.3)

6 (3.4)

14 (3.8)

11( 3.0)

9 (3.8)

10 (2.2)

En el estudio de terapia inicial, Malestar Abdominal fue incluido con dolor abdominal.

†† Datos recolectados de los pacientes que recibieron dosis bajas y altas de metformina.

Sitagliptina en combinación con metformina y una sulfonilurea: En un estudio controlado con placebo de 24 semanas con sitagliptina 100 mg diarios en combinación con glimepirida hasta 4 mg diarios y metformina hasta 1,500 mg diarios, la reacción adversa relacionada con el medicamento reportada hasta 1% fue hipoglicemia, en los pacientes tratados con sitagliptina (n = 116) y más comúnmente en pacientes tratados con placebo (n = 113), sitagliptina, 13.8%; placebo, 0.9%) y estreñimiento (1.7%, 0.0%).

Durante el tratamiento con sitagliptina más el tratamiento de metformina, no se observaron cambios de importancia clínica en los signos vitales ni en el electrocardiograma (incluyendo el intervalo QTc).

Reacciones adversas establecidas con sitagliptina: No existen reportes de reacciones adversas relacionadas con el medicamento que ocurran con una incidencia de hasta 1% en pacientes que recibieron sitagliptina.

Reacciones adversas establecidas con metformina: Los eventos adversos más comunes (>5%) establecidos debido al inicio de la terapia con metformina son diarrea, náusea/vómito, flatulencia, malestar abdominal, indigestión, astenia y cefalea.

Experiencia postcomercialización: Las reacciones adversas adicionales siguientes han sido identificadas durante el uso de JANUMET® postmercadeo. Estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, el cual es generalmente imposible un estimado real de su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición del medicamento.

Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxis, angioedema, erupción cutánea, y urticaria y condiciones exfoliativa de la piel, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (véase Contraindicaciones y Precauciones/Advertensias, Fosfato de sitagliptina, Reacciones de hipersensibilidad) infección de las vías respiratorias superiores; nasofaringitis.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS:

Sitagliptina y metformina: La coadministración de dosis múltiples de sitagliptina (50 mg) y metformina (1,000 mg) dos veces al día no alteró de manera significativa la farmacocinética de la sitagliptina ni de la metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

No se han realizado estudios farmacocinéticos de la interacción medicamentosa con JANUMET®; sin embargo, se han realizado dichos estudios con los componentes individuales de JANUMET®, sitagliptina y metformina.

Fosfato de sitagliptina: En estudios de interacción farmacológica, la sitagliptina no tuvo efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de los siguientes fármacos: metformina, rosiglitazona, gliburida, simvastatina, warfarina y anticonceptivos orales. Según esta información, la sitagliptina no inhibe las isoenzimas de CYP, CYP3A4, 2C8 o 2C9. Según la información in vitro, tampoco se espera que la sitagliptina inhiba el CYP2D6, 1A2, 2C19 o 2B6 o induzca el CYP3A4.

Los análisis de la farmacocinética de la población han sido conducidos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Los medicamentos concomitantes no han tenido un efecto clínico significativo en la farmacocinética de la sitagliptina. Los medicamentos evaluados fueron aquellos que se administraron comúnmente a pacientes con diabetes mellitus tipo 2, incluyendo los agentes que reducen el colesterol (por ejemplo, estatinas, fibratos, ezetimibe), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, clopidogrel), antihipertensivos (ejemplo, los inhibidores de la ECA, bloqueadores receptores de la angiotensina, betabloqueadores, bloqueadores del canal del calcio, hidroclorotiazida), analgésicos y agentes antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, naproxeno, diclofenaco, celecoxib), antidepresivos (por ejemplo, bupropión, fluoxetina, sertralina), antihistamínicos (por ejemplo, cetirizina), inhibidores de la bomba protona (por ejemplo, omeprazol, lansoprozol), y medicamentos para la disfunción eréctil (por ejemplo, sildenafil).

Hubo un ligero aumento en el área bajo la curva (AUC, 11%) y en la concentración promedio de fármaco (Cmáx, 18%) de digoxina con la coadministración de sitagliptina. No se considera probable que estos aumentos sean clínicamente significativos. Los pacientes que reciben digoxina deben ser monitoreados de manera adecuada.

