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Bandera Panamá
COPARINA Solución inyectable
Marca

COPARINA

Sustancias

ENOXAPARINA SÓDICA

Forma Farmacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

Envase(s), 1,2,10 y 100 Jeringas prellenadas, 0,4 Mililitros

Envase(s), 1,2,10 y 100 Jeringas prellenadas, 0,8 Mililitros

Envase(s), 1,2,10 y 100 Jeringas prellenadas, 0,2 Mililitros

Envase(s), 1,2,10 y 100 Jeringas prellenadas, 0,6 Mililitros

FÓRMULAS

COPARINA® 20:

Cada jeringa prellenada contiene:

Enoxaparina sódica

20 mg
(2000 UI de actividad anti-factor Xa)

Hidróxido de sodio 1 mol/l o Ácido clorhídrico 1mol/l

c.s.

Agua para inyectables

c.s.p. 0,2 mL

COPARINA® 40:

Cada jeringa prellenada contiene:

Enoxaparina sódica

40 mg
(4000 UI de actividad anti-factor Xa)

Hidróxido de sodio 1 mol/l o Ácido clorhídrico 1mol/l

c.s.

Agua para inyectables

c.s.p. 0,4 mL

COPARINA® 60:

Cada jeringa prellenada contiene:

Enoxaparina sódica

60 mg
(6000 UI de actividad anti-factor Xa)

Hidróxido de sodio 1 mol/l o Ácido clorhídrico 1mol/l

c.s.

Agua para inyectables

c.s.p. 0,6 mL

COPARINA® 80:

Cada jeringa prellenada contiene:

Enoxaparina sódica

80 mg
(8000 UI de actividad anti-factor Xa)

Hidróxido de sodio 1 mol/l o Ácido clorhídrico 1mol/l

c.s.

Agua para inyectables

c.s.p. 0,8 mL

INDICACIONES Y USOS

Enoxaparina sódica está indicada para la profilaxis de trombosis venosa profunda, lo que puede conducir a embolismo pulmonar: En pacientes sometidos a cirugía abdominal que corren riesgo de sufrir complicaciones tromboembólicas. En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera durante y después de la hospitalización. En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla. En pacientes medicados que corren riesgo de sufrir complicaciones tromboembólicas a causa de movilidad severamente restringida durante enfermedad aguda. Enoxaparina sódica está indicada para la profilaxis de complicaciones isquémicas de angina inestable y de infarto de miocardio de onda no-Q, con administración concurrente de AAS.

Enoxaparina sódica está indicada para: El tratamiento de pacientes hospitalizados con trombosis aguda venosa profunda con o sin embolismo pulmonar, administrada conjuntamente con warfarina sódica. El tratamiento de pacientes ambulatorios con trombosis aguda venosa profunda sin embolismo pulmonar administrada conjuntamente con warfarina sódica.

CONTRAINDICACIONES: COPARINA® está contraindicada en pacientes con hemorragia activa importante, en pacientes con trombocitopenia asociada con un test in vitro positivo para anticuerpos antiplaquetarios en presencia de enoxaparina sódica, o en pacientes con hipersensibilidad a la enoxaparina sódica. Los pacientes con conocida hipersensibilidad a la heparina o productos derivados de cerdo no deberán ser tratados con COPARINA® o cualquiera de sus componentes.

ADVERTENCIAS

COPARINA® no está destinada para uso intramuscular.

COPARINA® no puede ser intercambiable (unidad por unidad) con heparina u otras heparinas de bajo peso molecular ya que difieren en el proceso de elaboración, distribución de peso molecular, actividades anti-Xa y anti-IIa, unidades, y dosis. Cada una de estas medicinas tiene sus propias instrucciones de uso.

COPARINA® deberá ser utilizada con extrema precaución en pacientes con historia de trombocitopenia inducida por heparina.

Hemorragia: Enoxaparina sódica, al igual que otros anticoagulantes, deberá ser utilizada con extrema precaución en condiciones de riesgo aumentado de hemorragia, como endocarditis bacteriana, desórdenes hemorrágicos congénitos y adquiridos, enfermedad gastrointestinal ulcerativa activa y angiodisplásica, infarto hemorrágico, o poco después de cirugía cerebral, de columna u oftalmológica, o en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores plaquetarios. Se han informado casos de hematomas epidurales o espinales con el uso asociado de enoxaparina sódica y anestesia espinal/epidural o punción espinal resultante en parálisis prolongada o permanente. El riesgo de estos cuadros es mayor con el uso de catéteres epidurales internos post-operatorios o por el uso concomitante de drogas adicionales que afectan la hemostasia como los AINEs.

Se han informado hemorragias importantes incluyendo hemorragia retroperitoneal e intracraneana. Algunos de estos casos han sido fatales. Puede ocurrir hemorragia en cualquier lugar durante la terapia con enoxaparina sódica. Una inexplicable caída en hematocrito o presión sanguínea podría conducir a una investigación de un lugar de la hemorragia.

Trombocitopenia: Puede ocurrir trombocitopenia con la administración de enoxaparina sódica. Ocurrió trombocitopenia moderada (recuento de plaquetas entre 100,000/mm3 y 50,000/mm3) a un porcentaje del 1,3% en pacientes que recibieron enoxaparina sódica, 1,2% en los pacientes que recibieron heparina, y del 0,7% en pacientes que recibieron placebo en pruebas clínicas. Se registraron recuento de plaquetas inferiores a los 50,000/mm3 en un porcentaje del 0,1% de los pacientes que recibieron enoxaparina sódica, en el 0,2% en los pacientes que recibieron heparina, y en el 0,4% de los que recibieron placebo en las mismas pruebas. La trombocitopenia de cualquier tipo deberá ser estrechamente controlada. Si el recuento de plaquetas cae por debajo de los 100,000/mm3, enoxaparina sódica deberá ser discontinuada. También han sido observados casos de trombocitopenia con trombosis inducida por heparina en la práctica clínica. Algunos de estos casos estuvieron complicados con infarto de órganos, isquemia límbica o muerte.

