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PLM-Logos
Bandera Panamá
COLMIBE Comprimidos recubiertos
Marca

COLMIBE

Sustancias

ATORVASTATINA, EZETIMIBA

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos recubiertos

Presentación

1 Envase(s), 10 Comprimidos,

1 Envase(s), 10,14 Comprimidos,

1 Envase(s), 14 Comprimidos,

1 Envase(s), 20 Comprimidos,

1 Envase(s), 3 Comprimidos,

1 Envase(s), 30 Comprimidos,

1 Envase(s), 30 Comprimidos antioxidantes,

1 Envase(s), 6 Comprimidos,

1 Envase(s), 7 Comprimidos,

1 Envase(s), 9 Comprimidos,

FÓRMULA CUALICUANTITATIVA: Cada COMPRIMIDO de ezetimibe 10 mg - atorvastatina 10 mg, contiene:

Atorvastatina cálcica

10,340 mg

(equivalente a atorvastatina

10,000 mg)

Ezetimibe

10,000 mg

Celulosa microcristalina

12,500 mg

Dióxido de silicio coloidal

2,000 mg

Croscarmelosa sódica

3,000 mg

Lactosa monohidrato

103,160 mg

Lauril sulfato de sodio

1,500 mg

Povidona K-30

4,500 mg

Almidón glicolato de sodio

1,500 mg

Estearil fumarato sódico

1,500 mg

Cada COMPRIMIDO de ezetimibe 10 mg - atorvastatina 20 mg, contiene:

Atorvastatina cálcica

20,680 mg

(equivalente a atorvastatina

20,000 mg)

Ezetimibe

10,000 mg

Celulosa microcristalina

25,000 mg

Dióxido de silicio coloidal

4,000 mg

Croscarmelosa sódica

6,000 mg

Lactosa monohidrato

216,320 mg

Lauril sulfato de sodio

3,000 mg

Povidona K-30

9,000 mg

Almidón glicolato de sodio

3,000 mg

Estearil fumarato sódico

3,000 mg

INDICACIONES:

Hipercolesterolemia primaria: Ezetimibe/atorvastatina está indicado asociado a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (APO B), triglicéridos, colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.


ACCIÓN TERAPÉUTICA: Hipolipemiante.

FARMACOLOGÍA:

Ezetimibe: Ezetimibe impide la absorción intestinal del colesterol.

Ezetemibe se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado disminuyendo la llegada del colesterol al hígado y por lo tanto disminuye sus reservas y aumenta la depuración del colesterol en la sangre.

En estudios realizados con ezetimibe en animales, este inhibió la absorción de C14 colesterol sin interferir sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol y vitaminas solubles A y D.

En ensayos clínicos ezetimibe inhibió la absorción del colesterol intestinal en un 54% en comparación con el placebo. Al inhibir la absorción del colesterol intestinal, ezetimibe reduce la llegada de colesterol al hígado mientras que las estatinas disminuyen la síntesis de colesterol en el hígado. La combinación de estos mecanismos diferentes brinda una reducción del colesterol complementaria. Ezetimibe administrado junto con una estatina, determina una disminución de los niveles de CT, LDL-C, Apo B y TG y un incremento del HDL-C en los pacientes con hipercolesterolemia, superior a la de cada tratamiento administrado solo.

Atorvastatina: Atorvastatina inhibe en forma selectiva la HMG-CoA reductasa, la enzima que convierte 30 hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A en mevalonato, un precursor de esteroles, incluyendo el colesterol. El colesterol y los triglicéridos circulan en el flujo sanguíneo como parte de conjuntos de lipoproteínas. Por ultracentrifugado, estos conjuntos se separan en fracciones de HDL (lipoproteínas de alta densidad), IDL (lipoproteínas de densidad intermedia), LDL (lipoproteínas de baja densidad) y VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad). Los triglicéridos (TG) y el colesterol en el hígado son incorporados en las VLDL y liberados en el plasma para su transferencia a los tejidos periféricos. La LDL se forma de la VLDL y es catabolizada primariamente a través del receptor LDL de alta afinidad. Estudios clínicos y patológicos demuestran que elevados niveles plasmáticos del colesterol total (C-total), LDL-colesterol (LDL-C), y apolipoproteína B (apo B) promueven la aterosclerosis humana y son factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, mientras que los niveles de HDL-C incrementados están asociados con una disminución del riesgo cardiovascular.

