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CANCIDAS Polvo liofilizado para solución inyectable
Marca

CANCIDAS

Sustancias

CASPOFUNGINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Polvo liofilizado para solución inyectable

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s), 50 Miligramos

1 Caja, 1 Frasco(s), 70 Miligramos

COMPOSICIÓN: Cada frasco de CANCIDAS® contiene: Acetato de caspofungina 50 mg o 70 mg como la sustancia activa.

Excipientes: Cada frasco de CANCIDAS® contiene los siguientes ingredientes inactivos: sucrosa, manitol, ácido acético glacial e hidróxido de sodio (para ajustar pH).

Química: CANCIDAS® contiene, como ingrediente active, acetato de caspofungina, que se describe químicamente como 1-[(4R,5S)-5-[(2-aminoetil)amino]-N2-(10,12-dimetil-1-oxotetradecil)-4-hidroxi-L-ornitina]-5-[(3R)-3-hidroxi-L-ornitina]pneumocandin B0 diacetato (sal).

INDICACIONES:

CANCIDAS® está indicado para:

— Terapia empírica en infecciones fúngicas sospechadas en pacientes neutropénicos febriles.

— Tratamiento de candidiasis invasiva, incluyendo candidemia en pacientes neutropénicos y no neutropénicos.

— Tratamiento de candidiasis esofágica.

— Tratamiento de candidiasis orofaríngea.

— Tratamiento de aspergilosis invasiva en pacientes refractarios o con intolerancia a otras terapias.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: La absorción no es relevante debido a que el acetato de caspofungina es administrado de manera intravenosa.

Distribución: Las concentraciones plasmáticas de caspofungina descienden de forma polifásica después de una sola infusión intravenosa de una hora. Una fase α corta ocurre inmediatamente después de la infusión, seguida de una fase β con una vida media de 9 a 11 horas que caracteriza a gran parte del perfil y muestra un comportamiento lineal logarítmico claro de 6 a 48 horas postdosis, durante el cual la concentración plasmática disminuye 10 veces. Una fase γ adicional también se produce (vida media de 40-50 horas). La distribución, en lugar de la excreción o la biotransformación, es el mecanismo que influye en el aclaramiento plasmático. Caspofungina se une extensamente a la albúmina (aproximadamente el 97%), y la distribución en las células rojas de la sangre es mínima. Resultados de balance de masas ha demostrado que aproximadamente el 92% de la radiactividad administrada se distribuye a los tejidos por 36 a 48 horas después de una dosis única de 70 mg de acetato de caspofungina [³H]. Existe poca excreción o biotransformación de caspofungina durante las primeras 30 horas después de la administración.

Metabolismo: La Caspofungina es metabolizada lentamente por hidrólisis y acetilación N. La caspofungina también sufre degradación química espontánea a un compuesto peptídico de anillo abierto. En momentos posteriores (≥5 días después de la dosis), hay un nivel bajo (≤7 picomoles/mg de proteína, o ≤1,3% de la dosis administrada) de la unión covalente de radiofármaco en el plasma tras la administración de dosis única de acetato de caspofungina [³H], que puede deberse a dos reactivos intermedios formados durante la degradación química de caspofungina. Un metabolismo adicional incluye hidrólisis a aminoácidos constitutivos y sus derivados, incluyendo dihidroxihomotirosina y N acetil dihidroxihomotirosina. Estos dos derivados de la tirosina se encuentran únicamente en la orina, lo que sugiere una rápida eliminación de estos derivados por los riñones.

Eliminación: Dos estudios farmacocinéticos de dosis única han sido realizados. En un estudio, plasma, orina y las heces se recolectaron durante 27 días, y en el segundo estudio se recolectó plasma durante 6 meses. Aproximadamente el 75% de la radiactividad fue recuperada: el 41% en la orina y el 34% en las heces Las concentraciones plasmáticas de radiactividad y de caspofungina fueron similares durante las primeras 24 a 48 horas postdosis, a partir de entonces los niveles de drogas cayeron más rápidamente. En el plasma, las concentraciones de caspofungina cayeron por debajo del límite de cuantificación después de 6 a 8 días postdosis, mientras que el radiofármaco cayó por debajo del límite de cuantificación en 22,3 semanas postdosis. Una pequeña cantidad de caspofungina se excreta sin cambios en la orina (aproximadamente el 1,4% de la dosis). El aclaramiento renal del fármaco original es bajo (aproximadamente 0.15 ml/min).

