FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES:

100 mg: Comprimido de color amarillo, con forma de cápsula, de liberación inmediata y recubierto, con la inscripción “CFZ” en una cara y “100” en la otra. Cada COMPRIMIDO de 100 mg contiene 102 mg de canagliflozina hemihidrato, que equivale a 100 mg de canagliflozina.

300 mg: Comprimido de color blanco, con forma de cápsula, de liberación inmediata y recubierto, con la inscripción “CFZ” en una cara y “300” en la otra. Cada COMPRIMIDO de 300 mg contiene 306 mg de canagliflozina hemihidrato, que equivale a 300 mg de canagliflozina.

Consulte los excipientes en la Lista de excipientes.

INSTRUCCIONES PARA LA ELIMINACIÓN: Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las normas locales.

Fabricado por: Véase el embalaje exterior.

Fecha de revisión del texto: 24 ene 2014

Con licencia de Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation

JANSSEN PHARMACEUTICAL COMPANIES

INDICACIONES: INVOKANA™ está indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus de tipo 2.

INFORMACIÓN NO CLÍNICA: Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales para los humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. En un estudio en ratas jóvenes, se administró canagliflozina desde el día 21 postnatal hasta el día 90, y no mostró sensibilidad aumentada en comparación con los efectos observados en ratas adultas.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes: El núcleo del comprimido de canagliflozina contiene croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, lactosa anhidra, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. La película de recubrimiento contiene óxido de hierro amarillo (solamente en el comprimido de 100 mg), macrogol (polietilenglicol), alcohol polivinílico, talco y dióxido de titanio.

Incompatibilidades: No aplica.

Período de validez: Observe la fecha de caducidad en el embalaje exterior.

Condiciones de almacenamiento: No conservar a más de 30 °C.

Mantener fuera de la vista y alcance de los niños.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos utilizados en la diabetes. Otros fármacos reductores de la glucosa en sangre, entre ellos la insulina, código ATC: A10BX11

Mecanismo de acción: El co-transportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), que se expresa en los túbulos renales proximales, es responsable de la mayor parte de la reabsorción de la glucosa filtrada desde la luz tubular. Se ha demostrado que los pacientes con diabetes presentan una elevada reabsorción renal de glucosa que puede contribuir a la persistencia de concentraciones elevadas de glucosa. La canagliflozina es un inhibidor de SGLT2 por vía oral. La canagliflozina, mediante la inhibición de SGLT2, reduce la reabsorción de la glucosa filtrada y reduce el umbral renal de la glucosa (RTG) y, por lo tanto, aumenta la excreción urinaria de glucosa, disminuyendo las concentraciones plasmáticas elevadas de glucosa por este mecanismo independiente de la insulina en pacientes con diabetes de tipo 2. El aumento de la excreción urinaria de glucosa mediante la inhibición de SGLT2 también se traduce en una diuresis osmótica, con un efecto diurético que conduce a una reducción de la presión arterial sistólica. El incremento de la excreción urinaria de glucosa da lugar a una pérdida de calorías y, por lo tanto, a una reducción del peso corporal, como se ha demostrado en estudios de pacientes con diabetes tipo 2.

La acción de la canagliflozina para aumentar la excreción urinaria de glucosa al disminuir directamente la glucosa plasmática es independiente de la insulina. En los estudios clínicos con INVOKANA™ , se observó una mejoría en la evaluación del modelo de homeostasis para la función de células beta (células beta HOMA) y en la respuesta de secreción de insulina de células beta a una prueba de provocación con alimentos variados.

En estudios de fase 3, la administración de canagliflozina 300 mg en ayuno proporcionó una mayor reducción de la excursión de glucosa después de la ingesta de alimentos que la observada en la dosis de 100 mg. Este efecto con la dosis de 300 mg de canagliflozina puede, en parte, deberse a la inhibición local de SGLT1 intestinal (un co-transportador de glucosa intestinal importante) asociada a las concentraciones altas transitorias de canagliflozina en la luz intestinal previas a la absorción del fármaco (canagliflozina es un inhibidor de potencia baja de SGLT1). Los estudios no han demostrado mala absorción de la glucosa con el consumo de canagliflozina.

Efectos farmacodinámicos: Tras dosis orales únicas y múltiples de canagliflozina en pacientes con diabetes de tipo 2, se observaron incrementos en la excreción urinaria de glucosa y disminuciones de la RTG dependientes de la dosis. A partir de un valor inicial de RTG de aproximadamente 13 mmol/l, se observó en los estudios de fase 1 una supresión máxima de la RTG media de 24 horas con la dosis de 300 mg al día a aproximadamente 4 a 5 mmol/l en pacientes con diabetes de tipo 2, lo que sugiere un riesgo bajo de hipoglucemia inducida por el tratamiento. Las reducciones en RTG llevaron a una excreción urinaria de glucosa aumentada en sujetos con diabetes de tipo 2 tratados con 100 mg o 300 mg de canagliflozina, en un rango de 77 a 119 g/día en los estudios de fase 1; la excreción urinaria de glucosa observada se traduce en una pérdida de 308 a 476 kcal/día. Las reducciones en RTG y los aumentos en la excreción urinaria de glucosa se sostuvieron durante un período de dosis de 26 semanas en pacientes con diabetes de tipo 2. Se observaron aumentos moderados (generalmente <400-500 ml) en el volumen de orina diario, los cuales se atenuaron a lo largo de varios días de dosificación. La canagliflozina aumentó transitoriamente la excreción urinaria de ácido úrico (aumentada en un 19% en comparación con el valor basal el día 1 y luego atenuada al 6% el día 2 y al 1% el día 13). Esto fue acompañado por una reducción sostenida de la concentración de ácido úrico sérico de aproximadamente el 20%.