Mujeres embarazadas con válvulas cardiacas: El uso de enoxaparina sódica para la tromboprofilaxis en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas con prótesis mecánicas no ha sido adecuadamente estudiado. En un estudio clínico de mujeres embarazadas con válvulas cardiacas que recibieron enoxaparina (1 mg/kg bid) para reducir el riesgo de tromboembolismo, 2 de 8 mujeres desarrollaron coágulos resultantes en bloqueo de la válvula y conducentes a muertes materna y fetal. Aunque no se ha establecido una relación causal, estas muertes pueden haberse debido a fracaso terapéutico o a anticoagulación inadecuada. No se registraron casos fatales en el grupo heparina/warfarina (0 de 4 mujeres). También ha habido informes aislados postcomercialización de trombosis de válvula en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas mientras recibían enoxaparina para la tromboprofilaxis. Las mujeres con válvulas cardiacas con prótesis mecánicas pueden presentar mayor riesgo de tromboembolismo durante el embarazo, y, cuando están embarazadas, tienen un mayor porcentaje de pérdidas fetales, abortos espontáneos y nacimientos prematuros. Por lo tanto, es necesario un frecuente control de los niveles antifactor Xa picos y estables.

Pueden ocurrir hematomas epidurales o espinales en pacientes anticoagulados con heparina de bajo peso (LMWH) u otros heparinoides que sean sometidos a anestesia epidural/peridural o punción espinal. Estos hematomas pueden determinar parálisis permanente o de duración prolongada. Deben considerarse estos riesgos cuando se coordinen este tipo de procedimientos en estos pacientes.

Son factores que aumentan el riesgo de hematoma espinal o epidural en estos pacientes, el uso prolongado de catéter espidural, utilización concomitante de otras drogas que afecten la hemostasis, como los antiinflamatorios no esteroides (AINE), inhibidores plaquetarios y otros anticoagulantes, historia de punción espinal traumática o repetida y antecedentes de deformaciones espinales o cirugía espinal.

Deben controlarse frecuentemente los pacientes en busca de signos y síntomas que orienten a compromiso neurológico. Debe instrumentarse tratamiento urgentemente, en caso de encontrar algún compromiso en esta área.

Considere los beneficios y riesgos de las intervenciones en el neuroeje en pacientes anticoagulados o que deban recibir tratamiento anticoagulante para tromboprofilaxis.


PRECAUCIONES

Generales: Enoxaparina sódica no debe ser mezclada con otras inyecciones o infusiones. Enoxaparina sódica deberá ser utilizada con cuidado en pacientes con diátesis hemorrágica, hipertensión arterial no controlada o historia de ulceración gastrointestinal reciente, retinopatía diabética y hemorragia. Enoxaparina sódica deberá ser utilizada con precaución en pacientes de edad avanzada que puedan desarrollar eliminación retrasada de enoxaparina. Si ocurren cuadros tromboembólicos a pesar de la profilaxis con enoxaparina sódica, deberá iniciarse una terapia apropiada.

Válvulas cardiacas con prótesis mecánicas: El uso de enoxaparina sódica ha sido adecuadamente estudiado para la tromboprofilaxis en pacientes con válvulas cardiacas con prótesis mecánicas y no ha sido adecuadamente estudiada para el uso prolongado en este grupo de pacientes. Se han informado casos aislados de trombosis de válvulas protésicas mecánicas en pacientes que habían recibido enoxaparina para la tromboprofilaxis. Algunos de estos casos eran mujeres embarazadas en quienes la trombosis condujo a muertes maternas y fetales. La falta de datos, la enfermedad subyacente y la posibilidad de anticoagulación complican la evaluación de estos casos. Las mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas pueden presentar mayor riesgo de tromboembolismo.

Deterioro renal: En pacientes con insuficiencia renal, hay un aumento en la exposición de enoxaparina sódica. Todos esos pacientes deberán ser observados cuidadosamente por signos y síntomas de hemorragia. Dado que la exposición de enoxaparina sódica está significativamente aumentada en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina <30 mL/min), se recomienda ajustar la dosis para rangos de dosifi cación terapéutico y profiláctico.

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con deterioro renal moderado (depuración de creatinina 30-50 mL/min) y leve (depuración de creatinina 50-80 mL/min).

Pacientes de bajo peso: Se ha observado un aumento en la exposición de enoxaparina sódica con dosis profilácticas (ajustadas no por peso) en mujeres de bajo peso (<45 kg) y hombres de bajo peso (<57 kg). Tales pacientes deberán ser observados cuidadosamente por signos y síntomas de hemorragia.

Tests de laboratorio: Se recomienda realizar recuentos de sangre completa periódicamente, incluyendo recuento de plaquetas, y tests de sangre oculta en heces durante el curso del tratamiento con enoxaparina sódica. Al ser administrada a las dosis profilácticas recomendadas, los tests de coagulación de rutina como Tiempo de Protrombina (TP) y Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (aPTT) son medidas relativamente intensivas de la actividad de enoxaparina sódica y, por lo tanto, inadecuadas para el control. El anti-factor Xa puede ser utilizado para controlar el efecto anticoagulante de enoxaparina sódica en pacientes con significativo deterioro renal. Si durante la terapia con enoxaparina sódica se detectan parámetros de la coagulación anormales o hemorragia, los niveles anti-factor Xa pueden ser utilizados para controlar los efectos anticoagulantes de Enoxaparina sódica.

REACCIONES ADVERSAS

Hemorragia: La incidencia de complicaciones hemorrágicas mayores durante el tratamiento con enoxaparina sódica ha sido baja. Los siguientes porcentajes de cuadros hemorrágicos mayores han sido informados durante las pruebas clínicas con enoxaparina sódica.

Episodios hemorrágicos mayores después de cirugía abdominal y colo-rectal1.

Régimen de dosis

Indicaciones

Enoxaparina sódica 40 mg q.d. SC

Heparina 5000 U q8h SC

Cirugía abdominal

n = 555
23 (4%)

n = 560
16 (3%)

Cirugía colo-rectal

n = 673
28 (4%)

n = 674
21 (3%)

1. Las complicaciones hemorrágicas fueron consideradas mayores: (1) si la hemorragia causaba un cuadro clínico significativo, o (2) si estaba acompañada por una disminución en la hemoglobina >2 g/dL o transfusión de 2 o más unidades de productos de la sangre.