En modelos animales, atorvastatina disminuye los niveles de colesterol plasmático y lipoproteicos inhibiendo la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado y aumentando el número de receptores LDL hepáticos en la superficie de las células para aumentar la captación y catabolismo de LDL; atorvastatina también reduce la producción de LDL y el número de partículas de LDL. Atorvastatina reduce el LDL-C en algunos pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigotas (FH), una población que ocasionalmente responde a otra/s medicación/es para reducir los lípidos.

Una variedad de estudios clínicos han demostrado que niveles elevados de C-total, LDL-C y apo B (un complejo de membrana para LDL-C) promueven la aterosclerosis en humanos. De igual modo, niveles disminuidos de HDL-C (y su complejo transportador, apo A) están asociados con el desarrollo de aterosclerosis. Investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbilidad cardiovascular y la mortalidad varían directamente con el nivel de C-total y LDL-C, y en forma inversa con el nivel de HDL-C.

Atorvastatinaa reduce al C-total LDL-C y apo B en pacientes con homocigotas y heterocigotas FH, formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipemia mixta. Atorvastatinaa también reduce VLDL-C y TG y produce aumentos variables en HDL-C y apoliproteína A-1. El efecto de atorvastatina sobre la morbilidad cardiovascular y mortalidad no ha sido determinado.

FARMACOCINÉTICA:

Ezetimibe:

Absorción: Tras su administración por vía oral, ezetimibe es absorbido rápidamente y transformado extensamente por conjugación en un glucurónido fenólico con actividad farmacológica (glucurónido de ezetimibe. El glucurónido de ezetimibe alcanza el promedio de concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en una a dos horas, y el ezitimibe en cuatro a doce horas. No se puede determinar la biodisponibilidad absoluta del ezetimibe por ser éste prácticamente insoluble en medios acuosos apropiados para ser inyectados. La administración concomitante de alimentos (altos en grasas o sin grasas) no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad del ezitimibe administrado por vía oral en forma de comprimidos.

Distribución: Se unen a las proteínas plasmáticas humanas 99.7% del ezetimibe y 88 a 92% del glucurónido de ezetimibe.

Metabolismo: El ezetimibe es metabolizado principalmente en el intestino delgado y en hígado por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II) y después es excretada con la bilis. En todas las especies estudiadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). El ezetimibe y el glucurónido de ezetimibe son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10 a 20% y 80 a 90%, respectivamente, del total en el plasma. Ambas formas son eliminadas lentamente del plasma, con indicios de un reciclamiento enterohepático significativo. La semivida del ezetimibe y de su glucurónido es de 22 horas aproximadamente.

Eliminación: Tras la administración oral de 20 mg de 14C-ezetimibe a personas, el ezetimibe total representó aproximadamente 93% de la radiactividad total en el plasma. En un periodo de diez días se recuperó aproximadamente 78% de la radiactividad en las heces y 11% en la orina. A las 48 horas, no hubo radiactividad detectable en el plasma.

Características en grupos especiales de pacientes:

Niños: En un estudio durante 7 días con 10 mg/día, la absorción y metabolismo fueron similares en adolescentes (10 a 18 años) y los adultos. No hay diferencias farmacocinéticas entre los adolescentes y los adultos. No hay datos farmacocinéticos disponibles en niños menores de 10 años. La experiencia clínica en pacientes de 10 a 18 años se ha limitado a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica o con sitosterolemia.