En un estudio de dosis única en pacientes con diabetes de tipo 2, el tratamiento con 300 mg anterior a la ingesta de alimentos variados retrasó la absorción intestinal de glucosa y redujo la glucosa postprandial por medio de un mecanismo tanto renal como no renal.

Electrofisiología cardíaca: En un estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo, con comparador activo, cruzado de 4 vías, se administró a 60 sujetos sanos una dosis oral única de canagliflozina 300 mg, canagliflozina 1.200 mg (4 veces la dosis máxima recomendada), moxifloxacino y placebo. No se observaron cambios significativos en el intervalo QTc con la dosis recomendada de 300 mg ni con la dosis de 1.200 mg. Con la dosis de 1.200 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de canagliflozina fueron aproximadamente 1,4 veces mayores a las concentraciones máximas en estado estacionario después de una dosis de 300 mg una vez al día.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: La farmacocinética de la canagliflozina es esencialmente similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes de tipo 2. Tras la administración de una dosis oral única de 100 mg y 300 mg en sujetos sanos, la canagliflozina se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas máximas (media de Tmáx) que se presentaron 1 a 2 horas después de la dosis. La Cmáx y el AUC plasmática de canagliflozina aumentaron de una forma proporcional a la dosis desde 50 mg a 300 mg. La semivida terminal aparente (t½) (expresada como desviación media ± estándar) fue de 10,6 ± 2,13 horas y 13,1 ± 3,28 horas para las dosis de 100 mg y 300 mg, respectivamente. El estado estacionario se alcanzó después de 4 a 5 días de una dosis diaria con canagliflozina 100 mg a 300 mg. La canagliflozina no muestra propiedades farmacocinéticas dependientes del tiempo y se acumula en el plasma hasta un 36% tras dosis múltiples de 100 mg y 300 mg.

Absorción: La biodisponibilidad oral absoluta media de la canagliflozina es de aproximadamente 65%. La co-administración de alimentos ricos en grasas con canagliflozina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de canagliflozina, por lo tanto, INVOKANA™ puede tomarse junto a las comidas o no. Sin embargo, en base al potencial para reducir las excursiones postprandiales de glucosa plasmática debido al retraso de la absorción intestinal de glucosa, se recomienda tomar INVOKANA™ preferiblemente antes de la primer ingesta de alimentos del día (ver Posología y forma de administración).

Distribución: El volumen de distribución medio en estado estacionario de la canagliflozina tras una única infusión intravenosa en sujetos sanos fue de 119 l, lo que sugiere una extensa distribución tisular. La canagliflozina está ligada en gran medida a las proteínas plasmáticas (99%), principalmente a la albúmina. La unión a proteínas es independiente de las concentraciones plasmáticas de canagliflozina. La unión a proteínas plasmáticas no presenta alteraciones significativas en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Metabolismo: La principal vía de eliminación metabólica de la canagliflozina es la O-glucuronidación, que es glucuronizada principalmente por UGT1A9 y UGT2B4 a dos metabolitos O-glucorónidos inactivos. Se observaron aumentos en el AUC de canagliflozina (26% y 18%) en sujetos portadores del alelo UGT1A9*3 y el alelo UGT2B4*2, respecti-vamente. No se espera que estos aumentos en la exposición de canagliflozina sean de importancia clínica. El metabolismo (oxidativo) mediado por CYP3A4 de canagliflozina es mínimo (aproximadamente 7%) en los seres humanos.

Eliminación: Tras la administración de una única dosis oral de canagliflozina [14C] a sujetos sanos, se recuperó en las heces el 41,5%, el 7,0% y el 3,2% de la dosis radiactiva administrada como canagliflozina, un metabolito hidroxilado y un metabolito O-glucurónido. La circulación enterohepática de la canagliflozina fue insignificante.

Aproximadamente el 33% de la dosis radiactiva administrada se excretó en la orina, principalmente como metabolitos O-glucurónido (30,5%). Menos del 1% de la dosis se excretó en la orina como canagliflozina inalterada. El aclaramiento renal de las dosis de 100 mg y 300 mg osciló entre 1,30 y 1,55 ml/min.

La canagliflozina es un fármaco de aclaramiento bajo, con un aclaramiento sistémico medio de aproximadamente 192 ml/min en los sujetos sanos tras la administración por vía intravenosa.

Poblaciones especiales:

— Insuficiencia renal: Un estudio abierto de dosis única evaluó la farmacocinética de canagliflozina 200 mg en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal [clasificada utilizando la fórmula de TFGe de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD)] en comparación con sujetos sanos. El estudio incluyó 3 pacientes con función renal normal (TFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 sujetos con insuficiencia renal leve (TFGe 60 a <90 ml/min/1,73 m2), 9 sujetos con insuficiencia renal moderada (TFGe 30 a <60 ml/min/1,73 m2), 10 sujetos con insuficiencia renal grave (TFGe 15 a <30 ml/min/1,73 m2) y 8 sujetos con enfermedad renal terminal (ERT) en hemodiálisis.

Se aumentó moderadamente la Cmáx de canagliflozina en un 13%, un 29% y un 29% en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, pero no en sujetos en hemodiálisis. En comparación con los sujetos sanos, el AUC plasmática de canagliflozina aumentó en aproximadamente un 17%, un 63% y un 50% en los sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, pero fue similar en pacientes con ERT y en los sujetos sanos (ver Posología y forma de administración, Advertencias y precauciones y Reacciones adversas).

La eliminación mediante hemodiálisis de canagliflozina fue insignificante.

— Insuficiencia hepática: En comparación con sujetos con función hepática normal, tras la administración de una dosis única de 300 mg de canagliflozina, las tasas medias geométricas de Cmáx y AUC8 de canagliflozina eran del 107% y el 110%, respectivamente, en sujetos con ChildPugh de clase A (insuficiencia hepática leve), y del 96% y el 111%, respectivamente, en sujetos con ChildPugh de clase B (insuficiencia hepática moderada).