El área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmáx) de sitagliptina se incrementaron alrededor de 29 y 68%, respectivamente, en individuos a los que se les coadministró una dosis oral única de 100 mg de JANUVIA®, una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina, un potente inhibidor de prueba de la p-glucoproteína. No se considera probable que los cambios observados en la farmacocinética de la sitagliptina sean clínicamente significativos.

Clorhidrato de metformina:

Gliburida: En un estudio de interacción de dosis única en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la coadministración de metformina y gliburida no produjo ningún cambio en la farmacocinética o farmacodinámica de metformina. Se observaron disminuciones en el AUC y Cmáx de gliburida, aunque fueron altamente variables. La naturaleza de dosis única de este estudio y la falta de correlación entre los niveles de gliburida en la sangre y los efectos farmacodinámicos hacen que la importancia clínica de esta interacción sea incierta.

Furosemida: Un estudio de interacción medicamentosa de dosis única de metformina-furosemida en participantes sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos se vieron afectados por la coadministración. La furosemida aumentó la Cmáx de metformina en plasma y sangre en 22% y el AUC en sangre en 15%, sin una variación significativa en la depuración renal de metformina. Cuando se administró con metformina, la Cmáx y el AUC de furosemida fueron 31 y 12% menores, respectivamente, que cuando se administraron solos, y la vida media terminal disminuyó en 32%, sin una variación significativa en la depuración renal de furosemida. No se cuenta con información acerca de la interacción entre metformina y furosemida cuando se coadministran de manera crónica.

Nifedipina: Un estudio de interacción medicamentosa de dosis única de metformina-nifedipina en voluntarios sanos normales demostró que la coadministración de nifedipina incrementó la Cmáx y el AUC de metformina en plasma en 20 y 9%, respectivamente, y aumentó la cantidad excretada en la orina. El tiempo de concentración máxima (Tmáx) y la vida media no se vieron afectados. Parece que la nifedipina mejora la absorción de la metformina. La metformina ejerció efectos mínimos sobre la nifedipina.

Fármacos catiónicos: Los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprima o vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal teóricamente tienen el potencial de interacción con metformina al competir por sistemas comunes de transporte tubular renal. Dichas interacciones entre la metformina y la cimetidina oral han sido observadas en voluntarios sanos normales en estudios de interacción medicamentosa de metformina-cimetidina de dosis únicas, así como de dosis múltiples, con un aumento de 60% en las concentraciones pico de metformina en plasma y en sangre completa y un aumento de 40% del AUC de metformina en plasma y en sangre completa.

No hubo una variación en la vida media de la eliminación en el estudio de dosis única. La metformina no tuvo efecto en la farmacocinética de la cimetidina. Aunque dichas interacciones permanecen en teoría (excepto por la cimetidina), se recomienda un atento monitoreo de los pacientes y un ajuste de la dosis de JANUMET® y/o del fármaco que interfiere, en pacientes que están tomando medicamentos catiónicos que se excretan a través del sistema secretor tubular renal proximal.

Otros: Algunos fármacos tienden a producir hiperglicemia y pueden ocasionar pérdida del control glicémico. Estos fármacos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiacinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, fármacos bloqueadores del canal del calcio e isoniacida.

Cuando dichos fármacos se administran a un paciente que está recibiendo JANUMET®, el paciente debe ser observado atentamente para mantener el control glicémico adecuado.

En voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y propranolol, y de metformina e ibuprofeno no se vieron afectadas cuando se coadministró en estudios de interacción de dosis única.

La metformina está ligada de manera insignificante a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, es menos probable que interactúe con fármacos altamente enlazados a las proteínas, tales como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid, en comparación con las sulfonilureas, las cuales están ampliamente enlazadas a las proteínas séricas.

HALLAZGOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Fosfato de sitagliptina: La incidencia en las experiencias adversas de laboratorio fue similar en pacientes tratados con sitagliptina y metformina comparados con pacientes tratados con placebo y metformina. A través de los estudios clínicos, se observó un pequeño aumento en el recuento de leucocitos (aproximadamente 200 células/µL de diferencia en leucocitos vs. placebo; leucocitos de la basal media aproximadamente 6,600 células/ µL) debido a un pequeño aumento de los neutrófilos. Esta observación se vio en la mayoría de los estudios, pero no en todos. Estos cambios en los parámetros de laboratorio no se consideran clínicamente relevantes.

