COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Oral: ELEQUINE® esta disponible en tabletas recubiertas cuyo contenido es de 500 y 750 mg de levofloxacina.

ELEQUINE® Solución inyectable I.V. premezclada en contenedor flexible (Minibag), contiene una solución diluida con el equivalente a 500 mg (100 mL de volumen) y 750 mg (150 mL de volumen)2 de levofloxacina en dextrosa al 5% (D5W).

ELEQUINE® I.V. Premezclado en contenedores flexibles es una solución acuosa estéril, sin conservadores, que contiene levofloxacina, con un pH en el rango de 3.8 a 5.8.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

— Infecciones del aparato respiratorio altas y bajas, incluyendo sinusitis, exacerbación aguda de bronquitis crónica, neumonía adquirida en la comunidad (incluyendo Streptococcus pneumoniae [MDRSP*] resistente a múltiples antibióticos y neumonía nosocomial).

* MDRSP (Streptococcus pneumoniae resistente a múltiples antibióticos) cepas aisladas que son resistentes a dos o más de los siguientes antibióticos: Penicilina (Concentración inhibitoria mínima ≥ 2µg/ml), cefalosporinas de 2a generación, ej., cefuroxima, macrólidos, tetraciclinas y trimetoprim/sulfametoxazol.

— Infecciones en piel y anexos, tales como impétigo, abscesos, furunculosis, celulitis y erisipela, así como infecciones complicadas de piel y anexos.

— Infecciones del tracto urinario, incluyendo pielonefritis aguda.

Prostatitis bacteriana crónica.

ELEQUINE® está indicado en el tratamiento de las infecciones antes mencionadas, cuando son causadas por cepas sensibles de las siguientes bacterias, en cuya eficacia clínica ha sido demostrada:

Aerobios gram-positivos:

— Enterococcus (Streptococcus) faecalis.

— Staphylococcus aureus.

— Staphylococcus epidermidis.

— Staphylococcus saprophyticus.

— Streptococcus agalactiae.

— Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas resistentes a múltiples antibióticos de S. pneumoniae [MDRSP*]).

— Streptococcus pyogenes.

* MDRSP (Streptococcus pneumoniae resistente a múltiples antibióticos) cepas aisladas que son resistentes a dos o mas de los siguientes antibióticos: Penicilina (CIM ≥2 µg/ml), cefalosporinas de 2a generación, ej., cefuroxima, macrólidos, tetraciclinas y trimetoprim/sulfametoxazol.

Aerobios gram-negativos:

— Citrobacter freundii.

— Enterobacter cloacae.

— Escherichia coli.

— Haemophilus influenzae.

— Haemophilus parainfluenzae.

— Klebsiella oxytoca.

— Klebsiella pneumoniae.

— Legionella pneumophila.

— Moraxella (Branhamella) catarrhalis.

— Proteus mirabilis.

— Pseudomonas aeruginosa.

— Serratia marcescens.

Otros microorganismos:

— Chlamydia pneumoniae

— Mycoplasma pneumoniae

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Química: ELEQUINE® es un agente antibacteriano de amplio espectro, para la administración tanto por vía oral como intravenosa. Químicamente, levofloxacina, una forma quiral de la carboxiquinolona fluorinada, es el enantiomero(-)-(S) puro de la sustancia farmacológica racémica de ofloxacina. El nombre químico es el (-)-(S)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7Hpirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6 del ácido carboxílico hemihidratado. La estructura química es:

Su fórmula empírica es C18H20FN3O4 • ½ H2O, y su peso molecular es 370.38.

La levofloxacina es un cristal o polvo cristalino de color blanco amarillento claro a blanco amarillo.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Fluoroquinolonas, código ATC: J01MA12.

Mecanismo de acción: La levofloxacina es un agente antibacteriano que pertenece al grupo de las quinolonas; es el lisómero de la ofloxacina, un compuesto sin actividad óptica. La actividad antibacteriana de la ofloxacina reside principalmente en su forma L-isomérica. El mecanismo de acción antibacteriano de la levofloxacina y de otras fluoroquinolonas, resulta de la inhibición de la topoisomerasa IV y la ADN girasa bacteriana (ambas son topoisomerasas tipo II), enzimas necesarias para la replicación, transcripción, replicación, reparación y recombinación del ADN. Así, el L-isómero produce más puentes de hidrógeno con la ADN girasa, y por lo tanto complejos más estables que el D–isómero. Microbiológicamente, esto se refleja en un incremento en la actividad antibacteriana de 25 a 49 veces en el L-isómero de levofloxacina, que el D–isómero. Las quinolonas inhiben la síntesis del ADN bacteriano en forma rápida y específica.

Microbiología: La actividad in vitro de levofloxacina es de amplio espectro para bacterias gram positivas y gram negativas, tanto aerobias como anaerobias. La actividad bactericida de levofloxacina es rápida y ocurre en o cerca de la Concentración Inhibitoria Mínima (CIM).

Levofloxacina muestra actividad in vitro en contra de muchas cepas de los siguientes organismos; sin embargo, la seguridad y efectividad de levofloxacina en el tratamiento de infecciones clínicas por estos organismos, no ha sido establecida en estudios adecuados y bien controlados:

Aerobios gram-positivos:

— Enterococcus avium

— Enterococcus faecium

— Staphylococcus aureus (MRSA)

— Staphylococcus epidermidis (MRSE)

— Staphylococcus haemolyticus

— Staphylococcus hominis

— Streptococcus constellatus

— Streptococcus (Grupo C/F)

— Streptococcus (Grupo D)

— Streptococcus (Grupo G)

— Streptococcus milleri

— Streptococcus sanguis

— Streptococcus (grupo Viridans).