Las hemorragias intraperitoneales, intraoculares o intracraneanas han sido siempre consideradas mayores.

Episodios de hemorragia mayor después de cirugía de reemplazo de cadera o rodilla: Cirugía de reemplazo de cadera sin profilaxis extendida1.

Régimen de Dosis

Indicaciones

Enoxaparina sódica INY 40 mg q.d. SC

Enoxaparina sódica INY 30 mg q12h SC

Heparina15,000 U/24h SC

Cirugía de reemplazo de cadera profilaxis extendida 2

n = 786
31 (4%)

n = 541
32 (6%)

Cirugía de reemplazo de cadera sin profilaxis extendida

Período peri-operatorio 3

n = 288
4 (2%)

Período profilaxis extendido 4

n = 221
0 (0%)

Cirugía de reemplazo de cadera sin profilaxis extendida 2

n = 294
3 (1%)

n = 225
3 (1%)

1. Las complicaciones hemorrágicas fueron consideradas mayores: (1) si la hemorragia causaba un cuadro clínico significativo, o (2) si estaba acompañada por una disminución en la hemoglobina >2 g/dL o transfusión de 2 o más unidades de productos de la sangre. Las hemorragias intraperitoneales o intracraneanas han sido siempre consideradas mayores. En las pruebas de cirugía de reemplazo de rodilla, las hemorragias intraoculares siempre fueron consideradas hemorragias importantes.

2. Enoxaparina sódica 30 mg cada 12 horas SC iniciada 12 a 24 horas después de la cirugía y continuada durante hasta 14 días después de la cirugía.

3. Enoxaparina sódica 40 mg SC una vez al día iniciada hasta 12 horas antes de la cirugía y continuada hasta 7 días después de la cirugía.

4. Enoxaparina sódica 40 mg SC una vez al día durante hasta 21 días después del alta.

Nota: En ningún momento se compararon en pruebas clínicas los regímenes profilácticos de cirugía de reemplazo de cadera de 40 mg una vez al día antes de la operación y el de 30 mg cada 12 horas después de la operación. Se registraron hematomas en el lugar de la inyección durante el período de profilaxis extendida después de cirugía de reemplazo de cadera en el 9% de los pacientes con enoxaparina sódica versus el 1,8% de los pacientes que recibieron placebo.

Episodios de hemorragias mayores en pacientes medicados con movilidad severamente restringida durante la enfermedad aguda1.

Régimen de dosis

Indicaciones

Enoxaparina sódica INY2 20 mg q.d. SC

Enoxaparina sódica INY2 40 mg q.d. SC

Placebo 2

Pacientes medicados durante la enfermedad aguda

n = 351 1 (<1%)

n = 360
3 (<1%)

n = 362
2 (<1%)

1. Las complicaciones hemorrágicas fueron consideradas mayores: (1) si la hemorragia causaba un cuadro clínico significativo, o (2) si estaba acompañada por una disminución en la hemoglobina >2 g/dL o transfusión de 2 o más unidades de productos de la sangre. Las hemorragias intraperitoneales o intracraneanas han sido siempre consideradas mayores aunque ninguna fue informada durante la prueba.

2. Los porcentajes representan hemorragia mayor con la medicación de estudio hasta 24 horas después de la última dosis.

Episodios de hemorragia mayor en angina inestable e infarto de miocardio onda no-Q.

Régimen de dosis

Indicación

Enoxaparina sódica INY1 1 mg/kg q12h SC

Heparina1 aPTT Ajustado terapia iv

Angina inestable e IM onda no-Q2,3

n = 1578
17 (1%)

n = 1529
18 (1%)

1. Los porcentajes representan hemorragia mayor con la medicación de estudio hasta 12 horas después de la dosis.

2. La terapia con AAS fue administrada concurrentemente (100 a 325 mg por día).

3. Las complicaciones hemorrágicas fueron consideradas mayores: (1) si la hemorragia causaba un cuadro clínico signifi cativo, o (2) si estaba acompañada por una disminución en la hemoglobina de más de 3 g/dL o de la transfusión de 2 o más unidades de productos de la sangre. Las hemorragias intraoculares, retroperitoneales e intracraneanas siempre fueron consideradas importantes.

Episodios hemorrágicos importantes en trombosis a venas profundas con o sin tratamiento de embolismo pulmonar1.

Régimen de dosis 2

Indicación

Enoxaparina sódica INY 1.5 mg/kg q.d. SC

Enoxaparina sódica INY 1 mg/kg q12h SC

Heparina aPTT Ajustado terapia iv

Tratamiento de DVT y PE

n = 298
5 (2%)

n = 559
9 (2%)

n = 554
9 (2%)

1. Las complicaciones hemorrágicas fueron consideradas importantes: (1) si la hemorragia causaba un cuadro clínico signifi cativo, o (2) si estaba acompañada por una disminución en la hemoglobina >2 g/dL o transfusión de 2 o más unidades de productos de la sangre. Las hemorragias retroperitoneales, intraoculares e intracraneanas siempre fueron consideradas importantes.

2. Todos los pacientes también recibieron warfarina sódica (ajuste de dosis de acuerdo a PT para alcanzar un INR de 2,0 a 3,0) comenzando dentro de las 72 horas de enoxaparina sódica o terapia standard con heparina y continuando durante hasta 90 días.

Trombocitopenia: Ver Advertencias: Trombocitopenia, Elevaciones de las aminotransferasas en suero: Se han informado aumentos asintomáticos en los niveles de aminotransferasa aspartato (AST [SGOT]) y alanina (ALT [SGPT]) superiores a tres veces el límite superior a lo normal del rango de referencia de laboratorio en hasta el 6,1% y 5,9% de los pacientes, respectivamente, durante el tratamiento con enoxaparina sódica. También se han observado aumentos significativos similares en los niveles de aminotransferasa en pacientes y voluntarios sanos tratados con heparina y otras heparinas de bajo peso molecular. Tales elevaciones son completamente reversibles y están raramente asociadas con aumentos en la bilirrubina.