Estas diferencias no se consideraron de importancia clínica. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh de clase C (grave) y, por lo tanto, no se recomienda la administración de INVOKANA™ para esta población de pacientes.

— Pacientes de edad avanzada (≥65 años de edad): No se observó un efecto de importancia clínica de la edad sobre la farmacocinética de canagliflozina en base a un análisis farmacocinético de población (ver Posología y forma de administración, Advertencias y precauciones y Reacciones adversas).

— Población pediátrica (<18 años de edad): No se han realizado estudios para determinar la farmacocinética de canagliflozina en pacientes pediátricos.

— Otras poblaciones: No se precisa ajuste de dosis por razones de género, raza/etnia o índice de masa corporal. Estas características no ejercieron ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de canagliflozina según un análisis farmacocinético de población.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver Reacciones adversas).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

General: No se ha estudiado el consumo de INVOKANA™ en pacientes con diabetes de tipo 1 y, por lo tanto, no se recomienda su administración.

No se debe administrar INVOKANA™ para el tratamiento de la cetoacidosis diabética o en pacientes con una TFGe <45 ml/min/1.73 m2 ya que no sería eficaz en esos casos.

Volumen intravascular reducido: Debido a su mecanismo de acción, INVOKANA™ aumenta la excreción urinaria de glucosa e induce una diuresis osmótica, lo cual puede reducir el volumen intravascular. Los pacientes más susceptibles a las reacciones adversas asociadas a un volumen intravascular reducido (por ejemplo, mareo postural, hipotensión ortostática, o hipotensión) son aquellos bajo tratamiento con diuréticos de asa, con insuficiencia renal moderada o los de ≥75 años de edad (ver Posología y forma de administración y Reacciones adversas).

En estudios clínicos controlados con placebo de INVOKANA™, se observaron aumentos en la incidencia de las reacciones adversas asociadas a un volumen intravascular reducido más frecuentemente con la dosis de 300 mg, cuya ocurrencia fue mayor durante los primeros tres meses (ver Reacciones adversas). Debido a un volumen intravascular reducido, se observaron disminuciones medias generalmente reducidas de la creatinina sérica y disminuciones concomitantes en la TFGe en el plazo de las primeras seis semanas a partir del inicio del tratamiento con INVOKANA™. En pacientes susceptibles a mayores reducciones del volumen intravascular, como se describe anteriormente, se observaron ocasionalmente mayores disminuciones de la TFGe (>30%) que luego mejoraron y, en raras ocasiones, precisaron la interrupción del tratamiento con INVOKANA™ (ver Reacciones adversas).

Se debe advertir a los pacientes que informen los síntomas asociados al volumen intravascular reducido. En reducidas ocasiones, estas reacciones adversas dieron lugar a la interrupción del tratamiento con INVOKANA™ y por lo general se trataron con la modificación del régimen farmacológico antihipertensivo (incluyendo diuréticos) mientras se continuaba con el tratamiento con INVOKANA™ . En pacientes con volumen reducido, se recomienda corregir esta condición antes del inicio del tratamiento con INVOKANA™ . Se debe evaluar la función renal antes del inicio del tratamiento con INVOKANA™ . Se recomienda un seguimiento de la función renal más frecuente en pacientes con TFGe <60 ml/min/1,73 m2. No se debe administrar INVOKANA™ a pacientes con TFGe <45 ml/min/1,73 m2.

Hipoglucemia en tratamiento adicional con otros fármacos antihiperglucémicos: INVOKANA™ mostró una baja incidencia de hipoglucemia durante su consumo como terapia única o como tratamiento adicional con fármacos antihiperglucémicos no asociados con la hipoglucemia. Se sabe que la insulina y los secretagogos de insulina (p.ej., sulfonilureas) causan hipoglucemia. El consumo de INVOKANA™ como tratamiento adicional con insulina o con un secretagogo de insulina (p.ej., sulfonilureas) se asoció a una incidencia de hipoglucemia superior a la del placebo.

Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglucemia, se recomienda una disminución de la dosis de insulina o de secretagogo de insulina (ver Posología y forma de administración y Reacciones adversas).

Infecciones micóticas genitales: Consistente con el mecanismo de la inhibición de SGLT2 con excreción urinaria de glucosa aumentada, en los ensayos clínicos se informó candidiasis vulvovaginal en mujeres y balanitis o balanopostitis en hombres (ver Reacciones adversas). Los hombres y mujeres con antecedentes de infecciones micóticas genitales eran más propensos a desarrollar una infección. La balanitis o balanopostitis ocurrió principalmente en pacientes masculinos sin circuncidar; también se informaron casos de fimosis. En un análisis combinado de 8 ensayos controlados, 0,2% de los pacientes masculinos se sometieron a circuncisión. La mayoría de las infecciones se trataron con tratamiento antimicótico tópico, prescrito por un profesional de la salud o por autotratamiento mientras continuaban el tratamiento con INVOKANA™.

Intolerancia a lactosa: Las tabletas contienen lactosa. Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción glucosa-galactosa no deben consumir este producto.

Diuréticos: Canagliflozina puede aumentar el efecto de los diuréticos y puede aumentar el riesgo de deshidratación e hipo-tensión (ver sección 4.4).

EMBARAZO, LACTANCIA Y FERTILIDAD:

Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva (ver Información no clínica). Durante el embarazo, se deben considerar terapias alternativas adecuadas, especialmente durante el segundo y tercer trimestre. INVOKANA™ se administrará durante el embarazo solamente si el posible beneficio justifica el posible riesgo para el feto.