Pacientes de edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas de ezetimibe total son aproximadamente el doble en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) que en pacientes más jóvenes (de 18 a 45 años). La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los de edad avanzada y en los jóvenes tratados con ezetimibe, por lo que no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia hepática: Después de una sola dosis de 10 mg de ezetimibe, el promedio del área bajo la curva (ABC) de ezetimibe total fue aproximadamente 1.7 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6) que en los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada al ezetimibe en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9), no se recomienda tratar con ezetimibe a esos pacientes.

Insuficiencia renal: En pacientes con enfermedad renal grave (promedio de depuración de la creatinina 30 ml/min), después de una sola dosis de 10 mg de ezetimibe el promedio de AUC de ezetimibe total fue aproximadamente 1.5 veces mayor que en 9 sujetos sanos. Ese resultado no se considera clínicamente importante. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con deterioro renal.

Sexo: Las concentraciones plasmáticas de ezetimibe total son ligeramente mayores (menos de 20%) en las mujeres que en los hombres. La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los hombres y en las mujeres tratados con ezetimibe, por lo que no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación según el sexo del paciente.

Raza: No hubo diferencias farmacocinéticas entre las personas de raza blanca y las de raza negra.

Atorvastatina: Atorvastatina es farmacológicamente activo en humanos, al igual que algunos de sus metabolitos. El hígado es el sitio primario de acción y el sitio principal de la síntesis del colesterol y del clearance del LDL. La dosis de la droga más que la concentración de la droga sistémica se correlaciona mejor con la reducción LDL-C. La individualización de la dosis de la droga debería estar basada en la respuesta terapéutica.

Absorción: Después de la administración oral, atorvastatina es absorbido en forma rápida, logrando una concentración pico plasmática dentro de 1 a 2 horas. El porcentaje de la absorción aumenta en proporción con la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina (droga madre) es de aproximadamente el 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente el 30%. La baja disponibilidad sistémica es atribuida al clearance presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o metabolismo de primer paso hepático. Si bien los alimentos disminuyen el porcentaje y el alcance de la absorción de la droga en aproximadamente un 25% y un 9%, respectivamente, según se determina por Cmáx. y AUC, la reducción LDL-C es similar si atorvastatina se administra con o sin alimentos. Las concentraciones de atorvastatina en plasma son menores (aproximadamente un 30% para Cmáx. y AUC) después de la administración nocturna de la droga si se la compara con la administración por la mañana. No obstante, la reducción LDL-C es la misma sin tomar en cuenta el momento del día en que se administra la droga (ver Dosis y administración).

Distribución: El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 565 litros. Atorvastatina se encuentra en menos del 98% ligado a las proteínas plasmáticas. Una relación sangre-plasma de aproximadamente 0,25 indica una penetración pobre de la droga en los glóbulos rojos. Basado en observaciones en ratas, atorvastatina, probablemente puede ser excretado en la leche en humanos.

Metabolismo: Atorvastatina es metabolizado en forma extensiva en derivados orto y parahidroxilados y en varios productos beta-oxidantes. In vitro la inhibición de la HMG-CoA reductasa por metabolitos orto y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente un 70% de la actividad inhibitoria circulante de la HMG-CoA reductasa es atribuida a los metabolitos activos. Estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de atorvastatina mediante el citocromo P450 3A4, consistente con concentraciones aumentadas de plasma en humanos después de la coadministración con eritromicina, un inhibidor conocido de esta isoenzima. En animales, el metabolito orto-hidroxi experimenta una posterior glucuronización.

Excreción: Atorvastatina y sus metabolitos son eliminados principalmente en la bilis después del metabolismo hepático y/o extrahepático: no obstante, la droga no parece pasar a la recirculación enterohepática. En humanos, el periodo de vida media de eliminación de atorvastatina en plasma simple es de aproximadamente 14 horas, pero el periodo de vida media de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos del 2% de una dosis de atorvastatina es recuperada en la orina después de la administración oral.

Poblaciones especiales:

Geriátrica: Las concentraciones de atorvastatina en plasma son mayores en gerontes sanos (edad mayor o igual a 65 años) que en los adultos jóvenes (aprox. un 40% para Cmáx. y un 30% para AUC). La reducción LDL-C es comparable con la observada en poblaciones de pacientes jóvenes a quienes se administró igual dosis de atorvastatina.