Clorhidrato de metformina: En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles subnormales de los niveles de vitamina B12 en suero previamente normales, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente 7% de pacientes. Sin embargo, dicha disminución, debida posiblemente a la interferencia con la absorción de vitamina B12 del complejo factor intrínseco-B12, está asociada muy pocas veces con anemia y parece que es rápidamente reversible con la discontinuación de metformina o con un complemento de vitamina B12 (véase Precauciones, Clorhidrato de metformina).

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN:

General: La dosificación de la terapia antihiperglucémica con JANUMET® se debe individualizar sobre la base del régimen actual del paciente, eficacia y tolerabilidad mientras no exceda la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina.

En general, JANUMET® se debe administrar dos veces al día con las comidas, con un aumento gradual de la dosis, para reducir los efectos colaterales gastrointestinales (GI) debido a la metformina.

Recomendaciones para la dosificación: La dosis inicial de JANUMET® se debe basar en el régimen actual del paciente. JANUMET® se debe administrar dos veces al día con las comidas. Las siguientes dosis están disponibles:

50 mg de sitagliptina/500 mg de clorhidrato de metformina.

50 mg de sitagliptina/1,000 mg de clorhidrato de metformina.

Como terapia inicial: Para pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cuya hiperglicemia no está adecuadamente controlada con sólo dieta y ejercicio, la dosis inicial recomendada de JANUMET® es 50 mg de sitagliptina/500 mg de clorhidrato de metformina dos veces al día. A los pacientes se les puede ajustar hasta 50 mg de sitagliptina/1,000 mg de clorhidrato de metformina dos veces al día.

Pacientes controlados inadecuadamente que siguen monoterapia con metformina: En el caso de los pacientes controlados inadecuadamente que reciben terapia sólo con metformina, la dosis usual de inicio de JANUMET® debe ser igual a una dosis diaria total de 100 mg (50 mg dos veces al día) de sitagliptina más la dosis de metformina que ya se está tomando.

Pacientes controlados inadecuadamente que siguen monoterapia con sitagliptina: En el caso de pacientes inadecuadamente controlados que siguen terapia con sitagliptina sola, la dosis inicial usual de JANUMET® es de 50 mg de sitagliptina/500 mg de clorhidrato de metformina dos veces al día. La dosis se puede ajustar hasta 50 mg de sitagliptina/1000 mg de clorhidrato de metformina dos veces al día. Los pacientes que siguen monoterapia con sitagliptina en dosis ajustada debido a insuficiencia renal no se deben cambiar a JANUMET® (véase Contraindicaciones).

Pacientes que se cambian de sitagliptina coadministrada con metformina: En el caso de pacientes que se cambian de sitagliptina coadministrada con metformina, se puede iniciar la dosis con JANUMET® en la dosis de sitagliptina y metformina que ya se está tomando.

Pacientes controlados inadecuadamente con terapia dual combinada con cualquiera de dos de los tres agentes antihiperglicémicos siguientes: sitagliptina, metformina o una sulfonilurea: La dosis usual de inicio de JANUMET® debe proporcionarla la sitagliptina con una dosis de 50 mg dos veces al día (100 mg dosis total diaria). Para determinar la dosis del componente de la metformina, el nivel del control glicémico del paciente y la dosis actual (si tiene) de metformina debe ser considerado. Debe considerarse un aumento gradual de la dosis para reducir los efectos colaterales gastrointestinales (GI) debido a la metformina. Pacientes que actualmente tengan o vayan a iniciar tratamiento con una sulfonilurea deben requerir dosis bajas de sulfonilurea para reducir el riesgo de una hipoglicemia inducida por una sulfonilurea (véase Precauciones/Advertencias).

No se han realizado estudios que analicen de manera específica la seguridad y eficacia de JANUMET® en pacientes tratados previamente con otros agentes antihiperglicémicos orales y que se han cambiado a JANUMET®. Cualquier modificación en la terapia de la diabetes mellitus tipo 2 debe realizarse con cuidado y monitorearse adecuadamente, puesto que pueden ocurrir variaciones en el control glicémico.


USO PEDIÁTRICO: No se ha determinado la seguridad y efectividad de JANUMET® en personas menores de 18 años.