Dado que las determinaciones de aminotransferasa son importantes en el diagnóstico diferencial del infarto de miocardio, enfermedad hepática, y embolia pulmonar, las elevaciones que pudieran ser causadas por drogas como enoxaparina sódica deberían ser interpretadas con precaución.

Reacciones locales: Irritación local leve, dolor, hematoma, equimosis, y eritema pueden seguir a la inyección SC de COPARINA®.

Otras: A continuación se mencionan los efectos adversos que se creyeron estaban posible o probablemente relacionados con el tratamiento con enoxaparina sódica, heparina o placebo en pruebas clínicas con pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, cirugía abdominal o colorectal, o tratamiento para DVT y que ocurrieron en un porcentaje de al menos 2% en el grupo que recibió enoxaparina sódica.

Eventos adversos que ocurrieron con una incidencia 2% en pacientes tratados con enoxaparina sódica inyectable1 sometidos a cirugía abdominal o colo-rectal.

Régimen de dosis

Enoxaparina sódica INY 40 mg q.d. SC
n = 1228

Heparina 5000 U q8h SC
n = 1234

Evento adverso

Total

Total

Severo

Total

Hemorragia

<1%

7%

<1%

6%

Anemia

<1%

3%

<1%

3%

Equimosis

0%

3%

0%

3%

1. Excluyendo eventos adversos no relacionados

Eventos adversos que ocurrieron con una incidencia 2% en pacientes tratados con enoxaparina sódica inyectable sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla.

Régimen de dosis

Enoxaparina sódica INY
40 mg q.d. SC

Enoxaparina sódica INY30 mg q12h SC

Heparina 15,000 U/24h SC

Placebo
q12h SC

Período
Peri-Operatorio
n=2882

Período de
Profiláxis
Extendidan
=1313

n=1080

n=766

n=115

Evento

adverso

Severo

Total

Severo

Total

Severo

Total

Severo

Total

Severo

Total

Fiebre

0%

8%

0%

0%

<1%

5%

<1%

4%

0%

3%

Hemorragia

<1%

13%

0%

5%

<1%

4%

1%

4%

0%

3%

Náuseas

<1%

3%

<1%

2%

0%

2%

Anemia

0%

16%

0%

<2%

<1%

2%

2%

5%

<1%

7%

Edema

<1%

2%

<1%

2%

0%

2%

Edema periférico

0%

6%

0%

0%

<1%

3%

<1%

4%

0%

3%

1. Excluyendo eventos adversos no relacionados.

2. Los datos representan enoxaparina sódica 40 mg SC una vez al día iniciada hasta 12 horas antes de la en 288 pacientes con cirugía de reemplazo de cadera que recibieron enoxaparina sódica en el peri-operatorio en un estudio clínico sin ciego.

3. Los datos representan a enoxaparina sódica 40 mg SC una vez al día administrada en un estudio ciego como profilaxis extendida al finalizar el período peri-operatorio en 131 de los 288 pacientes originales para cirugía de reemplazo de cadera durante hasta 21 días.

Eventos adversos que ocurrieron con una incidencia 2% en pacientes medicados tratados con enoxaparina sódica 1 con movilidad severamente restringida durante la enfermedad aguda.

Régimen de dosis

Evento adverso

Enoxaparina sódica INY 40 mg q.d. SC
n=360
%

Placebo q.d. SC n = 362
%

Disnea

3.3

5.2

Trombocitopenia

2.8

2.8

Confusión

2.2

1.1

Diarrea

2.2

1.7

Náuseas

2.5

1.7

1. Excluyendo eventos adversos no relacionados o improbables.

Eventos adversos en pacientes tratados con enoxaparina sódica con angina inestable o infarto de miocardio onda no-Q: Los eventos clínicos no hemorrágicos informados como relacionados con la terapia con enoxaparina sódica ocurrieron con una incidencia <1%. Los episodios hemorrágicos no importantes, principalmente equimosis y hematomas en el lugar de la inyección, fueron más frecuentemente informados en los pacientes tratados con enoxaparina sódica SC que en los pacientes tratados con heparina iv.

A continuación se proporcionan los eventos adversos serios con enoxaparina sódica o heparina en una prueba clínica en pacientes con angina inestable o infarto de miocardio onda no-Q que ocurrieron en un porcentaje de al menos el 0,5% en el grupo que recibió enoxaparina sódica (sin importar la relación con la terapia medicamentosa).

Eventos adversos serios que ocurrieron con una incidencia 0.5% en pacientes tratados con enoxaparina sódica con angina inestable o infarto de miocardio onda no-Q.

Régimen de dosis

Evento adverso

Enoxaparina sódica INY 1 mg/kg q12h SC
n=1578
n (%)

Heparina aPTT Ajustado terapia iv
n=1529
n (%)

Fibrilación atrial

11 (0.70)

3 (0.20)

Insuficiencia cardiaca

15 (0.95)

11 (0.72)

Edema pulmonar

11 (0.70)

11 (0.72)

Pneumonía

13 (0.82)

9 (0.59)

Eventos adversos serios que ocurrieron con una incidencia 2% en pacientes tratados con enoxaparina sódica1 sometidos a tratamiento de trombosis a venas profundas con o sin embolismo pulmonar.

Régimen de dosis

Enoxaparina sódica INY
1.5 mg/kg q.d. SC n=298

Enoxaparina sódica INY
1 mg/kg q.12h SC
n=559

Heparina aPTT
Ajustado terapia i.v.
n=544

Evento adverso

Severo

Total

Severo

Total

Severo

Total

Hemorragia en el sitio de inyección

0%

5%

0%

3%

<1%

<1%

Dolor en el sitio de inyección

0%

2%

0%

2%

0%

0%

Hematuria

0%

2%

0%

<1%

<1%

2%

1. Excluyendo eventos adversos no relacionados

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

A menos que sea realmente necesario, los agentes que pueden aumentar el riesgo de hemorragia deberán ser discontinuados antes de iniciar la terapia con enoxaparina sódica.