Aerobios gram-negativos:

— Acinetobacter baumannii

— Acinetobacter lwoffii

— Aeromonas hydrophila

— Bordetella pertussis

— Campylobacter jejuni

— Citrobacter (diversus) koseri

— Pantoea (Enterobacter) aerogenes

— Enterobacter agglomerans

— Enterobacter sakazakii

— Flavobacterium meningosepticum

— Legionella spp.

— Morganella morganii

— Neisseria gonorrhoeae

— N.gonorrhoeae (productor de penicilinasa)

— Proteus vulgaris

— Providencia rettgeri

— Providencia spp.

— Providencia stuartii

— Pseudomonas fluorescens

— Pseudomonas putida

— Salmonella enteritidis

— Salmonella spp.

— Serratia liquefaciens

— Serratia spp.

— Shigella spp.

— Stenotrophomonas maltophilia

— Vibrio cholerae

— Vibrio parahaemolyticus

— Yersinia enterocolitica

Anaerobios gram-positivos:

— Clostridium perfringens

— Clostridium spp.

— Peptostreptococcus anaerobius

— Peptostreptococcus magnus

— Propionibacterium acnes

Anaerobios gram-negativos:

— Bacteroides distasonis

— Bacteroides fragilis

— Bacteroides intermedius

— Veillonella parvula

Otros microorganismos:

— Mycobacterium fortuitum

— Mycobacterium kansasii

— Mycobacterium marinum

— Mycobacterium tuberculosis

— Mycoplasma fermentans

— Mycoplasma hominis

— Ureaplasma urealyticum

La levofloxacina es eficaz contra cepas productoras de beta-lactamasa de los organismos arriba mencionados.

Levofloxacina no es activa contra Treponema pallidum.

La resistencia in vitro a levofloxacina debido a mutaciones espontáneas, ocurre raramente (rango: 10-9 to 10-10). Aunque se ha observado resistencia cruzada entre levofloxacina y otras fluoroquinolonas, algunos organismos resistentes a otras quinolonas incluyendo ofloxacina, podrían ser sensibles a levofloxacina. Si no se cuenta con pruebas de sensibilidad a levofloxacina, la prueba de sensibilidad del organismo a la ofloxacina, puede usarse como predictor de la sensibilidad a levofloxacina. Sin embargo, aunque los organismos sensibles a ofloxacina podrían considerarse sensibles a levofloxacina, lo contrario no siempre es verdadero.

Pruebas de sensibilidad:

— Técnicas de dilución: Se usan métodos cuantitativos para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas (CIMs) del antimicrobiano. Estas CIMs muestran resultados estimados de la sensibilidad de la bacteria al compuesto antimicrobiano. Se deberán usar procedimientos estandarizados para determinar las CIMs. Estos procedimientos estandarizados se basan en métodos de dilución (en caldo o agar) o el equivalente de concentraciones estandarizadas del inóculo de partículas de levofloxacina. Los valores de la CIM deberán ser interpretados de acuerdo al siguiente criterio:

Un resultado "Sensible" indica que el patógeno puede ser inhibido si se alcanzan las concentraciones sanguíneas previstas. Un resultado "Intermedio" indica que el resultado deberá considerarse ambiguo, y, si el microorganismo no es completamente susceptible a otros fármacos clínicamente eficaces, la prueba deberá repetirse. En ésta categoría, la aplicación clínica es factible en partes del cuerpo donde el fármaco es concentrado fisiológicamente o en situaciones donde se pueden usar dosis elevadas. Esta categoría también se considera con un margen de error que previene que algunos factores técnicos o sin control, causen discrepancias en la interpretación. Un resultado de "Resistente" indica que el patógeno no podrá ser inhibido aunque se alcancen las concentraciones sanguíneas previstas; deberá elegirse otro tratamiento.

Los procedimientos estandarizados de las pruebas de sensibilidad, requieren que el laboratorio cuente con microorganismos de control para supervisar los aspectos técnicos de los procedimientos de laboratorio. Las partículas cristalinas de levofloxacina estándar deben dar los siguientes valores CIM:

Técnicas de difusión: Los métodos cuantitativos que requieran medición de los diámetros de la zona de inhibición, también reflejan estimados reproducibles de la sensibilidad de la bacteria al compuesto antimicrobiano. Tales procedimientos estandarizados, requieren el uso de concentraciones de inóculo estandarizadas. Estos métodos utilizan discos de papel impregnados con 5-µg de levofloxacina, para probar la sensibilidad de los microorganismos a este antibiótico.

Los reportes de laboratorio que proporcionen resultados de la prueba estandarizada de sensibilidad con 5-µg de levofloxacina en disco, deben ser interpretados de acuerdo al siguiente criterio:

Como se indicó arriba, la interpretación sólo es para las técnicas de dilución. La interpretación implica la correlación del diámetro de inhibición obtenido en la prueba de disco, con las CIM de levofloxacina.