Género: Las concentraciones en plasma de atorvastatina en mujeres difieren de aquellas determinadas en hombres (aprox. 20% mayores para Cmáx. y 10% menores para AUC); no obstante, no existe diferencia clínicamente significativa en la reducción LDL-C como atorvastatina entre hombres y mujeres.

Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no tiene influencia en las concentraciones en plasma o en la reducción LDL-C por atorvastatina; de este modo, el ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal no es necesaria.

Hemodiálisis: No se espera que la hemodiálisis aumente en forma significativa el clearance de atorvastatina debido a la fuerte ligadura proteica de la droga.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática alcohólica crónica, las concentraciones en plasma de atorvastatina se encuentran marcadamente aumentadas.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas.

Embarazo y lactancia.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Ezetimibe:

Enzimas hepáticas: En pacientes medicados con ezetimibe y una estatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales).

Estas elevaciones de las transaminas eran por lo general, asintomáticas, no asociadas con colestasis y volvieron a línea base después de discontinuada la terapia o con la continuación del tratamiento. Cuando ezetimibe es co-administrado con un inhibidor HMG-CoA reductasa, se deben realizar pruebas de función hepática al comienzo de la terapia y conforme a las recomendaciones del inhibidor HMG-CoA reductasa.

Músculo esquelético: En ensayos clínicos no se demostraron aumentos de miopatías o rabdomiólisis asociados con ezetimibe comparados con placebo o inhibidor HMG-CoA reductasa, solamente. Sin embargo se debe indicar precaución porque se sabe con que la miopatía y rabdomiólisis son reacciones adversas a los inhibidores de HMG-CoA reductasa y otras drogas reductoras de lípidos.

Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada al ezetimibe en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa, no se recomienda tratar con ezetimibe a esos pacientes.

Fibratos: No se han determinado la seguridad y la eficacia del ezetimibe coadministrado con fibratos, por lo que no se recomienda.

Atorvastatina: Los inhibidores del HMG-CoA reductasa, al igual que algunos otros tratamientos para la reducción de lípidos, han sido asociados con anormalidades en la función hepática. Aumentos persistentes (más de 3 veces el límite superior del normal presente en dos o más ocasiones) en las transaminasas séricas ocurrieron en 0,7% de los pacientes que recibieron atorvastatina en ensayo clínicos. La incidencia de estas anormalidades fue del 0,2%; 0,2%; 0,6% y 2,3% para 10, 20, 40 y 80 mg, respectivamente.

En caso de producirse los aumentos en los test de función hepática por lo general no estuvieron asociados con ictericia y otros signos o síntomas clínicos. Con la reducción, interrupción o discontinuación de la droga, los niveles de transaminasas retornaron a, o casi los niveles previos al tratamiento sin secuela.

Se recomienda la realización de los tests de función hepática antes del comienzo del tratamiento, a las 6 y 12 semanas después de iniciado el tratamiento o aumento en la dosis, y de allí en adelante en forma periódica, cada 6 meses.

Estos cambios ocurren, generalmente, en los primeros 3 meses del tratamiento con atorvastatina. Los pacientes que desarrollan niveles de transaminasas aumentadas deben ser controlados hasta que las anormalidades sean resueltas. De continuar un aumento en GOT o GPT de mayor 3 veces (límite superior normal), se recomienda la reducción de la dosis o la remisión de atorvastatina.

En pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o que presentan historia de disfunción hepática, atorvastatina debe ser empleado con cuidado. La disfunción hepática activa o el aumento persistente sin explicación de la transaminasas son contraindicaciones para el uso de atorvastatina.

Osteo-Muscular: Con otras drogas de esta clase ha sido informada rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria.

En pacientes tratados con atorvastatina se informó mialgia no complicada. En cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o marcado aumento de CPK, debe considerarse miopatía, definida como dolor o debilitamiento muscular junto con aumentos en los valores de creatina fosfoquinasa (CPK) mayor a 10 veces (límite superior normal).