Estos agentes incluyen medicaciones como: Anticoagulantes, inhibidores plaquetarios incluyendo el ácido acetilsalicílico, salicilatos, AINEs (incluyendo ketorolac trometamina), dipiridamol o sulfinpirazona. Si la co-administración es esencial, realizar un estrecho control clínico y de laboratorio.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la fertilidad: No se han realizado estudios prolongados en animales para evaluar el potencial carcinogénico de enoxaparina. Enoxaparina no fue mutagénica en tests in vitro, incluyendo el test de Ames, el test de mutación de células linfoides en ratones y en el test de aberración de cromosomas de linfocitos humanos, y en el test de aberración cromosómica de médula ósea de rata in vivo. Se encontró que enoxaparina no tenía efecto sobre la fertilidad o comportamiento reproductivo de ratas de ambos sexos a dosis SC de hasta 20 mg/kg/día o 141 mg/m2/día. La máxima dosis en humanos en pruebas clínicas fue de 2,0 mg/kg/día ó de 78 mg/m2/día (para un peso corporal promedio de 70 kg, altura de 170 cm y un área de superficie corporal de 1,8 m2).

Embarazo: Todos los embarazos tienen un riesgo de defectos al nacer, abortos u otros resultados adversos sin importar la exposición a drogas. La información a continuación es en relación con el potencial de aumentar el riesgo de anormalidades en el desarrollo por encima del riesgo de los antecedentes con el uso de enoxaparina sódica.

Resumen de riesgo fetal: No se ha anticipado que el uso de enoxaparina sódica aumente el riesgo de anormalidades en el desarrollo. La enoxaparina sódica no cruza la placenta, tomando como base estudios en humanos y en animales, y no muestra evidencia de efecto teratogénicos o fetotoxicidad.

Consideraciones clínicas: No se ha demostrado si es necesario ajustar la dosis o controlar la actividad anti-Xa de enoxaparina durante el embarazo. El embarazo confiere de por si un aumentado riesgo de tromboembolismo, que es aún mayor para mujeres con enfermedad tromboembólica y ciertas condiciones de embarazo de alto riesgo. Aunque no se ha estudiado adecuadamente, las mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas pueden presentar aún mayor riesgo de trombosis. Las mujeres embarazadas con enfermedad tromboembólica, incluyendo aquellas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas, y aquellas con trombofilias heredadas o adquiridas, también tienen un riesgo aumentado de otras complicaciones maternas y pérdida fetal sin importar el tiempo de anticoagulante utilizado. Todos los pacientes que reciben anticoagulantes como la enoxaparina, incluyendo las mujeres embarazadas, presentan riesgo de hemorragia. Las mujeres embarazadas que reciben enoxaparina deberán ser estrechamente controladas por el riesgo de hemorragia o excesiva anticoagulación. Al acercarse el momento del parto, deberá considerarse el uso de un anticoagulante de más corta acción. Puede ocurrir hemorragia en cualquier lugar y puede conducir a la muerte de la madre y/o del feto. Se deberá advertir a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto y la madre si se administra enoxaparina durante el embarazo.

Datos:

Datos en humanos: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Un estudio retrospectivo revisó los registros de 604 mujeres que emplearon enoxaparina durante el embarazo. Un total de 624 embarazos resultaron en 693 nacidos vivos. Hubo 72 cuadros de hemorragia (11 serios) en 63 mujeres. Hubo 14 casos de hemorragia neonatal. Ocurrieron anormalidades congénitas mayores en nacidos vivos (2,5 %) en porcentajes similares a los antecedentes. Hay informes post-comercialización de muerte fetal cuando mujeres embarazadas recibieron enoxaparina Sódica. La causalidad para estos casos no ha sido determinada. La falta de datos, la enfermedad subyacente y la posibilidad de anticoagulación inadecuada complican la evaluación de estos casos.

Datos en animales: Se han conducido estudios de teratología en ratas y conejas preñadas a dosis SC de enoxaparina de hasta 30 mg/kg/día o 211 mg/m2/día y 410 mg/m2/día, respectivamente. No hubo evidencia de efectos teratogénicos o fetotoxicidad a causa de enoxaparina. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre anticipan la respuesta en humanos, esta droga deberá ser utilizada durante el embarazo solamente si es estrictamente necesario.

Uso durante la lactancia: Se desconoce si esta droga es excretada en la leche humana. Dado que muchas drogas son excretadas en la leche humana, deberá tenerse precaución cuando se administra enoxaparina sódica a mujeres durante el período de lactancia.

Uso en pediatría: No se han establecido la seguridad y eficacia de enoxaparina sódica en pacientes pediátricos.

Uso en geriatría: Más de 2800 pacientes, de 65 años y más, han recibido enoxaparina sódica en pruebas clínicas. La eficacia del producto en pacientes mayores de 65 años fue similar a la observada en pacientes más jóvenes (<65 años). La incidencia de complicaciones hemorrágicas fue similar entre pacientes mayores de 65 años y más jóvenes cuando se emplearon dosis de 30 mg cada 12 horas o de 40 mg una vez al día de enoxaparina sódica.

La incidencia de complicaciones hemorrágicas fue mayor en pacientes mayores de 65 años en comparación con pacientes más jóvenes cuando se administró enoxaparina sódica en dosis de 1,5 mg/kg una vez al día o de 1 mg/kg cada 12 horas. El riesgo de hemorragia asociada con enoxaparina sódica aumentó con la edad. Los efectos adversos serios aumentaron con la edad en pacientes que recibieron enoxaparina sódica.