Al igual que con las técnicas estandarizadas de dilución, los métodos de difusión requieren que el laboratorio tenga microorganismos de control para supervisar los aspectos técnicos de los procedimientos del laboratorio. Para la técnica de difusión, el disco de 5-µg de levofloxacina debe mostrar los siguientes diámetros de zona de inhibición, en las cepas para las pruebas de control de calidad del laboratorio:

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: La levofloxacina se absorbe rápida y esencialmente completa después de su administración por vía oral. Las concentraciones máximas plasmáticas (aproximadamente 5.1 µg/mL), se alcanzan después de una o dos horas de su administración oral. La biodisponibilidad de una tableta de 500 mg y de 750 de levofloxacina, es de aproximadamente 99%9. Las presentaciones orales en tableta y en solución son bioequivalentes. No se reportaron efectos significativos de la ingesta de alimento sobre la absorción de levofloxacina. La administración oral de 500 mg de ELEQUINE® junto con la comida, prolonga levemente el tiempo de concentración máxima en aproximadamente 1 hora y disminuye la concentración máxima en un 14% aproximadamente cuando se administra en tableta, y aproximadamente un 25% cuando se administra en solución oral. Las tabletas de levofloxacina pueden ser administradas junto con los alimentos. Se recomienda que la solución oral se tome 1 hora antes o 2 horas después de comer.

Después de 60 minutos de una dosis única de levofloxacina a voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas promedio obtenidas fueron de 6.2 µg/mL con la infusión de 500 mg administrada durante 60 minutos y de 11.3 µg/mL con la infusión de 750 mg administrada durante 90 minutos10.

El perfil de concentración plasmática de levofloxacina después de su administración I.V., es similar y comparable al grado de exposición (AUC) al observado con las tabletas de levofloxacina, cuando las dosis administradas son iguales (mg/mg). Por lo tanto, la vía de administración, tanto oral como intravenosa, pueden considerarse intercambiables. (Véase la Tabla siguiente)

Concentraciones plasmáticas promedio de levofloxacina- perfiles de tiempo en sujetos sanos después de una dosis única de levofloxacina 500 mg en tableta y en solución intravenosa

La farmacocinética de levofloxacina es lineal y predecible después de esquemas tanto de dosis múltiples como únicas. Después de administrar dosis orales de 250 a 1000 mg de levofloxacina, las concentraciones plasmáticas se incrementan proporcionalmente con la dosis, como se muestra a continuación:

El estado estable plasmático se alcanza dentro de las próximas 48 horas, siguiendo los esquemas de administración de una sola dosis al día y de dos dosis al día de 500 mg. Las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas obtenidas después de administrar dosis múltiples por vía oral en esquemas de una sola vez al día fueron aproximadamente 5.7 y 0.5 µg/mL, respectivamente; después de administrar dosis múltiples en esquemas de dos veces al día, los valores fueron aproximadamente 7.8 y 3.0 µg/mL, respectivamente.

Después de dosis intravenosas, las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas obtenidas después de múltiples dosis en esquemas de administración una sola vez al día, los valores fueron de 6.4 y 0.6 µg/mL, respectivamente; después de múltiples esquemas de la administración diaria por vía intravenosa, estos valores fueron aproximadamente de 7.9 y 2.3 µg/mL, respectivamente.

Distribución: El valor promedio del volumen de distribución de levofloxacina, generalmente varía de 74 a 112 L después de la administración de dosis únicas y múltiples de 500 y 750 mg, indicando una distribución amplia hacia los tejidos corporales. En tejidos cutáneos, la penetración de levofloxacina es rápida y extensa. La relación de biopsia de tejido cutáneo con el AUC plasmática, es de aproximadamente de 2. La relación entre el suero y el líquido de ampollas con el AUC plasmático, es de aproximadamente de 1. La levofloxacina también penetra rápidamente en tejido óseo cortical y esponjoso, tanto en la cabeza femoral como en porciones distales de fémur. La concentración máxima de levofloxacina en éstos tejidos, varía de 2.4 a 15 µg/g, obtenidos después de 2 a 3 horas de la administración oral.

In vitro, por arriba de un rango de concentraciones clínicamente relevantes (1 a 10 µg/mL) de levofloxacina en suero/plasma, la levofloxacina se une a las proteínas plasmáticas en un 24 a 38% en todas las especies estudiadas., como se determinó por métodos de equilibrio en diálisis. En humanos, la levofloxacina se une principalmente a albúmina sérica. Las cantidades de levofloxacina unidas a las proteínas plasmáticas, son independientes de la concentración del fármaco.

Metabolismo y eliminación: Levofloxacina es un compuesto estereoquímicamente estable, tanto en plasma como en orina y no se cataboliza hacia su enantiómero, la D-ofloxacina. La levofloxacina se metaboliza muy poco en humanos y se excreta principalmente en la orina sin presentar transformación.

Aproximadamente el 87% de la dosis administrada por vía oral, se recuperó como fármaco intacto en orina de 48 horas, y menos de 4% se recuperó en heces de 72 horas. Menos del 5% de la dosis administrada se recuperó en orina como desmetil y metabolitos N-óxido, los cuales fueron los únicos metabolitos identificados en humanos. Estos metabolitos tienen una actividad farmacológica insignificante.