Se debe advertir a los pacientes informar a la brevedad la presencia de dolor muscular que no tenga explicación alguna, sensibilidad o debilidad, particularmente si está acompañado de malestar o fiebre. El tratamiento con atorvastatina debe ser discontinuado si ocurren niveles de CPK elevadamente marcados o si se diagnostica o sospecha miopatía.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otras drogas en esta clase se encuentra aumentado con la administración concurrente de ciclosporina, derivados de ácidos fíbricos, eritromicina, niacina o antifúngicos azoles. Los médicos que consideran el tratamiento combinado con atorvastatina y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, drogas inmunosupresoras, antifúngicos azoles o dosis reductoras de lípidos de niacina, deben pesar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y deben controlar minuciosamente a los pacientes para detectar cualquier signo o síntoma de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, particularmente durante los primeros meses de iniciado el tratamiento y durante cualquier periodo de titulación hacia arriba de la dosis de cualquiera de las drogas. En estas situaciones, deben considerarse periódicamente las determinaciones de creatin fosfoquinasa (CPK), pero no existe seguridad que dichos controles prevengan la ocurrencia de miopatía severa.

En cualquier paciente con una condición grave, aguda, que sugiera una miopatía o que presente un factor de riesgo que predisponga al desarrollo de disfunción renal secundaria o rabdomiólisis (ej., infección aguda severa, hipotensión, cirugía mayor, trauma, desórdenes electrolíticos, endocrinos y metabólicos severos, y ataques que no puedan ser controlados), el tratamiento con atorvastatina debe ser temporariamente suspendido o discontinuado.

EMBARAZO Y LACTANCIA: La discontinuación de las drogas hipolipemiantes en el embarazo tendría un impacto mínimo sobre la arterioesclerosis que es un proceso a muy largo plazo.

Por su contenido en atorvastatina ezetimibe-atorvastatina está contraindicado en el embarazo.

Ezetimibe-atorvastatina no debe ser indicado en madres lactantes.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y TRASTORNOS DE LA FERTILIDAD:

Ezetimibe: No se dispone de ningún dato clínico sobre la exposición a ezetimibe durante la gestación. Cuando ezetimibe se administró en combinación con atorvastatina, no se observaron efectos teratogénicos en los estudios realizados en ratas gestantes.

Atorvastatina: En un estudio sobre carcinogenicidad realizado por la lapso de 2 años en ratas a dosis de 10, 30 y 100 mg/kg/día, se encontraron dos tumores raros en el músculo en hembras tratadas con altas dosis: en una, un rhabdomiosarcoma y, en la otra, un fibrosarcoma. Esta dosis representa un valor AUC (0-24) en plasma de aproximadamente 16 veces la exposición media de la droga en plasma de humanos después de una dosis oral de 80 mg.

En los siguientes tests realizados con y sin activación metabólica, in vitro, atorvastatina no fue mutagénico o clastogénico: test de Ames con Salmonella typhimurium y Escherechia coli, la prueba de mutación prematura en las células del pulmón con hámsters de la China y el ensayo de aberrración cromosómica en células del pulmón en hámster de la China.

Atorvastatina fue negativo en el test in vivo del micronúcleo del ratón.


REACCIONES ADVERSAS:

Ezetimibe: Las experiencias adversas informadas en >/= 2% de los pacientes tratados con ezetimibe y una incidencia mayor a placebo en estudios controlados a placebo, sin considerar la causalidad (tabla)*

SISTEMA CORPORAL/CLASE DE ÓRGANO

Reacción adversa

Placebo (%)

N = 795

Ezetimibe 10 mg (%)

N = 1691

CUERPO EN SU TOTALIDAD (TRASTORNOS GENERALES)

Fátiga

1,8

2,2

TRASTORNOS DEL SISTEMA GASTROINTESTINAL

Dolor abdominal

Diarrea

2,8

3,0

3,0

3,7

INFECCIÓN E INFESTACIONES

Infección viral

Faringitis

Sinusitis

1,8

2,1

2,8

2,2

2,3

3,6

TRASTORNOS DEL SISTEMA MÚSCULO-ESQUELÉTICO

Artralgia

Dolor dorsal

3,4

3,9

3,8

4,1

TRASTORNOS DEL SISTEMA RESPIRATORIO

Tos

2,1

2,3

* Incluye pacientes que recibieron placebo o ezetimibe sólo.