Lactancia: Los datos farmacodinámicos y toxicológicos en animales de los que se dispone han demostrado excreción de canagliflozina en la leche. Se ignora si la canagliflozina se excreta en la leche humana. No se puede excluir un riesgo al niño en lactancia. Se debe tomar una decisión en cuanto a suspender la lactancia o suspender la terapia con INVOKANA™, tomando en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer (ver Información no clínica).

Fertilidad: No se ha estudiado el efecto de canagliflozina sobre la fertilidad en seres humanos. En los estudios en animales no se observaron efectos sobre la fertilidad (ver Información no clínica).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: La canagliflozina no tiene ninguna influencia conocida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se debe informar a los pacientes del riesgo de hipoglucemia cuando se consume INVOKANA™ como tratamiento adicional con insulina o secretagogos de insulina, y del aumento del riesgo de reacciones adversas asociadas a un volumen intravascular reducido, como mareo postural (ver Posología y forma de administración, Advertencias y precauciones y Reacciones adversas).

REACCIONES ADVERSAS: A lo largo de esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son acontecimientos adversos que se consideran razonablemente asociados al consumo de canagliflozina en base a la evaluación completa de la información disponible sobre acontecimientos adversos. No se puede determinar con fiabilidad una relación causal con INVOKANA™ en casos individuales. Además, dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar los índices observados en la práctica clínica.

Se ha evaluado la seguridad de INVOKANA™ (canagliflozina) en 10.285 pacientes con diabetes de tipo 2, que incluyen 3.139 pacientes tratados con INVOKANA™ 100 mg y 3.506 pacientes tratados con INVOKANA™ 300 mg, en nueve ensayos clínicos controlados de doble ciego de fase 3.

Se realizaron análisis de seguridad en pacientes que recibieron INVOKANA™ como monoterapia o como tratamiento adicional junto con otros fármacos antihiperglucémicos. INVOKANA™ se estudió como monoterapia en un estudio controlado con placebo de 26 semanas de duración, que incluyó un subestudio de tratamiento activo en pacientes con hiperglucemia más grave [HbA1c (A1C) >10 y ≤12%]. Cinco estudios controlados con placebo o con control activo investigaron INVOKANA™ como tratamiento adicional junto con otros agentes antihiperglucémicos: dos con metformina (26 y 52 semanas), dos con metformina y sulfonilurea (26 y 52 semanas), y uno con metformina y pioglitazona (26 semanas). Dos estudios controlados con placebo estudiaron el consumo de INVOKANA™ añadido a la pauta actual del tratamiento de la diabetes, uno en pacientes de edad avanzada y otro en pacientes con insuficiencia renal moderada. Se realizó un estudio sobre afectación cardiovascular en pacientes con diabetes de tipo 2. Se realizaron análisis de seguridad para estudiar INVOKANA™ como tratamiento adicional junto con una sulfonilurea y con insulina.

Se realizó la evaluación primaria de la seguridad y la tolerabilidad en un análisis combinado (n=2.313) de cuatro ensayos clínicos de 26 semanas controlados con placebo (monoterapia y tratamiento adicional con metformina, metformina y sulfonilurea, y metformina y pioglitazona). Las reacciones adversas informadas con más frecuencia durante el tratamiento (≥5%) fueron candidiasis vulvovaginal, infección del tracto urinario y poliuria o polaquiuria. Las reacciones adversas que causaron la interrupción del tratamiento de ≥0,5% de todos los pacientes tratados con INVOKANA™ en estos estudios fueron candidiasis vulvovaginal (0,7% de las mujeres) y balanitis o balanopostitis (0,5% de los hombres). Se realizaron análisis adicionales de seguridad (que incluyeron datos a largo plazo) a lo largo de todo el programa de desarrollo de canagliflozina (estudios controlados con placebo y con control activo) para evaluar los acontecimientos adversos informados con el fin de identificar las reacciones adversas.

La Tabla 1 recoge las reacciones adversas notificadas en ≥2% de los pacientes tratados con INVOKANA™ en los cuatro ensayos clínicos combinados controlados por placebo de 26 semanas (n=2.313).

Otras reacciones adversas en los estudios clínicos de INVOKANA™ que se produjeron con una incidencia de <2% en los estudios controlados con placebo fueron las reacciones adversas asociadas a un volumen intravascular reducido (mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión, deshidratación y síncope) (ver más abajo), erupciones cutáneas y urticaria.

Dislipidemia: El porcentaje medio de cambios con respecto a la línea base y en relación con el placebo para el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) fueron de 0,11 mmol/L (4,5%) y 0,21 mmol/L (8,0%) con INVOKANA™ 100 mg y 300 mg INVOKANA™, respectivamente. Menores aumentos en el colesterol total de 2,5% y de 4,3% en relación con el placebo para INVOKANA™ 100 mg y 300 mg INVOKANA™, respectivamente, fueron vistos.

Los aumentos en el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL C) fueron 5,4% y 6,3% en relación con el placebo para INVOKANA™ 100 mg y 300 mg INVOKANA™, respectivamente. Los aumentos en el HDL no C con respecto a placebo fueron 0,05 mmoles/L (1,5%) y 0,13 mmol/l (3,6%) con INVOKANA™ 100 mg y 300 mg, respectivamente.

Elevación del hematocrito: La media de los cambios desde el inicio en el hematocrito fueron del 2,4% y del 2,5% para canagliflozin 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con el 0,0% para el placebo.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

— Volumen intravascular reducido: En el análisis combinado de los cuatro ensayos clínicos de 26 semanas controlados con placebo, la incidencia de reacciones adversas asociadas al volumen intravascular reducido (por ejemplo, mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión, deshidratación y síncope) fue de <1,2% para INVOKANA™ 100 mg, del 1,3% para INVOKANA™ 300 mg y del 1,1% para el placebo. La incidencia con el tratamiento con INVOKANA™ en los dos estudios con control activo fue similar a los comparadores.