El promedio de la vida media de eliminación terminal en plasma de la levofloxacina, varía de 6 a 8 horas después de administrar dosis únicas o múltiples de levofloxacina. El promedio de la depuración total aparente corporal y la depuración renal, varían de 114 a 226 mL/min y 96 a 142 mL/min, respectivamente. Cuando la tasa de filtración glomerular está elevada en la depuración renal, sugiere que además de la filtración glomerular, se lleva a cabo una secreción tubular de la levofloxacina. La administración simultánea de cimetidina o probenecid reducen en aproximadamente 24% y 36%, respectivamente, la depuración renal de levofloxacina, demostrando que la secreción de levofloxacina se lleva a cabo en el túbulo proximal. No se encontraron cristales de levofloxacina en ninguna de las muestras urinarias recolectadas de los sujetos que estaban recibiendo levofloxacina.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a levofloxacina, a otros agentes antimicrobianos del grupo de las quinolonas o cualquier otro componente dentro de este producto.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES DE USO: Se han reportado casos de hipersensibilidad severa y ocasionalmente fatal y/o reacciones anafilácticas en pacientes tratados con quinolonas, incluyendo levofloxacina. Estas reacciones a menudo se acompañan de colapso cardiovascular, hipotensión/choque, convulsiones, perdida del estado de alerta, comezón, angioedema, obstrucción de la vía aérea, disnea, urticaria, irritación, y otras reacciones dermatológicas severas. Ante las primeras manifestaciones de exantema u otro dato de hipersensibilidad se debe descontinuar inmediatamente el uso de levofloxacina.

Eventos debido al mecanismo inmunológico desconocido: Se han reportado casos serios y ocasionalmente fatales de reacciones inmunológicas desconocidas, en pacientes tratados con quinolonas, incluyendo, aunque excepcionalmente, levofloxacina. Estos eventos pueden ser severos y generalmente ocurren después de la administración de dosis múltiples. Las manifestaciones clínicas pueden incluir uno o mas de los siguientes: fiebre, rash o recciones dermatológicas severas; vasculitis; artralgias; mialgias; enfermedad del suero; neumonitis alérgica; nefritis intersticial; insuficiencia o falla renal aguda; hepatitis; ictericia; necrosis o falla hepatica aguda, anemia, tanto hemolítica como anaplásica; trombocitopenia, leucopenia, agranulosis, pancitopenia; y/o anormalidades hematológicas. El fármaco debe ser descontinuado inmediatamente ante las primeras manifestaciones de exantema cutáneo o cualquier otro signo de hipersensibilidad y se deben adoptar medidas de apoyo.

Hepatotoxicidad severa: Muy raramente se han recibido reportes post-comercialización de hepatotoxicidad severa (incluyendo hepatitis aguda y eventos fatales), en pacientes que han sido tratados con levofloxacina. No se detectó evidencia de hepatotoxicidad grave asociada con el fármaco en los estudios clínicos realizados en más de 7,000 pacientes. La hepatotoxicidad severa ocurrió generalmente dentro de los 14 días posteriores al inicio de la terapia y la mayoría de los casos ocurrió dentro de los 6 días siguientes. La mayoría de los casos de hepatotoxicidad severa no fue asociada con hipersensibilidad. La mayoría de los reportes de hepatotoxicidad fatales, ocurrieron en pacientes de 65 años de edad o mayores y la mayoría de ellos no fue asociado con hipersensibilidad. Levofloxacina debe ser suspendida inmediatamente si el paciente desarrolla signos y síntomas de hepatitis.

Miastenia gravis: Levofloxacina puede exacerbar debilidad muscular en personas con miastenia gravis. Eventos adversos serios post-comercialización, incluyendo muerte y requerimiento de soporte respiratorio se ha asociado con el uso de fluoroquinolonas en pacientes con miastenia gravis. Evitar levofloxacina en pacientes con historial conocido de miastenia gravis.

Efectos en el sistema nervioso central: Se han reportado convulsiones y psicosis tóxicas en pacientes tratados con quinolonas, incluyendo levofloxacina. Las quinolonas también pueden causar incremento de la presión intracraneal y estimulación del sistema nervioso central, que puede causar temblor, intranquilidad, ansiedad, mareo, confusión, paranoia, alucinaciones, depresión, pesadillas, insomnio, y raramente pensamientos o actos suicidas. Estas reacciones pueden presentarse después de la primera dosis. Si se presentaran en pacientes que están recibiendo levofloxacina, el fármaco debe suspenderse y se deben adoptar las medidas apropiadas. Igual que con todas las quinolonas, levofloxacina debe ser usada con cautela en pacientes con afecciones al sistema nervioso central o en su sospecha, ya que puede predisponer a las convulsiones o disminuir el umbral de las mismas (por ejemplo, arterosclerosis cerebral severa, epilepsia) o aunado a otros factores de riesgo que pueden predisponer convulsiones o disminuir el umbral de convulsión (por ejemplo, el uso de algunos fármacos, disfunción renal.)

Neuropatía: Se han reportado muy pocos casos de polineuropatía axonal sensorial o motoro-sensorial que afecta a axones cortos o largos, resultando en parestesias, hipoestesias, disestesias y debilidad en pacientes tratados con quinolonas, incluyendo levofloxacina. Los síntomas se pueden manifestar pronto después del inicio del tratamiento y pueden ser irreversibles. Se debe suspender inmediatamente el uso de levofloxacina si el paciente refiere cualquiera de los síntomas anteriores.

Colitis pseudomembranosa: Se han reportado casos de colitis pseudomembranosa con casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo levofloxacina, y puede variar en la severidad de moderada hasta formas que ponen en peligro la vida. Por lo tanto, es importante considerar su diagnóstico en pacientes que presenten diarrea subsiguiente al uso de cualquier agente antibacteriano.

El tratamiento con cualquier agente antibacteriano altera la flora normal del colon y puede permitir el crecimiento de clostridia. Los estudios indican que las toxinas producidas por Clostridium difficile, son una de las causas primarias para el desarrollo de colitis asociada a antibióticos.