Otras reacciones adversas reportadas comúnmente con ezetimibe durante los ensayos clínicos:

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea.

Trastornos generales: Fatiga, cuadro gripal.

Trastornos musculares o del tejido conjuntivo: Calambres musculares. Raramente (incidencia entre 1/10,000 y 1/1,000).

Trastornos cutáneos y subcutáneos: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico y erupción.

Atorvastatina: Las siguientes reacciones adversas fueron informadas, sin contar la determinación de causalidad, en menos del 2% de los pacientes tratados con atorvastatina en ensayos clínicos.

Todo el cuerpo: Edema de cara, fiebre, rigidez de cuello, malestar, fotosensibilidad, edema generalizado.

Sistema digestivo: Gastroenteritis, tests anormales de función hepática, colitis, vómitos, gastritis, sequedad de boca, hemorragia rectal, esofagitis, eructos, ulceración de la boca, anorexia, aumento del apetito, estomatitis, dolor biliar, queilitis, úlcera de duodeno, disfagia, enteritis, melena, hemorragia gingival, úlcera de estómago, tenesmos, estomatitis ulcerativa, hepatitis, pancreatitis, ictericia colestática.

Sistema respiratorio: Neumonía, disnea, asma, epistaxis.

Sistema nervioso: Parestesia, somnolencia, amnesia, sueños anormales, disminución de la libido, inestabilidad emocional, falta de coordinación, neuropatía periférica, tortícolis, parálisis facial, hiperquinesia.

Sistema musculoesquelético: Calambres en extremidades inferiores, bursitis, tenosinovitis, miastenia, contractura tendinosa, miositis.

Piel: Prurito, dermatitis de contacto, alopecia, piel seca, sudoración, acné, urticaria, eczema, seborrea, úlcera de piel.

Sistema urogenital: Frecuencia urinaria, cistitis, hematuria, impotencia, disuria, cálculos de riñón, nicturia, epididimitis, mama fibrocística, hemorragia vaginal, albuminuria, agrandamiento de mamas, metrorragia, nefritis, incontinencia urinaria, retención urinaria, urgencia urinaria, eyaculación anormal, hemorragia uterina.

Sentidos: Ambliopía, tinnitus, sequedad de ojos, desorden de refracción, hemorragia de ojos, sordera, glaucoma, parosmia, pérdida del gusto, perversión del gusto.

Sistema cardiovascular: Palpitaciones, vasodilatación, síncope, migraña, hipotensión postural, flebitis, arritmia.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Hiperglucemia, aumento de la creatina fosfoquinasa, gota, aumento de peso, hipoglucemia.

Sistema hemático y linfático: Equimosis, anemia, linfadenopatía, trombocitopenia, petequia.

INTERACCIONES: No se ha demostrado ninguna interacción farmacocinética de importancia con la coadministración de ezetimibe y atorvastatina.

No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre ezetimibe y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la acetiltransferasa. El atorvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente atorvastatina de este producto.

Inhibidores de la proteasa del VIH: Nefazodona, ciclosporina.

Interacciones con medicamentos reductores de los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos.

También aumentan el riesgo de miopatía los siguientes medicamentos reductores de los lípidos que no son inhibidores potentes de la CYP3A4 pero pueden causar miopatía cuando se administran solos: gemfibrozil.

Otros fibratos: Niacina (ácido nicotínico) 1 g/día.


INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS:

Ezetimibe: No se ha demostrado ninguna acción del ezetimibe sobre las enzimas metabolizadores del citocromo P450.

La coadministración de ezetimibe no demostró efectos sobre la farmacocinética de la dapsona, el dextrometorfano, la digoxina, los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), la glipicida, la tolbutamida, el midazolam o la warfarina.