En el estudio específico cardiovascular, en el que los pacientes eran por lo general de edad avanzada, con una prevalencia alta de comorbilidades, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con el volumen intravascular reducido fue del 2,8% con INVOKANA™ 100 mg, del 4,6% con INVOKANA™ 300 mg y del 1,9% con placebo.

Para evaluar los factores de riesgo de estas reacciones adversas, se realizó un análisis combinado más amplio (n=9.439) en pacientes de ocho estudios controlados de fase 3, que incluyó las dos dosis de INVOKANA™. En este análisis combinado, los pacientes en tratamiento con diuréticos de asa, aquellos con insuficiencia renal moderada (TFGe 30 a <60 ml/min/1,73 m2), y los de ≥75 años de edad presentaron una mayor incidencia de estas reacciones adversas. En los pacientes en tratamiento con diuréticos de asa, la incidencia fue del 3,2% con INVOKANA™ 100 mg y del 8,8% con INVOKANA™ 300 mg, en comparación con el 4,7% en el grupo control. En los pacientes con un valor basal de TFGe de <60 ml/min/1,73 m2, las incidencias fueron del 4,8% con INVOKANA™ 100 mg y del 8,1% con INVOKANA™ 300 mg, en comparación con el 2,6% en el grupo control. En los pacientes de ≥75 años de edad, las incidencias fueron del 4,9% con INVOKANA™ 100 mg y del 8,7% en INVOKANA™ 300 mg, en comparación con el 2,6% en el grupo control (ver Posología y forma de administración, Advertencias y precauciones, y Propiedades farmacocinéticas).

En el estudio específico cardiovascular y en los análisis combinados más importantes, la interrupción debido a reacciones adversas asociadas al volumen intravascular reducido y las reacciones adversas graves asociadas al volumen intravascular reducido no se vieron aumentadas con INVOKANA™ .

— Hipoglucemia en tratamiento adicional con insulina o secretagogos de insulina: La frecuencia de hipoglucemia fue baja (<6%) entre los grupos de tratamiento cuando se administró como monoterapia o como tratamiento adicional con agentes antihiperglucémicos no asociados con la hipoglucemia. Se observó una mayor frecuencia de hipoglucemia con el consumo de INVOKANA™ como complemento del tratamiento con insulina o sulfonilureas, lo cual es consistente con el aumento esperado de hipoglucemia cuando se añade un fármaco no asociado a la hipoglucemia a la insulina o a un secretagogo de insulina (por ejemplo, sulfonilureas). En el subestudio de 18 semanas, cuando se añadió INVOKANA™ a la terapia con insulina, se observó hipoglucemia en el 49,3%, el 48,2% y el 36,8% de los pacientes tratados con INVOKANA™ 100 mg, INVOKANA™ 300 mg y placebo, respectivamente, y se presentó hipoglucemia severa en el 1,8%, el 2,7% y el 2,5% de los pacientes tratados con INVOKANA™ 100 mg, INVOKANA™ 300 mg y placebo, respectivamente. Cuando se añadió INVOKANA™ a la terapia con sulfonilurea, se observó hipoglucemia en el 4,1%, el 12,5% y el 5,8% los pacientes tratados con INVOKANA™ 100 mg, INVOKANA™ 300 mg y placebo, respectivamente (ver Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones).

— Infecciones micóticas genitales: Se informó candidiasis vulvovaginal (incluida la vulvovaginitis y la infección micótica vulvovaginal) en el 10,4% y el 11,4% de las mujeres tratadas con INVOKANA™ 100 mg e INVOKANA™ 300 mg, respectivamente, en comparación con el 3,2% de las mujeres tratadas con placebo. La mayoría de los informes de candidiasis vulvovaginal se produjeron durante los primeros cuatro meses de tratamiento con canagliflozina. Entre las pacientes que consumen INVOKANA™ , un 2,3% ha experimentado más de un episodio de infección. En general, el 0,7% de todas las pacientes de sexo femenino suspendieron el tratamiento con INVOKANA™ debido a candidiasis vul-vovaginal (ver Advertencias y precauciones).

Se informó balanitis o balanopostitis candidiásica en el 4,2% y el 3,7% de los hombres tratados con INVOKANA™ 100 mg e INVOKANA™ 300 mg, respectivamente, en comparación con el 0,6% de los hombres tratados con placebo. Entre los pacientes que consumen INVOKANA™ , un 0,9% ha experimentado más de un episodio de infección. En general, el 0,5% de todos los pacientes masculinos suspendieron el tratamiento con INVOKANA™ debido a balanitis o balanopostitis candidiásica. En un análisis combinado de 8 ensayos controlados, se informó fimosis en el 0,3% de los hombres sin circuncidar. En este análisis combinado, también se informó la circuncisión en el 0,2% de los pacientes masculinos tratados con canagliflozina (ver Advertencias y precauciones).

— Infecciones del tracto urinario: Se informaron infecciones del tracto urinario con más frecuencia con INVOKANA™ 100 mg y 300 mg (5,9% contra 4,3%, respectivamente), en comparación con el 4,0% con placebo. La mayoría de las infecciones fueron leves a moderadas sin aumento de la incidencia de acontecimientos adversos graves. Los sujetos respondieron a los tratamientos estándar mientras continuaban con el tratamiento con canagliflozina. La incidencia de infecciones recurrentes no aumentó con canagliflozina.