Prolongación del intervalo QT: Se ha asociado el uso de algunas quinolonas, incluyendo levofloxacina, con alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma y casos infrecuentes de arritmias. Se han reportado muy pocos casos de Torsade de Pointes en pacientes que toman levofloxacina durante la farmacovigilancia post-comercialización. Estos reportes generalmente involucran a pacientes con afecciones médicas coexistentes o que usan concomitantemente medicamentos que pueden contribuir a la presencia de dichos efectos. En un estudio realizado en 48 voluntarios sanos que recibieron dosis de levofloxacina 500, 1000 y 1500 mg y placebo, se observó un incremento en el QTc promedio, proporcional a la dosis desde la línea de base hasta la post dosis. Estos cambios fueron mínimos y no fueron estadísticamente significativos en comparación al placebo cuando se usó la dosis de 500 mg; sin embargo estos cambios tuvieron variabilidad estadística cuando se usó la dosis de 1000 mg, dependiendo del método estadístico de corrección usado y resultaron estadísticamente significativos con la dosis de 1500 mg. La importancia clínica de estos cambios se desconoce. Deberá evitarse el uso de levofloxacina en pacientes con alargamiento del intervalo QT, en pacientes con hipokalemia no corregida y en pacientes que usan agentes antiarrítmicos clase IA (quinidina, procainamida) o clase III (amiodarona, sotalol).

Ruptura del tendón: Rupturas en el hombro, mano, tendón de Aquiles u otros tendones que requirieron reparación quirúrgica o resultaron en incapacidad prolongada, se han reportado en pacientes que recibieron quinolonas, incluyendo levofloxacina. Los reportes de vigilancia post-comercialización indicaron que este riesgo puede aumentar en pacientes que recibieron corticosteroides concomitantes , especialmente en adulto mayor. La levofloxacina se debe descontinuar en pacientes que experimenten dolor, inflamación o ruptura de un tendón. Los pacientes deben descansar y evitar el ejercicio hasta que se haya excluido el diagnóstico de tendinitis o ruptura del tendón. La ruptura del tendón puede ocurrir durante o después de la terapia con quinolonas, incluyendo levofloxacina.

Insuficiencia renal: La administración de levofloxacina en pacientes con insuficiencia renal, debe hacerse con mucha precaución, dado que la excreción del medicamento es principalmente por vía renal. En pacientes con función renal alterada, se requiere ajustar la dosis para evitar la acumulación de levofloxacina, debido a la depuración disminuida.

Fototoxicidad: Se han observado reacciones fototóxicas de moderadas a severas en pacientes expuestos a luz solar directa mientras recibían tratamiento con quinolonas. Se debe evitar la exposición prolongada a luz solar. Sin embargo, en pruebas clínicas, únicamente se ha observado fototoxicidad en menos de 0.1% de los pacientes. En caso de presentarse fototoxicidad, el tratamiento deberá suspenderse.

Monitoreo de glucosa sanguínea: Igual que con otras quinolonas, se han reportado anormalidades en la glucemia en pacientes recibiendolevofloxacina, usualmente en pacientes diabéticos que reciben tratamiento concomitante con hipoglucemiantes orales o insulina. Como hipoglicémico se h observado en pacientes diabéticos. Se recomienda el monitoreo cuidadoso de la glucemia, especialmente en pacientes diabéticos. Si ocurriesen reacciones hipoglucémicas, el tratamiento con levofloxacina deberá ser suspendido.

Cristaluria: Aunque no se ha descrito cristaluria en las pruebas clínicas con levofloxacina, deberá mantenerse una hidratación adecuada para prevenir elevaciones en la concentración urinaria.

Uso intravenoso únicamente: Debido a que la infusión rápida puede causar hipotensión, La inyeccion de levofloxacina sera administrada por infusion intravenosa lenta durante periodos de 60 a 90 minutos. (Véase Posología y Administración)

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: No existen estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas. El uso de ELEQUINE® durante el embarazo, solo deberá usarse si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto.

Uso durante la lactancia: Debido a las reacciones adversas potenciales en infantes en lactancia de madres que reciben levofloxacina, deberá tomarse una decisión ya sea dejar de amamantar o suspender el medicamento, tomando en cuenta la importancia del mismo a la madre. (Véase Datos de seguridad preclínica).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE MANEJAR Y USAR MAQUINARIAS: Pueden ocurrir efectos neurológicos adversos como mareos y desvanecimiento. Por lo tanto, los pacientes deben saber cómo reaccionan a levofloxacina, antes de manejar un automóvil o maquinaria, o realizar otras actividades que requieran del estado de alerta y coordinación mental.

EFECTOS INDESEABLES: En esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se consideran razonablemente asociados con el uso de levofloxacina, basado en la evaluación comprensiva de la información de eventos adversos disponible. No se puede establecer una relación causal confiablemente establecida en casos individuales. Además, debido a que los estudios clínicos se realizan bajo amplias condiciones de variación, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas de estudios clínicos de otro medicamento, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTROS TIPOS DE INTERACCIÓN:

Oral únicamente: Aunque la quelación por cationes divalentes es menos marcada que en otras quinolonas, la administración de ELEQUINE® Tabletas, junto con antiácidos que contengan calcio, magnesio o aluminio, así como sucralfato, cationes metálicos como hierro, preparados multivitaminicos con zinc, o algún otro producto que contenga cualquiera de estos componentes, puede interferir en la absorción gastrointestinal de levofloxacina, dando niveles de concentración considerablemente menores a los deseados en suero y orina. En caso de requerir de estos agentes, deben tomarse al menos dos horas antes o dos horas después de la administración de levofloxacina.