Otra experiencia clínica no ha revelado diferencias adicionales en la seguridad de enoxaparina sódica entre pacientes mayores de 65 años y más jóvenes. Se aconseja una cuidadosa atención a los intervalos de dosis y a las medicaciones concomitantes (especialmente medicaciones antiplaquetarias). Deberá considerarse el control de los pacientes geriátricos con peso corporal bajo (<45 kg) y aquellos con predisposición a falla renal.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA: La enoxaparina sódica es una heparina de bajo peso molecular (peso molecular medio: 4500 dalton) con propiedades antitrombóticas. El principio activo es la sal sódica. La distribución por peso molecular es la siguiente:

<2000 daltons: Entre 12,0% y 20,0%

2000 a 8000 daltons: Entre 68,0% y 82,0%

La enoxaparina sódica se obtiene por despolimerización alcalina del benciléster de la heparina proveniente de la mucosa intestinal porcina. Consiste en un set complejo de oligosacáridos, la mayoría de sus componentes presentan una estructura 4-enopiranosa uronato en el extremo no reductor de la cadena. Alrededor del 20% (con un rango entre 15% y 25%) de la estructura de la enoxaparina tiene un derivado 1,6 anhidro en el extremo reductor de la cadena.

Presenta una elevada actividad anti-factor Xa (aproximadamente 100 UI/mg) y baja actividad antifactor IIa (aproximadamente 28 UI/mg).

En humanos, la enoxaparina administrada a una dosis de 1,5 mg/kg SC se caracteriza por una mayor proporción de actividad anti-Factor Xa o anti-Factor IIa (promedio ± D.S. 14,0 ± 3,1) (tomando como base las áreas bajo la curva de la actividad anti-Factor versus el tiempo) en comparación con las proporciones observadas para heparina (promedio ± D.S. 1,22 ± 0,13). Se observaron aumentos de hasta 1,8 veces los valores de control en el tiempo de trombina (TT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). Dosis de 1 mg/kg de enoxaparina (100 mg/mL), administradas SC cada 12 horas a pacientes en una prueba clínica a gran escala resultó en valores a PTT de 45 segundos o menos en la mayoría de los pacientes (n=1607).

Farmacocinética (conducida usando la concentración de 100 mg/mL):

Absorción: Las máximas actividades anti-factor Xa y antitrombina (anti-factor IIa) ocurren 3 a 5 horas después de la inyección de enoxaparina. La actividad antifactor Xa pico promedio fue de 0.16 IU/mL (1.58 µg/mL) y de 0.38 IU/mL (3.83 µg/mL) después de dosis SC clínicamente testeadas de 20 y 40 mg, respectivamente. La actividad anti-factor Xa pico promedio (n=46) fue de 1,1 UI/mL en pacientes con angina inestable que recibieron 1 mg/kg SC cada 12 horas durante 14 días. La biodisponibilidad absoluta promedio de enoxaparina, después de 1,5 mg/kg administrados SC, tomando como base la actividad anti-factor Xa, se aproxima al 100% en voluntarios sanos. La farmacocinética de enoxaparina parece ser lineal sobre los rangos de dosis recomendadas. Después de la administración S.C. repetida de 40 mg una vez al día y de regímenes de 1,5 mg/kg una vez al día en voluntarios sanos, la estabilidad se alcanza en el día 2 con una proporción de exposición promedio alrededor del 15% más alta que después de una dosis simple. Los niveles de actividad de enoxaparina en estabilidad pueden ser anticipados por la farmacocinética de dosis simples.

Después de la administración SC repetida del régimen de 1 mg/kg dos veces al día, la estabilidad se alcanza a partir del día 4 con exposición promedio un 65 % más alta que después de la dosis simple y niveles pico y estables promedio de alrededor de 1,2 y 0,52 UI/mL, respectivamente. Tomando como base la farmacocinética de enoxaparina sódica, se espera esta diferencia en estabilidad y dentro del rango terapéutico. Cuando se administró una inyección SC diaria de 1,5 mg/kg de enoxaparina sódica a 25 sujetos sanos de ambos sexos usando una concentración de 100 mg/mL o 200 mg/mL, se obtuvieron los siguientes perfiles farmacocinéticos:

Parámetros farmacocinéticos* después de 5 días de dosis diarias SC una vez al día de 1,5 mg/kg de enoxaparina sódica usando concentraciones de 100 o 200 mg/mL

Concentración

Anti-Xa

Anti-IIa

Heptest

aPTT

Amax (IU/mL o ? seg)

100 mg/mL

1.37 (±0.23)

0.23 (±0.05)

104.5 (±16.6)

19.3 (±4.7)

200 mg/mL

1.45 (±0.22)

0.26 (±0.05)

110.9 (±17.1)

22 (±6.7)

90% CI

102-110%

102-111%

tmax** (h)

100 mg/mL

3 (2-6) 4 (2-5)

2.5 (2-4.5)

3 (2-4.5)

200 mg/mL

3.5 (2-6)

4.5 (2.5-6)

3.3 (2-5)

3 (2-5)

AUC (ss) (h*IU/mL o h* ? seg)

100 mg/mL

14.26 (±2.93)

1.54 (±0.61)

1321 (±219)

200 mg/mL

15.43 (±2.96)

1.77 (±0.67)

1401 (±227)

90% CI

105-112%

103-109%

* Promedios ± SD al día 5 e intervalo de confianza del 90% (IC) de la proporción.

** Media (rango).

• Distribución: El volumen de distribución de la actividad anti-factor Xa es de alrededor de 4,3 litros.

• Eliminación: Después de la dosis iv, la depuración total del cuerpo de enoxaparina es de 26 mL/min. Después de la dosificación iv de enoxaparina rotulada con 99mTc, el 40% de la radioactividad y del 8 al 20 % de la actividad anti-factor Xa fueron recuperadas en la orina en 24 horas. La vida media de eliminación basada en la actividad anti-factor Xa fue de 4,5 horas después de una sola dosis SC de alrededor de 7 horas después de dosificación repetida.

• Después de una dosis SC de 40 mg una vez al día, significativa actividad anti-factor Xa persiste en plasma durante alrededor de 12 horas. Después de la dosificación SC, la depuración aparente (CL/F) de enoxaparina es de aproximadamente 15 mL/min.

• Metabolismo: Enoxaparina sódica es principalmente metabolizada en el hígado por desulfatación y/o depolimerización a especies de peso molecular más bajo con potencia biológica muy reducida. La depuración renal de fragmentos activos representa alrededor del 10% de la dosis administrada y de la excreción renal total de fragmentos activos y no activos del 40 % de la dosis.