Efectos de los alimentos sobre la absorción oral: La administración concomitante de alimentos (comidas de alto contenido graso y comidas sin grasa) no ejerció ningún efecto sobre la absorción de ezetimibe.

Fenofibratos: La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozil aumentó aproximadamente 1.5 y 1.7 veces, respectivamente, las concentraciones de ezetimibe total, pero esos aumentos no se consideran clínicamente importantes. No se han determinado la seguridad y la eficacia de la ezetimibe coadministrada con fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis.

Cimetidina: La cimetidina no ha demostrado efecto significativo sobre la biodisponibilidad de ezetimibe.

Antiácidos: La administración de antiácidos no ejerció efecto significativo sobre la biodisponibilidad de ezetimibe. El valor de la Cmáx. de ezetimibe reducido en un 30%.

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva de concentración del ezetimibe total (ezetimibe + glucurónido de ezetimibe). Esa interacción puede traducirse en la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de ezetimibe y colestiramina.

Atorvastatina: El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otras drogas de esta clase se encuentra aumentado con la administración concurrente de ciclosporina, derivados de ácido fíbrico, niacina (ácido nicotínico), eritromicina, antifúngicos azoles.

Antiácido: Cuando se coadministraron atorvastatina y antiácidos con hidróxido de aluminio suspensión, las concentraciones en plasma de atorvastatina disminuyeron aproximadamente un 35%. No obstante, la reducción LDL-C no se vio alterada.

Antipirina: Por cuanto atorvastatina no afecta la farmacocinética de antipirina, no son de esperarse interacciones con estas drogas metabolizadas por las mismas isoenzimas citocromáticas.

Colestipol: Las concentraciones en plasma de atorvastatina disminuyeron aproximadamente el 25% cuando se administró en forma conjunta atorvastatina y colestipol. Sin embargo, la reducción LDL-C fue mayor con atorvastatina y colestipol coadministradas que cuando cada droga se suministró por separado.

Cimetidina: Las concentraciones en plasma de atorvastatina y la reducción LDL-C no resultaron alteradas por la administración conjunta de cimetidina.

Digoxina: Cuando se administraron en forma conjunta dosis múltiples de atorvastatina y digoxina, las concentraciones en estado fijo de digoxina en plasma aumentaron aproximadamente el 20%. Los pacientes que ingieren digoxina deben ser controlados adecuadamente.

Eritromicina: En individuos sanos, las concentraciones de atorvastatina en plasma aumentaron aproximadamente el 40% con la administración conjunta de atorvastatina y eritromicina, un inhibidor conocido del citocromo P450 3A4.

Anticonceptivos orales: La coadministración de atorvastatina y anticonceptivos orales aumentó los valores AUC para la noretindrona y el etinilestradiol en aproximadamente el 30 y el 20%. Estos aumentos deben ser considerados cuando se selecciona un anticonceptivo oral para mujeres que toman atorvastatina.

Warfarina: Atorvastatina no tienen efecto clínico significativo sobre el tiempo de protrombina cuando se administra a pacientes que reciben tratamiento crónico con warfarina.

Otros tratamientos concomitantes: En estudios clínicos, se usó atorvastatina en forma concomitante con agentes antihipertensivos y tratamiento de reemplazo de estrógenos sin evidencia de interacciones adversas significativas. No se han reralizado estudios de interacción con agentes específicos.

Función endocrina: Los inhibidores del HMG-CoA reductasa interfieren con la síntesis de colesterol y, teóricamente, pueden atenuar la producción de esteroides adrenal y/o gonadal. Estudios clínicos han demostrado que atorvastatina no reduce la concentración de cortisol en plasma basal o deteriora la reserva adrenal. Los efectos de los inhibidores de la reductasas HMG-CoA sobre la fertilidad masculina no han sido estudiados en un número adecuado de pacientes. Se desconocen los efectos, si los hubiere, sobre el eje pituitario-gonadal en mujeres durante la premenopausia. Se debe prestar atención si se administra en forma concomitante un inhibidor de la reductasa HMG-CoA con drogas que pueden disminuir los niveles o actividad de las hormonas esteroideas endógenas, tales como ketoconazol, espironolactona y cimetidina.