Intravenoso únicamente: Antiácidos, sucralfato, cationes metálicos, multivitaminicos: No se cuenta con información respecto a interacciones entre quinolonas intravenosas y antiácidos orales, sucralfato, multivitamínicos o cationes metálicos. Sin embargo, ningún tipo de quinolona deberá ser administrada con cualquier sustancia que contenga cationes multivalentes, por ejemplo, magnesio en la misma línea intravenosa. (Véase Posología y Administración).

Igual que con otras quinolonas, la administración de levofloxacina junto con teofilinas, puede elevar la vida media de éstas últimas, así como elevar los niveles séricos y elevar el riesgo de reacciones adversas relacionadas al uso de teofilinas. Por lo tanto, los niveles séricos de teofilina deben ser monitoreados y si es necesario, ajustar la dosis de teofilina cuando se administra conjuntamente con levofloxacina. Reacciones adversas, incluyendo convulsiones, pueden ocurrir con o sin una elevación de los niveles séricos de teofilina. En un estudio clínico en el que participaron 14 voluntarios sanos, no se detectaron efectos significativos inducidos por levofloxacina sobre las concentraciones plasmáticas, en el AUC ni en otros parámetros para medir la disposición de teofilina. De igual manera, no se encontró ningún efecto aparente de la teofilina sobre la levofloxacina, en cuanto a su absorción y disponibilidad.

La administración de levofloxacina con digoxina o ciclosporina, no requiere de modificaciones en la dosificación en ninguno de los componentes. De igual manera, los niveles de digoxina deben ser monitoreados en pacientes en tratamiento simultáneo con digoxina.

Algunas quinolonas, incluyendo levofloxacina, pueden potencializar los efectos de anticoagulantes orales como warfarina y sus derivados. Cuando estos productos se administren al mismo tiempo, deberán monitorearse los tiempos de protrombina o cualquier otra prueba de coagulación adecuada, especialmente en pacientes ancianos.

Levofloxacina puede administrarse en forma segura junto con probencid o cimetidina, ya que ambos disminuyen la depuración y prolongan la vida media de levofloxacina, siempre y cuando la dosis de levofloxacina se ajuste apropiadamente de acuerdo a la función renal del paciente.

La administración simultánea de agentes antiinflamatorios no esteroideos con quinolonas, incluyendo levofloxacina, puede incrementar el riesgo de estimulación del sistema nervioso central y el desarrollo de crisis convulsivas.

Se han reportado anormalidades en la glucemia, incluyendo hiperglucemia e hipoglucemia, en pacientes tratados con quinolonas y agentes antidiabéticos. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo estricto de la glucosa sanguínea en dichos pacientes. (Véase advertencias especiales y Precauciones de uso).

Tanto la absorción como la disponibilidad de levofloxacina en pacientes con VIH con o sin tratamiento con zidovuodina, fueron similares. Por este motivo no se requiere ajustar la dosis cuando se administra con zidovudina. No se ha estudiado el efecto farmacocinético de levofloxacina sobre ziduvodina.

Algunas quinolonas, incluyendo levofloxacina, pueden producir falsos positivos urinarios en pruebas para opiáceos, que utilizan kits de inmunoensayo comerciales. Dependiendo de la situación, podrá necesitarse confirmar el resultado positivo a opiáceos, mediante métodos más específicos.

INFORMACIÓN DE ESTUDIOS CLÍNICOS: La información descrita a continuación refleja la exposición a ELEQUINE® en 7537 pacientes en 29 estudios clínicos Fase 3 tomados. La población estudiada tiene una edad media de 49.6 años (74.2% de la población tenía < 65 años), 50.1% eran masculinos, 71.0% eran caucásicos, 18.8% eran afro descendientes. Los pacientes fueron tratados con ELEQUINE® para una variedad de enfermedades infecciosas (ver Indicaciones). La duración del tratamiento fue usualmente de 3-14 días, el número medio de días en terapia fue 9.6 días y el número medio de dosis fue de 10.2. Pacientes que recibieron ELEQUINE® dosis de 750 mg una vez al día, 250 mg una vez al día, or 500 mg una o dos veces al día. La incidencia total, tipo y distribución de reacciones adversas fue similar en pacientes que recibieron dosis de ELEQUINE® de 750 mg una vez al día, 250 mg una vez al día y 500 mg una o dos veces al día.

Las reacciones adversas ocurrieron en ≥1% de los pacientes tratados con ELEQUINE® y las menos comunes reacciones adversas ocurrieron en 0.1 to <1% de los pacientes tratados con ELEQUINE®, se muestra en las Tablas 1 y 2 a continuación:

Función pediátrica: En un grupo de 1534 pacientes pediátricas (6 meses y 16 años de edad) tratado con levofloxacino para infecciones respiratorias, niños de 6 meses a 5 años de edad recibieron 10 mg/kg hasta un máximo de 500 mg de levofloxacina una vez al día por aproximadamente 10 días. El perfil de reacciones adversas fue similar al reportado en pacientes adultos. Sin embargo, la frecuencia de vómito y diarrea fue similar en tratados con levofloxacina y tratados con antibióticos no-fluoroquinolonas.