— Fractura ósea: En un estudio cardiovascular de 4327 pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o con un gran riesgo de padecerla, la tasa de incidencia de fracturas óseas fue de 16,3, 16,4 y 10,8 por cada 1000 años-paciente con exposición a INVOKANA™ 100 mg, INVOKANA™ 300 mg y placebo, respectivamente, con desequilibrio por fracturas que ocurrió inicialmente dentro de las primeras 26 semanas del tratamiento. En otros estudios de diabetes tipo 2 con INVOKANA™ , los cuales inscribieron a una población general con diabetes de aproximadamente 5800 pacientes, no se observaron diferencias en el riesgo de fracturas en relación con el control. Después de 104 semanas de tratamiento, la canagliflozina no afectó la densidad mineral ósea de manera adversa.

Pruebas de laboratorio: Los valores de laboratorio, descritos a continuación, se derivan del análisis combinado de los estudios clínicos controlados con placebo de 26 semanas, salvo que se indique lo contrario.

— Aumento de la concentración sérica de potasio: Los cambios medios con respecto al valor basal de potasio en sangre fueron del 0,5% y el 1,0% para INVOKANA™ 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con el 0,6% para el placebo. Se observaron episodios de concentraciones séricas de potasio elevadas (>5,4 mEq/l y 15% por encima del valor basal) en el 4,4% de los pacientes tratados con INVOKANA™ 100 mg, el 7,0% de los pacientes tratados con INVOKANA™ 300 mg y el 4,8% de los pacientes tratados con placebo. En general, las elevaciones fueron leves (<6,5 mEq/l) y transitorias, y no precisaron tratamiento específico.

— Aumento de la creatinina sérica y nitrógeno ureico en sangre (BUN): Los cambios medios con respecto al valor basal de creatinina, con disminuciones acordes en TFGe, fueron del 2,8% y el 4,0% para INVOKANA™ 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con el 1,5% para placebo. Los cambios medios con respecto al valor basal de BUN fueron del 17,1% y el 18,0% para INVOKANA™ 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con el 2,7% para el placebo. Estos cambios se observaron generalmente en el plazo de seis semanas a partir del inicio del tratamiento. Posteriormente, las concentraciones de creatinina sérica tuvieron una tendencia gradual hacia el valor basal y los niveles de BUN se mantuvieron estables.

La proporción de pacientes con mayor disminución de la TFGe (>30%) respecto al valor basal, producida en cualquier momento durante el tratamiento, fue del 2,0% con INVOKANA™ 100 mg y del 4,1% con INVOKANA™ 300 mg, en comparación con el 2,1% con el placebo. Estas disminuciones de la TFGe fueron por lo general transitorias, con un número reducido de pacientes que presentó este nivel de disminución al final del estudio, en el 0,7% de los pacientes con INVOKANA™ 100 mg, el 1,4% de los pacientes con INVOKANA™ 300 mg y el 0,5% de los pacientes tratados con placebo (ver Advertencias y precauciones).

Estos cambios en los valores de laboratorio mejoraron o volvieron a los valores basales tras la interrupción del tratamiento con INVOKANA™.

— Aumento de la hemoglobina: Las cambios medios (cambios porcentuales) con respecto al valor basal de las concentraciones de hemoglobina fueron de 4,7 g/l (3,5%) con INVOKANA™ 100 mg, 5,1 g/l (3,8%) con INVOKANA™ 300 mg y 1,8 g/l (1,1%) con placebo. Se observaron pequeños incrementos proporcionales en el porcentaje de cambio medio a partir del valor basal de hematíes y de hematocrito. Al término del tratamiento, el 4,0%, el 2,7% y el 0,8% de los pacientes tratados con INVOKANA™ 100 mg, INVOKANA™ 300 mg y placebo, respectivamente, presentaron niveles de hemoglobina por encima del límite superior normal.

— Aumentos en el fosfato sérico: Se observaron aumentos relacionados con la dosis en los niveles de fosfato sérico con INVOKANA™ . En la combinación de cuatro ensayos controlados con placebo, el cambio porcentual medio de los niveles de fosfato sérico fue del 3,6% y el 5,1% con INVOKANA™ 100 mg e INVOKANA™ 300 mg, respectivamente, en comparación con el 1,5% con placebo. Se observaron episodios de fosfato sérico elevado (>1,65 mEq/l y 25% por encima del valor basal) en el 0,6% y el 1,6% de los pacientes tratados con INVOKANA™ 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con el 1,3% de los pacientes tratados con placebo.

— Disminución de urato sérico: Se observaron disminuciones moderadas en el porcentaje cambio medio a partir del valor basal de la concentración de hemoglobina en los grupos de INVOKANA™ 100 mg y 300 mg (10,1% y 10,6%, respectivamente), en comparación con un ligero aumento en el grupo placebo (1,9%). Las disminuciones de las concentraciones de urato sérico en los grupos de INVOKANA™ fueron máximas o casi máximas en la semana 6 y se mantuvieron con la dosificación. Se observó un aumento transitorio en la excreción urinaria de ácido úrico, que no fue persistente. En un análisis combinado (n=9.439) de los pacientes de ocho estudios controlados de fase 3, que incluyó las dos dosis de INVOKANA™, no se observó un aumento de los episodios de nefrolitiasis.

Seguridad cardiovascular: Se realizó un meta análisis prospectivo, predeterminado de los acontecimientos cardiovasculares adjudicados independientemente a partir de los ensayos clínicos de fase 2 y 3 en 9.632 pacientes con diabetes de tipo 2, entre ellos, 4.327 pacientes que participan en un estudio cardiovascular en curso (pacientes con enfermedad cardiovascular o con alto riesgo de enfermedad cardiovascular). El hazard ratio para el criterio de valoración primario (tiempo transcurrido hasta el acontecimiento en el compuesto de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular no mortal e infarto de miocardio no mortal y angina inestable que requiere hospitalización) para INVOKANA™ (ambas dosis combinadas) frente a comparadores combinados de control activo y placebo fue de 0,91 (IC del 95%: 0,68; 1,22). Los hazard ratio para las dosis de 100 mg y 300 mg fueron similares. Por lo tanto, no se observó evidencia de un aumento en el riesgo cardiovascular con INVOKANA™ 100 mg o 300 mg INVOKANA™ en relación con los comparadores.