Toxicidad SNC: En una perra tratada durante 3 meses con 120 mg/kg/día se observó hemorragia cerebral. En otro perro hembra que fue sacrificado en condición moribunda después de 11 semanas con dosis ascendentes de hasta 280 mg/kg/día, se observó hemorragia cerebral y vacuolización del nervio óptico. La dosis de 120 mg/kg/día resultó en una exposición sistémica de aproximadamente 16 veces el área por debajo de la curva de plasma en humanos (AUC 0-24 horas) basada en la dosis máxima en humanos de 80 mg/día. En cada uno de los 2 perros macho (uno tratado con 10 mg/kg/día y otro con 120 mg/kg/día) en un estudio realizado por el lapso de 2 años, se observó una única convulsión tónica. No se observaron lesiones SNC en ratones después del tratamiento crónico durante hasta 2 años a dosis de hasta 400 mg/kg/día o en ratas a dosis de hasta 100 mg/kg/día. Estas dosis fueron de 6 a 11 veces (ratón) y 8 a 16 veces (rata) el AUC en humanos (0-24) basadas en la dosis máxima recomendada en humanos de 80 mg/día.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La coadministración de ezetimibe y atorvastatina, puede producir aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (de la SGOT y/o la SGPT al triple o más del límite superior normal, de manera consecutiva). Estos aumentos atribuidos al atorvastatina fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y cesaron al suspender o al continuar el tratamiento.

También pueden observase de la CPK (a diez o más veces el límite superior de los valores normales) atribuidos también al atorvastatina que ceden al suprimir el tratamiento (ver Precauciones).

POSOLOGÍA, DOSIFICACIÓN Y MODO DE USO:

Hipercolesterolemia primaria: Debe indicarse en pacientes bajo tratamiento dietético hipolipemiante y guiar la dosis de acuerdo a los niveles de colesterol LDL.

Se debe tomar una sola dosis por la noche con o sin alimentos.

La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg diarios. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL.

Se deben medir las concentraciones de los lípidos al cabo de 2 o más semanas para ajustar la dosificación.

Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

Empleo en niños: No se recomienda el tratamiento en niños.

Empleo en pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6). No se recomienda el tratamiento en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9).

Empleo en pacientes con deterioro renal: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario tratar con ezetimibe-atorvastatina a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina 30 ml/min), las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución.

Coadministración con otros medicamentos: Ezetimibe-atorvastatina se debe administrar dos o más horas antes o cuatro o más horas después de administrar un secuestrante de ácidos biliares.

En los pacientes que estén tomando ciclosporina o 1 g, o más de ácido nicotínico al día, la dosificación de ezetimibe-atorvastatina no debe ser mayor de 10/10 mg/día.

En los pacientes que estén tomando amiodarona o verapamil, la dosificación no debe ser mayor de 10/20 mg/día.

SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO: No hay tratamiento específico en caso de sobredosis se debe aplicar medidas de sostén.

Ezetimibe: Se han reportado pocos casos de sobredosificación, la mayoría de los cuales no se han asociado con reacciones adversas. Las reacciones adversas reportadas no fueron serias.

Atorvastatina: No existe tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. En caso de sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente y deben implementarse medidas de soporte. Debido a la amplia unión de la droga a las proteínas del plasma, no se espera que la hemodiálisis aumente significatviamente el clearance de atorvastatina.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano.

PRESENTACIONES: Envases conteniendo 3, 6, 7, 9, 10, 14, 20 y 30 comprimidos de ezetimibe 10 mg/atorvastatina 10 mg y ezetimibe 10 mg/atorvastatina 20 mg, respectivamente.

Este medicamento solo debe utilizarse bajo estricto control y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta.

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CONSERVACIÓN: A temperatura ambiente inferior a 30 ºC.