Un grupo de 1340 de estos niños tratados con levofloxacina por aproximadamente 10 días fue enrolado en un estudio de vigilancia a prospectiva y largo plazo, para evaluar la incidencia de los trastornos musculoesqueléticos definidos por protocolo (artralgia, artritis, tendonopatía, paso anormal), durante 60 días y 1 año seguido de la primera dosis de levofloxacina.Durante el período de 60 días siguientes a la primera dosis, los incidencia de trastornos musculoesqueléticos definidos por protocolo fueron mayores en niños tratados con levofloxacina que en niños tratados con el antibiótico comparador no-fluoroquinolona (2.1% vs 0.9% respectivamente [p=0.038]). En 22/28 (78%) de estos niños los trastornos reportados fueron caracterizados como artralgia. Una observación similar fue realizada durante el período de 1 año, con mayor incidencia de trastornos musculoesqueléticos definidos en el protocolo en niños tratados con levofloxacina que en niños tratados con el antibiótico comparador no-fluoroquinolona (3.4% v 1.8%, respectivamente [p=0.025]). La mayoría de estos trastornos que ocurrieron en niños tratados con levofloxacina fueron leves y resolvieron en 7 días. Los trastornos fueron moderados de 7 días. Los trastornos fueron moderados en 8 niños y leves en 35 (76%) niños.

Información post-mercadeo: Reacciones adversas de reportes espontáneos durante la experiencia post-comercialización mundial con ELEQUINE®, que cumple con el criterio y se incluyen en la Tabla 3. Las reacciones adversas son categorizadas por frecuencia utilizando la siguiente convención:

— Muy común ≥ 1/10

— Común ≥ 1/100 y < 1/10

— No común ≥ 1/1,000 y < 1/100

— Raro ≥ 1/10,000 y < 1/1,000

— Muy raro < 1/10,000, incluyendo reportes aislados.

Las frecuencias en la Tabla 3 reflejan las tasas de reportes para reacciones adversas de reportes espontáneos y no representan estimaciones más precisas de incidencia que puedan ser obtenidas en estudios clínicos y epidemiológicos.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD PRECLÍNICA:

Toxicidad crónica: En ratas, la administración oral de levofloxacina durante periodos de 26 semanas, solo produjo toxicidad leve y resultó atóxica en monos que recibieron dosis hasta de 320 mg y 62.5 mg/kg/día, con una AUC o con concentraciones plasmáticas respectivamente, de tres a cinco veces mayores que las esperadas en humanos (dosis de 750 mg). En un estudio realizado en monos, de 4 semanas de duración con dosis intravenosas, las concentraciones plasmáticas fueron 7.4 veces mayores que las esperadas en humano y resultaron en toxicidad leve, así como una disminución insignificante en el consumo de agua y comida.

Carcinogenicidad: Tanto en un bioensayo de 2 años en ratas, como en un modelo de dos fases de múltiples órganos también en ratas, levofloxacina no mostró potenciales carcinogénicos. Se evaluó el potencial de fotocarcinogenicidad en ratones sin pelo (Skh-1), con dosis orales hasta de 300 mg/kg/día. A estos ratones se les administró levofloxacina y se les irradió con 600 RBU de luz RUV durante cinco días a la semana, por 40 semanas, seguido de un período de observación de 12 semanas. Los resultados en éste estudio indican que, en comparación con el grupo control, los animales del grupo con dosificación de 300 mg/kg/día mostraron una reducción importante en el desarrollo de tumores.

Toxicidad especial: Al igual que con otras quinolonas, se ha demostrado que levofloxacina causa artropatía en animales inmaduros. En perros inmaduros (4 a 5 meses de vida) que recibieron dosis orales de 10 mg/kg/día durante 7 días, y con dosis intravenosas de 4 mg/kg/día durante 14 días, hubo lesiones artropáticas. En ratas jóvenes, tratadas con dosis orales de 300 mg/kg/día durante 7 días y con dosis intravenosas de 60 mg/kg/día durante 4 semanas, se produjo artropatía.

En bioensayos en oreja de ratón inflamada, la levofloxacina mostró fototoxicidad de magnitud similar a la de ofloxacina. Aunque solo en algunos estudios de la dosis intravenosa en ratas se ha observado cristaluria, éstos cristales solo se presentan después de la micción y no se asocian a nefrotoxicidad.

En ratones, el efecto estimulador de las quinolonas sobre el SNC, se intensifica por la administración simultánea de AINES como fenbufeno.

En perros, la administración de 6 mg/kg o más, por inyección intravenosa rápida, produce efectos hipotensores, que se consideran relacionados al efecto liberador de histamina.

Mutagenicidad: Levofloxacina no fue mutagénica en los ensayos de mutación bacteriana, mutación progresiva CHO/HGPRT, micronúcleo, dominante letal, síntesis de ADN no programada (in vivo), y en los ensayos de intercambio de cromátides hermanas (SCE). Fue positivo en los ensayos de aberración cromosómica in vitro y en ensayos de SCE.

Toxicidad reproductiva: En ratas con dosis orales de levofloxacina hasta de 360 mg/kg/día y con dosis intravenosas hasta de 100 mg/kg/día, levofloxacina no tuvo efectos deletéreos sobre la fertilidad o en el desempeño reproductivo.

En ratas que recibieron dosis orales hasta de 810 mg/kg/día o con dosis intravenosas hasta de 160 mg/kg/día, levofloxacina no fue teratogénico. Tampoco se observó teratogenicidad en conejos tratados con dosis orales hasta de 50 mg/kg/día o con dosis intravenosas hasta de 25 mg/kg/día. La administración de 810 mg/kg/día causo bajo peso fetal y aumento la mortalidad fetal.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: Oral.