Reacciones adversas en poblaciones específicas:

— Pacientes de edad avanzada: El perfil de seguridad en pacientes de edad avanzada fue en general consistente con el de los pacientes más jóvenes. Los pacientes de ≥75 años de edad tuvieron una incidencia más alta de reacciones adversas asociadas al volumen intravascular reducido (como mareo postural, hipotensión ortostática, o hipotensión), con incidencias del 4,9%, el 8,7% y el 2,6% con INVOKANA™ 100 mg, INVOKANA™ 300 mg y el grupo de control, respectivamente. Se informaron disminuciones en TFGe (3,6% y 5,2%) con INVOKANA™ INVOKANA™ 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con el grupo de control (3,0%) (ver Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones).

— Pacientes con un TFGe 45 a <60 ml/min/1,73 m2: En un análisis de pacientes con un valor basal de TFGe de 45 a <60 ml/min/1,73 m2, las incidencias de reacciones adversas asociadas al volumen intravascular reducido fueron del 4,6% con INVOKANA™ 100 mg y el 7,1% con INVOKANA™ 300 mg, en relación con el 3,4% con placebo (ver Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones). Los niveles de creatinina sérica aumentaron en un 4,9% y un 7,3% para INVOKANA™ 100 mg y 300 mg, respectivamente, en relación con el 0,2% con placebo. Los niveles de BUN aumentaron en un 13,2% y un 13,6% para INVOKANA™ 100 mg y 300 mg, respectivamente, en relación con el 0,7% con placebo. La proporción de pacientes con disminuciones mayores en TFGe (>30%) en algún momento durante el tratamiento fue del 6,1%, el 10,4% y el 4,3% con INVOKANA™ 100 mg, INVOKANA™ 300 mg y placebo, respec-tivamente. Al término del estudio, el 2,3% de los pacientes tratados con INVOKANA™ 100 mg, el 4,3% de los tratados con INVOKANA™ 300 mg y el 3,5% de los tratados con placebo presentaron una reducción de este tipo (ver Advertencias y precauciones).

Las incidencias de potasio sérico elevado (>5,4 mEq/l y 15% por encima del valor basal) fueron del 5,2% con INVOKANA™ 100 mg, el 9,1% con INVOKANA™ 300 mg y el 5,5% con placebo (ver Advertencias y precauciones). Se observaron elevaciones poco frecuentes y más graves en pacientes con insuficiencia renal moderada que presentaban previamente concentraciones elevadas de potasio o que se encontraban bajo tratamiento con fármacos que reducen la excreción de potasio, tales como los diuréticos ahorradores de potasio y los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA). En general, las elevaciones fueron transitorias y no precisaron tratamiento específico.

Los niveles de fosfato sérico aumentaron en un 3,3% y un 4,2% para INVOKANA™ 100 mg y 300 mg, respectivamente, en relación con el 1,1% para el placebo. Las incidencias de fosfato sérico elevado (>1,65 mmol/l y 25% por encima del valor basal) fueron del 1,4% con INVOKANA™ 100 mg, el 1,3% con INVOKANA™ 300 mg y el 0,4% con placebo. En general, las elevaciones fueron transitorias y no precisaron tratamiento específico.

INTERACCIONES:

Evaluación in vitro de las interacciones: El metabolismo de la canagliflozina es principalmente a través de la conjugación de glucurónido mediado por UDP glucuronosiltransferasa 1A9 (UGT1A9) y 2B4 (UGT2B4).

En estudios in vitro, la canagliflozina no inhibió el citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, o CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ni indujo CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 más que las concentraciones terapéuticas. La canagliflozina inhibió levemente CYP3A4 in vitro; sin embargo, con base en un estudio clínico, no se observó ninguna interacción de importancia clínica. Por lo tanto, se espera que la canagliflozina no altere el aclaramiento metabólico de productos medicinales coadministrados que son metabolizados por estas enzimas.

La canagliflozina es un sustrato de glucoproteína P (Pgp), e inhibe con baja potencia el transporte de digoxina mediado por la glucoproteína P.

Evaluación in vivo de las interacciones: Se realizaron estudios específicos de interacción farmacológica para investigar los efectos de los inhibidores o inductores de las enzimas metabolizadoras de fármacos UGT1A9 y UGT2B4 y de los transportadores Pgp y MRP2 sobre la farmacocinética de canagliflozina, y también para evaluar los efectos de canagliflozina sobre la farmacocinética del sustrato de la Pgp digoxina.

Efectos de otros fármacos sobre canagliflozina: En estudios clínicos, se evaluaron los efectos de otros fármacos sobre la canagliflozina. Ciclosporin, hidroclorotiazida, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), metamorfina, y probenecida no tuvieron ningún efecto de importancia sobre la farmacocinética de la canagliflozina.

Rifampicina: La coadministración con rifampicina, un inductor no selectivo de varias enzimas UGT y de transportadores de fármacos, tales como UGT1A9, UGT2B4, Pgp y MRP2, disminuye la exposición a la canagliflozina. Estas disminuciones de la exposición a la canagliflozina pueden reducir su eficacia. Cuando se debe coadministrar un inductor combinado de estas UGT y sistemas de transporte de fármacos (p.ej., rifampicina, fenitoína, barbitúricos, fenobarbital, ritonavir, carbamazepina, efavirenz, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) con INVOKANA™ es preciso monitorizar la HbA1c en los pacientes que reciben INVOKANA™ 100 mg una vez al día, y se recomienda aumentar la dosis a 300 mg una vez al día si es preciso un control glucémico adicional. En pacientes con TFGe 45 a <60 ml/min/1,73 m2 bajo tratamiento con INVOKANA™ de 100 mg, que reciben una terapia simultánea con un inductor de la enzima UGT y que necesitan un control glucémico adicional, se deben considerar otras terapias antihiperglucémicas.