CONTRAINDICACIONES: CANCIDAS® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: El uso concomitante de CANCIDAS® con ciclosporina ha sido evaluado en adultos voluntarios sanos y en pacientes adultos. Algunos adultos sanos que recibieron dos dosis de ciclosporina de 3 mg/kg junto con caspofungina, mostraron aumentos transitorios de las transaminasas de la alanina (ALT) y del aspartato (AST) menores o iguales a tres veces el límite superior normal (LSN) que se resolvieron al suspender los medicamentos. También hubo un aumento de aproximadamente 35% en el área bajo la curva (ABC) de caspofungina cuando se coadministraron CANCIDAS® y ciclosporina; los niveles sanguíneos de ciclosporina no cambiaron. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso comercial de CANCIDAS® y ciclosporina, durante 1 a 290 días (mediana 17.5 días), no se observaron eventos adversos hepáticos serios. Como es de esperar en pacientes con trasplante alogénico de células madres hematopoyéticas u órganos sólidos, las anormalidades de las enzimas hepáticas ocurrieron comúnmente; sin embargo, ningún paciente presentó elevaciones de ALT consideradas relacionadas al uso del medicamento. Elevaciones en AST consideradas al menos posiblemente relacionadas a la terapia con CANCIDAS® y/o ciclosporina ocurrieron en 5 pacientes, pero todas fueron menos de 3.6 veces el LSN. Descontinuación debido a anormalidades en las pruebas de laboratorio de enzimas hepáticas por cualquier causa ocurrió en 4 pacientes. De estos, 2 fueron consideradas posiblemente relacionadas a la terapia con CANCIDAS® y/o ciclosporina al igual que a otras causas posibles. En los estudios prospectivos de aspergilosis invasiva y de uso compasivo hubo 6 pacientes adultos tratados con CANCIDAS® y ciclosporina por 2 a 56 días; ninguno de estos pacientes experimentó aumento en las enzimas hepáticas. Estos datos sugieren que CANCIDAS® puede ser usado en pacientes que reciben ciclosporina cuando el beneficio potencial supere el riesgo potencial.


PERSONAS DE EDAD AVANZADA: La concentración plasmática de caspofungina en mujeres y hombres sanos de edad avanzada (65 años de edad o más) fue ligeramente superior (aproximadamente 28% en el ABC) a las de los hombres sanos jóvenes. En pacientes tratados empíricamente o que tuvieron candidiasis invasiva se observó un efecto modesto similar en los pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (65 años o más).

EMBARAZO: No hay experiencia clínica en mujeres embarazadas. En ratas, la caspofungina causó una disminución en peso corporal fetal y un aumento en la incidencia de osificación incompleta del cráneo y el torso, con una dosis tóxica para la madre de 5 mg/kg/día. Además, con la misma dosis tóxica para la madre, hubo un aumento en la incidencia de costillas cervicales en ratas. En los estudios en animales se ha demostrado que caspofungina atraviesa la barrera placentaria.

CANCIDAS® no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.


PERIODO DE LACTANCIA: No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana; por lo tanto, las mujeres que reciben CANCIDAS® no deben amamantar.

EFECTOS ADVERSOS: Posibles síntomas mediados por histamina han sido reportados, incluyendo rash, inflamación de la cara, angioedema, prurito, sensación de calor o broncoespasmo. Anafilaxis ha sido reportada durante la administración de CANCIDAS®.