La dosificación para adulto de ELEQUINE® Tabletas en pacientes con función renal normal, es de 750 y 500 mg cada 24 horas, dependiendo de la afección tratada. (Ver Esquema de dosificación).

Antiácidos que contengan calcio, magnesio o aluminio, así como sucralfato, cationes divalentes o trivalentes como hierro, o multivitamínicos que contengan zinc, o productos que contengan cualquiera de estos componentes, no deben ser administrados en un período de 2 horas antes o después de la administración de levofloxacina. (Ver Interacciones).

Intravenoso: La solución inyectable requiere dilución previa a su administración. (Ver Preparación de la solución inyectable para administración de levofloxacina, sección 3.2.2).

La dosis de ELEQUINE® I.V. para el adulto promedio es de 250 mg, 500 mg o 750 mg en infusión lenta, en un período de 60 a 90 minutos cada 24 horas, como se describe en el horario de dosificación a continuación:

Esquema de dosificación:

Pacientes adultos con insuficiencia renal (CLCR ? 50 mL/min): Administrar levofloxacina con precaución en la presencia de insuficiencia renal. Se requiere observación clínica cercana y análisis de laboratorio apropiados, previo y durante la terapia, por que la eliminación de levofloxacina puede estar reducida.

No se requiere ajuste para los pacientes con depuración de creatinina ≥ 50 mL/min.

En pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina <50 mL/min), se necesita ajuste del régimen de dosificación para evitar la acumulación de levofloxacina debido a la disminución de la depuración.

La siguiente tabla muestra cómo ajustar la dosis basado en la depuración de creatinina:

Cuando únicamente se conoce la creatinina sérica, puede ser usada la siguiente fórmula para estimar la depuración de creatinina, hasta que el valor real sea medido:

Mujer: 0.85 x el valor calculado para hombres.

La creatinina sérica debe representar un estado estable de la función renal.

ADMINISTRACIÓN:

Oral: Administración oral de 500 mg of ELEQUINE® con alimentos, prolonga el pico del tiempo de concentración por aproximadamente 1 hora y disminuye el pido de concentración por aproximadamente 14% de la tableta administrada posteriormente y aproximadamente 25% solución administrada posteriormente. Las tabletas de ELEQUINE® se pueden tomar sin considerar las comidas. Se recomienda que la solución oral de ELEQUINE® se tome 1 hora antes o 2 horas después de comer.

Intravenosa: ELEQUINE® I.V. debería se administrado únicamente por infusión intravenosa. No es para administración intramuscular, intratecal, intraperitoneal o subcutánea.

Precaución: Se debe evitar administración intravenosa rápida o por bolo. La inyección de ELEQUINE® se debe administrar por infusión intravenosa lentamente por un período de no menos de 60 minutos para una dosis de 250 mg o 500 mg o por 90 minutos para una dosis de 750 mg (ver Advertencias y precauciones).

Los viales de uso único de ELEQUINE® I.V. Se deben diluir con una solución apropiada previo a la adminitración intravenosa. (ver Administración - Soluciones intravenosas compatibles). La concentración de la solución diluida final debe ser 5 mg/mL previo a la administración.

Debido a que se dispone únicamente de datos limitados sobre la compatibilidad de levofloxacina solución intravenosa con otras sustancias intravenosas, no deberán agregarse aditivos ni otros medicamentos a los contenedores flexibles de ELEQUINE® I.V. ni administrarlo simultáneamente a través de la misma línea intravenosa. Si la misma línea intravenosa llegara a ser usada para la infusión subsiguiente de otros fármacos, la línea debe ser limpiada antes y después de la infusión de ELEQUINE® I.V. con una infusión de una solución compatible con ELEQUINE® I.V. y con cualquier otro fármaco administrado por esta línea compartida.

Contenedores flexibles premezclados: Esta preparación no requiere diluciones adicionales. Cada contenedor flexible ya cuenta con una solución diluida con el equivalente a 500 y 750 mg de levofloxacina (5 mg/mL) en dextrosa al 5% (D5W).

Este fármaco parenteral debe ser inspeccionado visualmente en busca de partículas suspendidas, antes de su administración. Aquellas muestras que contengan partículas suspendidas, deberán ser desechadas.

Ya que los contenedores flexibles premezclados son de un solo uso, cualquier sobrante debe ser desechado.

SOBREDOSIS: En caso de una sobredosis aguda y si la ingestión es reciente, se puede administrar carbón activado para ayudar a remover el medicamento no absorbido. El paciente deberá permanecer en reposo y mantenerse con hidratación adecuada. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal remueven eficientemente la levofloxacina.

PRESENTACIONES:

ELEQUINE0® Tabletas:

— 500 mg: Caja con blister con 7, 14 y 24 tabletas.

— 750 mg: Caja con blister con 7 y 24 tabletas.

ELEQUINE® Solución inyectable I.V. en contenedor flexible (Minibag):

— Caja con un contenedor flexible 500 mg (volumen de llenado 100 ml) de levofloxacina en 5% de dextrosa.

— Caja con un contenedor flexible 750 mg (volumen de llenado 150 ml) de levofloxacina en 5% de dextrosa.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

— No se deje al alcance de los niños.

— Requiere receta médica.

— Úsese solamente si la solución es clara y el contenedor flexible esta intacto.

— La solución debe de desecharse en caso de partículas visibles.

Referencias:

Version 010: Clinical Overview: Update to Product Information (October 2013 levofloxacin CCDS Update and October 2013 ofloxacin RSI Update). Janssen Research & Development, LLC. EDMS-ERI-72453944

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