Efectos de canagliflozina sobre otros fármacos: En estudios de interacción realizados en sujetos sanos, la canagliflozina en estado estacionario no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la metformina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), gliburida, simvastatina, parecetamol, hidroclorotiazida, o warfarina.

Digoxina: La combinación de canagliflozina 300 mg una vez al día durante 7 días con una dosis única de digoxina de 0,5 mg, seguida de 0,25 mg diarios durante 6 días resultó en un aumento del 20% del AUC y un aumento del 36% de la Cmáx de digoxina, posiblemente debido a una interacción en el nivel de Pgp. Se debe realizar un seguimiento adecuado de los pacientes bajo tratamiento con digoxina u otros glucósidos cardíacos (por ejemplo, digitoxina).

Interferencia con pruebas de medicamentos/de laboratorio:

— Ensayo 1,5-AG: Los incrementos en la excreción de glucosa por las vías urinarias con INVOKANA™ pueden disminuir falsamente los niveles de 1,5-anhidroglucitol (1,5 AG) y realizar mediciones poco confiables de 1,5 AG al evaluar el control glucémico. Por lo tanto, los ensayos, 1,5-AG no deberían utilizarse para evaluar el control glucémico en pacientes que toman canagliflozina. Para obtener más detalles, se recomienda contactar al fabricante específico del ensayo 1,5-AG.

— Prueba de glucosa en la orina: Debido a su mecanismo de acción, las pruebas de glucosa en la orina de los pacientes que toman INVOKANA™ darán positivo.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN: No hay requisitos especiales.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología - Adultos (18 años o mayor): La dosis recomendada de INVOKANA™ es de 100 mg o 300 mg, una vez al día. Se puede considerar la dosis de 300 mg para pacientes con una TFGe ≥60 ml/min/1,73 m2, quienes necesitan un control glucémico más riguroso y quienes poseen un riesgo bajo de reacciones adversas asociadas al volumen intravascular reducido con el tratamiento con INVOKANA™ (ver Advertencias y precauciones).

Se debe administrar una dosis inicial de 100 mg una vez al día en pacientes bajo tratamiento con diuréticos de asa y pacientes de ≥75 años de edad. En pacientes con evidencia de volumen intravascular reducido, se recomienda corregir esta condición antes del inicio del tratamiento con INVOKANA™. Para aquellos pacientes que toleran INVOKANA™ de 100 mg y que necesitan un control glucémico más riguroso, se puede aumentar la dosis a INVOKANA™ 300 mg (ver Advertencias y precauciones).

Cuando se administra INVOKANA™ como tratamiento adicional con insulina o secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilureas) para reducir el riesgo de hipoglucemia, se recomienda una dosis menor de insulina o de secretagogos de insulina (ver Advertencias y precauciones y Reacciones adversas).

Forma de administración: INVOKANA™ debe tomarse por vía oral, una vez al día, preferentemente antes de la primera ingesta de alimentos del día (ver Propiedades farmacocinéticas). Se debe tragar el comprimido completo.

Omisión de una dosis: Si se ha olvidado una dosis, debe tomarse tan pronto como el paciente se percate, aunque no debe tomarse una dosis doble en el mismo día.

Poblaciones especiales:

— Población pediátrica (<18 años de edad): No se ha determinado la seguridad y eficacia de INVOKANA™ en pacientes pediátricos.

— Pacientes de edad avanzada: En pacientes de ≥75 años de edad, la dosis inicial de INVOKANA™ es de 100 mg una vez al día. Se debe tomar en cuenta la función renal y el riesgo de disminución del volumen (ver Advertencias y precauciones y Reacciones adversas).

— Insuficiencia renal: En pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 45 a <60 ml/min/1,73 m2, se limita la dosis de INVOKANA™ a 100 mg, una vez al día. No se debe administrar INVOKANA™ a pacientes con TFGe <45 ml/min/1,73 m2. Se debe interrumpir el tratamiento con INVOKANA™ cuando la TFGe es constantemente <45 ml/min/1,73 m2 (ver Advertencias y precauciones y Reacciones adversas).

No se debe administrar INVOKANA™ a pacientes con una TFGe <45 ml/min/1,73 m2 ya que no sería efectivo en esta población de pacientes (ver Advertencias y precauciones y Propiedades farmacocinéticas).

Canagliflozina no debe ser usado en pacientes con enfermedad renal terminal o en pacientes con diálisis ni en pacientes ya que se espera que no sea efectivo en estas poblaciones (Ver sección 4.4 y 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática: Canagliflozina no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática severa y no se recomienda para uso en estos pacientes.

SOBREDOSIS:

Signos y síntomas: Las dosis únicas de hasta 1600 mg de INVOKANA™ en sujetos sanos y de INVOKANA™ 300 mg dos veces al día durante 12 semanas en pacientes con diabetes de tipo 2 fueron bien toleradas en general.

Tratamiento: En caso de una sobredosis, se deben emplear las medidas de apoyo habituales, p.ej., eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, utilizar monitorización clínica e instaurar un tratamiento de apoyo, según el estado clínico del paciente. La eliminación de la canagliflozina durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas fue insignificante. Se considera que canagliflozina no es dializable por diálisis peritoneal.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE:

Los comprimidos están envasados individualmente en blísteres de PVC/lámina de aluminio, con 10 comprimidos por cada tira del blíster. Los envases de cartón contienen: 10 comprimidos (1 tira de blíster), 30 comprimidos (3 tiras de blíster), 90 comprimidos (9 tiras de blíster) y 100 comprimidos (10 tiras de blíster).