Grupos especiales:

• Sexo: La depuración aparente y el Amax derivados de los valores anti-factor Xa después de dosis simples SC (40 mg y 60 mg) fueron ligeramente mayores en hombres que en mujeres. La fuente de diferencia de sexos en estos parámetros no ha sido identificada concluyentemente; no obstante, el peso corporal puede ser un factor contribuyente.

• Geriátricos: La depuración aparente y el Amax derivados de los valores anti-factor Xa después de dosis simples y múltiples en sujetos de edad avanzada fueron cercanos a los observados en sujetos jóvenes. Después de la dosificación SC una vez al día de 40 mg de enoxaparina, el área promedio bajo curva de la actividad anti-factor Xa versus tiempo (AUC) para el día 10 fue aproximadamente un 15 % mayor que el valor AUC promedio del día 1.

• Deterioro renal: Se observó una relación lineal entre la depuración del plasma antifactor Xa y la depuración de creatinina en estabilidad, lo que indica una disminución de la depuración de enoxaparina sódica en pacientes con reducida función renal. La exposición anti-factor Xa representada por el AUC, en estabilidad, está marginalmente aumentada en deterioro renal leve (depuración de creatinina 50-80 mL/min) y moderada (depuración de creatinina 30 - 50 mL/min) después de dosis diarias SC repetidas de 40 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina <30 mL/min), el AUC en estabilidad está significativamente aumentado en un promedio del 65 % después de dosis SC repetidas de 40 mg diarios.

• Peso: Después de dosis SC de 1,5 mg/kg diarios, el AUC promedio de la actividad anti-factor Xa es marginalmente mayor en estabilidad en voluntarios sanos obesos (IMC 30-48 kg/m2) en comparación con sujetos de control no obesos, mientras el Amax no aumenta.

• Hemodiálisis: En un estudio simple, el ritmo de eliminación pareció similar pero el AUC fue dos veces mayor que en el grupo de control, después de dosis iv simples de 0,25 o 0,50 mg/kg.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Deberán ser evaluados todos los pacientes por un desorden hemorrágico antes de la administración de enoxaparina sódica, a menos que la medicación sea necesaria urgentemente.

Dado que los parámetros de la coagulación son inadecuados para el control de la actividad de enoxaparina sódica, no se requiere el control rutinario de los parámetros de la coagulación.

Dosis en adultos:

Cirugía abdominal: En pacientes sometidos a cirugía abdominal que corren riesgo de sufrir complicaciones tromboembólicas, la dosis recomendada es de 40 mg una vez al día administrada por inyección SC, siendo administrada la dosis inicial 2 horas antes de la cirugía. La duración usual de la administración es de 7 a 10 días; la administración ha sido bien tolerada hasta 12 días en pruebas clínicas.

Cirugía de reemplazo de cadera o rodilla: En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, la dosis recomendada es de 20 a 40 mg cada 12 horas administrados por inyección SC. Siempre que se establezca hemostasis, la dosis inicial deberá ser administrada 12 a 24 horas después de la cirugía. Para cirugía de reemplazo de cadera, puede ser considerada una dosis SC de 40 mg una vez al día, administrada inicialmente 12 (± 3) horas antes de la cirugía. Después de la fase inicial de tromboprofilaxis en pacientes con cirugía de reemplazo de cadera, se recomienda la profi laxis continuada con enoxaparina sódica, 40 mg una vez al día administrada por inyección SC, durante 3 semanas. La duración usual de la administración es de 7 a 10 días; se han tolerado bien hasta 14 días en pruebas clínicas.

Pacientes medicados durante la enfermedad aguda: En pacientes medicados que corren riesgo de complicaciones tromboembólicas debido a movilidad severamente restringida durante la enfermedad aguda, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 40 mg una vez al día administrada por inyección SC. La duración usual de la administración es de 6 a 11 días.

Enoxaparina sódica ha sido bien tolerada durante hasta 14 días en pruebas clínicas controladas.

Angina inestable e infarto de miocardio onda no-Q: En pacientes con angina inestable o infarto de miocardio onda no-Q, la dosis recomendada de Enoxaparina sódica es de 1 mg/kg administrada SC cada 12 horas conjuntamente con terapia oral con AAS (100 a 325 mg una vez al día). El tratamiento con enoxaparina sódica deberá ser prescrito durante un mínimo de 2 días y continuado hasta la estabilización clínica. Para minimizar el riesgo de hemorragia después de instrumentación vascular durante el tratamiento de la angina inestable, seguir con exactitud los intervalos recomendados entre dosis de enoxaparina sódica. La cubierta del acceso vascular para instrumentación deberá quedar en su lugar durante 6 a 8 horas después de una dosis de enoxaparina sódica. La siguiente dosis programada deberá ser administrada no antes de las 6 a 8 horas después de la remoción de la cubierta. El lugar del procedimiento deberá ser observado por signos de hemorragia o formación de hematoma.

La duración usual del tratamiento es de 2 a 8 días; enoxaparina sódica ha sido bien tolerada durante hasta 12,5 días en pruebas clínicas.

Tratamiento de trombosis venosa profunda con o sin embolismo pulmonar: En el tratamiento de pacientes ambulatorios, los pacientes con trombosis aguda venosa profunda sin embolismo pulmonar que pueden ser tratados en sus casas, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 1 mg/kg cada 12 horas administrado SC. En el tratamiento de pacientes internados, los pacientes con trombosis aguda venosa profunda con embolismo pulmonar o pacientes con trombosis aguda venosa profunda sin embolismo pulmonar (que no son candidatos para el tratamiento externo), la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 1 mg/kg cada 12 horas administrada SC o 1.5 mg/kg una vez al día administrada SC a la misma hora todos los días. Tanto en el tratamiento de pacientes ambulatorios como internados, la terapia con warfarina sódica deberá ser iniciada en el momento adecuado (usualmente dentro de las 72 horas de la administración de enoxaparina sódica). Enoxaparina sódica deberá ser continuada durante un mínimo de 5 días y hasta lograr un efecto anticoagulante terapéutico (Proporción de Normalización Internacional 2,0 a 3,0). La duración promedio de la administración es de 7 días; enoxaparina sódica ha sido bien tolerada durante hasta 17 días en pruebas clínicas controladas.