SOBREDOSIS:

Fosfato de sitagliptina: Durante los ensayos clínicos controlados en pacientes sanos, las dosis únicas de hasta 800 mg de sitagliptina fueron en general bien toleradas. Se observaron incrementos mínimos en el intervalo QT corregido para la función cardiaca, los cuales no se consideraron clínicamente relevantes, en un estudio a una dosis de 800 mg de sitagliptina. No hay ninguna experiencia con dosis mayores de 800 mg en humanos. En estudios de dosis múltiples, fase I, no se observaron reacciones adversas clínicas relacionadas con sitagliptina con dosis de hasta 400 mg por día por periodos de hasta 28 días.

En caso de una sobredosis, resulta razonable emplear las medidas de apoyo usuales, por ejemplo, retirar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear monitoreo clínico (incluida la obtención de un electrocardiograma) e iniciar terapia de apoyo si fuera necesario.

La sitagliptina es moderadamente dializable. En estudios clínicos, aproximadamente 13.5% de la dosis se retiró durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas. Se puede considerar una hemodiálisis prolongada si resulta clínicamente apropiada. No se sabe si la sitagliptina es dializable por diálisis peritoneal.

Clorhidrato de metformina: Ha ocurrido la sobredosis de clorhidrato de metformina, incluyendo la ingesta de cantidades mayores de 50 gramos. Se informó de hipoglicemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con el clorhidrato de metformina. Se ha informado de acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina (véase Precauciones/Advertencias, Clorhidrato de metformina). La metformina es dializable con una depuración de hasta 170 mL/min bajo buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para retirar el fármaco acumulado en pacientes en los que se sospecha una sobredosis de metformina.

CLASE TERAPÉUTICA: JANUMET® (fosfato de sitagliptina/clorhidrato de metformina) combina dos agentes antihiperglicémicos con mecanismos complementarios de acción para el control glicémico en pacientes con diabetes tipo 2: fosfato de sitagliptina, un inhibidor de la enzima dipeptidil peptidasa 4(DPP-4), y clorhidrato de metformina, un miembro de la clase de las biguanidas.

Fosfato de sitagliptina: El fosfato de sitagliptina es un inhibidor oralmente activo, potente y altamente selectivo de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los inhibidores de la DPP-4 son una clase de agentes que actúa como potenciadores de la incretina. Al inhibir la enzima DPP-4, la sitagliptina aumenta los niveles de dos hormonas incretinas activas conocidas, péptido-1 análogo al glucagón (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones de la glucosa en la sangre están normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y la liberación de insulina por las células beta del páncreas. Además, el GLP-1 disminuye la secreción de glucagón por las células alfa del páncreas, haciendo que disminuya la producción de glucosa en el hígado. Este mecanismo es diferente al conocido con las sulfonilureas; donde la insulina se libera aun cuando las concentraciones de glucosa sean bajas, lo cual puede conllevar a la hipoglicemia en los pacientes con diabetes tipo 2 y en individuos normales. La sitagliptina es un potente inhibidor altamente selectivo de la enzima DPP-4 y no inhibe a las enzimas DPP-8 o DPP-9 estrechamente relacionadas con ella, a concentraciones terapéuticas. La sitagliptina se diferencia en su estructura química y acción farmacológica de los análogos del GLP-1, insulina, sulfonilureas o meglitinidas, biguanidas, agonistas gama del receptor activado del proliferador de peroxisomas (PPARγ), inhibidores de alfa-glucosidasa y análogos de la amilina.

Clorhidrato de metformina: La metformina es un agente antihiperglicémico que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, reduciendo la glucosa plasmática basal y posprandial. Sus mecanismos farmacológicos de acción son diferentes de otras clases de agentes antihiperglicémicos orales. La metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de la glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina al aumentar la absorción y utilización de la glucosa periférica. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglicemia en pacientes con diabetes tipo 2 o en personas normales (excepto en circunstancias especiales, véase Precauciones/advertencias, clorhidrato de metformina), y no causa hiperinsulinemia. Con la terapia con metformina, la secreción de insulina permanece invariable, mientras que los niveles de insulina en ayunas y la respuesta a la insulina en plasma durante todo el día pueden disminuir realmente.

DISPONIBILIDAD: JANUMET® se encuentra disponible en cajas por 28 y por 56 comprimidos recubiertos en las siguientes dosis:

50 mg de sitagliptina/500 mg de clorhidrato de metformina.

50 mg de sitagliptina/1,000 mg de clorhidrato de metformina.

Si requiere mayor información solicítela a la Dirección Médica al Teléfono: (507) 282-7200