Insuficiencia renal: Aunque no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con deterioro renal moderado (depuración de creatinina 30-50 mL/min) y leve (depuración de creatinina 50-80 mg/min), todo ese tipo de pacientes deberá ser cuidadosamente observado por signos y síntomas de hemorragia. Para la prevención de la formación de trombos durante la hemodiálisis, se debe incorporar enoxaparina sódica en la línea arterial del circuito, al comenzar la sesión de diálisis. La dosis recomendada es de 1 mg/kg, en los pacientes con riesgo elevado de hemorragias la dosis deberá ser menor; 0.5 mg/kg para acceso doble o 0.75 mg/kg para acceso único. El efecto de dicha dosis en general es suficiente para una sesión de hemodiálisis de 4 horas, puede ser necesario ajustar la dosis en caso de sesiones más prolongadas. En la siguiente tabla, se describen los regímenes de dosificación profiláctico y de tratamiento recomendados para pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina <30 mL/min):

Regímenes de dosis para pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina <30 mL/minuto)

Indicación

Régimen de dosis

Profilaxis en cirugía abdominal

30 mg administrados SC una vez al día

Profilaxis en cirugía de cadera o rodilla

30 mg administrados SC una vez al día

Profilaxis en pacientes médicos durante enfermedad aguda

30 mg administrados SC una vez al día

Profilaxis de complicaciones isquémicas de angina inestable e infarto de miocardio onda no-Q, cuando se administra concurrentemente con AAS

1 mg/kg administrado SC una vez al día

Tratamiento de pacientes internados con trombosis aguda a venas profundas con o sin embolismo pulmonar, cuando se administra conjuntamente con warfarina sódica

1 mg/kg administrado SC una vez al día

Tratamiento de pacientes ambulatorios con trombosis aguda a venas profundas con o sin embolismo pulmonar, cuando se administra conjuntamente con warfarina sódica

1 mg/kg administrado SC una vez al día

Administración: COPARINA® es una solución clara, incolora a amarilla pálida, estéril, y al igual que otros productos parenterales, deberá ser visualmente inspeccionado para detectar partículas y decoloración antes de la administración. COPARINA® es administrada por inyección SC.

No debe ser administrada por inyección intramuscular. COPARINA® está destinada para uso bajo supervisión médica. Los pacientes pueden auto-inyectarse solamente si su médico determina que es adecuado y con seguimiento médico, si fuera necesario. Deberá proporcionarse un adecuado entrenamiento en la técnica de inyección SC (con o sin asistencia de un dispositivo para inyectar).

Técnica de inyección subcutánea: Los pacientes deberán estar acostados y COPARINA® deberá ser administrada por inyección SC profunda. Para evitar la pérdida de droga al usar jeringas prellenadas de 20 y 40 mg, no quitar las burbujas de aire de la jeringa antes de la inyección.

La administración deberá ser alternada entre la pared abdominal anterolateral izquierda y derecha y la posterolateral izquierda y derecha. Todo el largo de la aguja deberá ser introducido en un pliegue de la piel sostenido entre el pulgar y el índice; el pliegue de piel deberá ser sostenido a través de la inyección. Para minimizar el ardor, no frotar el lugar de la inyección después de completar la aplicación.

SOBREDOSIS

Síntomas/Tratamiento: La sobredosis accidental después de la administración de enoxaparina sódica puede conducir a complicaciones hemorrágicas. La enoxaparina sódica inyectada puede ser ampliamente neutralizada por inyección iv lenta de protamina sulfato (solución al 1%).

La dosis de protamina sulfato deberá ser igual a la dosis de enoxaparina sódica inyectada: 1 mg de protamina sulfato deberá ser administrado para neutralizar 1 mg de enoxaparina sódica.

Una segunda infusión de 0,5 mg de protamina sulfato o 1 mg de enoxaparina sódica puede ser administrada si el aPTT medida 2 a 4 horas después de la primera infusión continúa prolongada.

Si han transcurrido al menos 12 hs. desde la última inyección de enoxaparina sódica, la administración de protamina puede no ser necesaria. No obstante, incluso con dosis mayores de protamina el aPTT puede mantenerse más prolongado que luego de la inyección de heparina.

En todos los casos, la actividad anti-Factor Xa nunca es completamente neutralizada (máximo alrededor del 60%). Debe tenerse particular cuidado para evitar la sobredosis de protamina sulfato.

La administración de protamina sulfato puede causar severa hipotensión y reacciones anafilactoideas. Dado que se han informado reacciones fatales, frecuentemente de tipo anafiláctico, con protamina sulfato, deberá ser administrada solamente cuando se dispone rápidamente de técnicas de resucitación y de tratamiento para shock anafiláctico.

Por información adicional, consultar el prospecto de PROTAMINA SULFATO INYECTABLE.

Una sola dosis SC de 46,4 mg/kg de enoxaparina fue letal para ratas. Los síntomas de toxicidad aguda fueron ataxia, disminución de la motilidad, disnea, cianosis y coma.

PRESENTACIONES

COPARINA® 20: Envases conteniendo 1, 2, 10 y 100 jeringas prellenadas con 0,2 mL.

COPARINA® 40: Envases conteniendo 1, 2, 10 y 100 jeringas prellenadas con 0,4 mL.

COPARINA® 60: Envases conteniendo 1, 2, 10 y 100 jeringas prellenadas con 0,6 mL.

COPARINA® 80: Envases conteniendo 1, 2, 10 y 100 jeringas prellenadas con 0,8 mL.

Producto medicinal.

Expendio bajo receta médica.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Conservar a temperatura inferior a 25 °C.

No refrigerar ni congelar. Proteger de la luz

Elaborado en Clausen S.A.,

Montevideo, Uruguay,

Para:

LABORATORIOS ROWE S.R.L.,

Santo Domingo, República Dominicana

Reg. Ind. 17090

Atención al cliente: 809 687 2701 ext. 105

Última revisión de texto, Agosto 2009