Pacientes adultos: En los estudios clínicos, 1865 adultos recibieron dosis simple o dosis múltiples de CANCIDAS®: 564 pacientes febriles, neutropénicos (estudio de terapia empírica), 382 pacientes con candidiasis invasiva, 297 pacientes con candidiasis esofágica y/o orofaríngea, 228 pacientes con aspergilosis invasiva y 394 individuos en estudios fase I. En el estudio de terapia empírica los pacientes habían recibido quimioterapia para tumores malignos o habían sufrido trasplante de células madre. En los estudios incluyendo pacientes con infección por Candida documentada, la mayoría de los pacientes tenían serias condiciones médicas subyacentes (p. ej., tumores malignos o hematológicos, reciente cirugía mayor, VIH), que requieren múltiples medicaciones concomitantes. Pacientes en el estudio no comparativo Aspergillus a menudo presentaban serias condiciones médicas predisponentes (p. ej., trasplante de médula ósea o de células madre, tumores hematológicos, tumores sólidos o trasplante de órganos) requiriendo múltiples medicaciones concomitantes.

Las anormalidades clínicas y de laboratorio reportadas, relacionadas a la droga entre pacientes tratados con CANCIDAS® (total 1780) fueron leves y raramente llevaban a descontinuación.

Común

General

Fiebre, dolor de cabeza, escalofríos.

(> 1/100)

GI

Náusea, diarrea, vómito.

Hígado

Niveles de enzimas hepáticas elevados (AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina directa y total).

Sangre

Anemia (disminución en los niveles de hemoglobina y hematocrito).

Vascular periférico

Flebitis/tromboflebitis, prurito en el sitio de infusión.

Hueso

Artralgia.

Respiratorio

Disnea.

Piel

Rash, prurito, sudoración, eritema.

Pacientes pediátricos: En estudios clínicos, 171 pacientes pediátricos recibieron dosis única o dosis múltiples de CANCIDAS®: 104 pacientes febriles, neutropenia; 56 pacientes con candidiasis invasiva; 1 paciente con candidiasis esofágica; y 10 pacientes con candidiasis invasiva. En general el perfil de seguridad de CANCIDAS® en pacientes pediátricos es comparable con el de pacientes adultos.

Las anormalidades clínicas y de laboratorio reportadas, relacionadas a la droga entre pacientes tratados con CANCIDAS® (total 171) fueron leves y raramente llevaban a descontinuación.

Común

General

Fiebre, dolor de cabeza, escalofríos.

(> 1/100)

Hígado

Niveles de enzimas hepáticas elevados (AST, ALT).

Corazón

Taquicardia.

Vascular periférico

Dolor en el sitio del catéter, rubor, hipotensión.

Piel

Rash, prurito.

Experiencias poscomercialización: Se han reportado los siguientes eventos adversos desde la comercialización:

Hepatobiliar: Casos raros de disfunción hepática.

Cardiovascular: Hinchazón y edema periférico.

Anormalidades de laboratorio: Hipercalcemia.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS: Los estudios in vitro muestran que el acetato de caspofungina no es inhibidor de ninguna enzima del sistema citocromo P450 (CYP). En los estudios clínicos, la caspofungina no indujo el metabolismo de otros medicamentos por el CYP3A4. La caspofungina no es un sustrato de la P-glucoproteína y es un sustrato pobre de las enzimas del citocromo P450.

En dos estudios clínicos en adultos, la ciclosporina (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg) aumentó el ABC de caspofungina en aproximadamente un 35%. Estos aumentos del ABC se deben probablemente a una disminución de la captación de la caspofungina por el hígado. CANCIDAS® no aumentó los niveles plasmáticos de ciclosporina. Cuando CANCIDAS® y ciclosporina fueron administradas concomitantemente hubo aumentos transitorios en las transaminasas ALT y AST. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso comercial con CANCIDAS® y/o ciclosporina durante 1 a 290 días (mediana de 17.5 días), no se observaron eventos adversos hepáticos serios. (Ver Precauciones)

Los estudios clínicos en adultos voluntarios sanos demuestran que el itraconazol, anfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus no alteran la farmacocinética de CANCIDAS®. A su vez, CANCIDAS® no tiene efecto sobre la farmacocinética del itraconazol, anfotericina B, rifampicina o sobre el metabolito activo del micofenolato.

CANCIDAS® redujo en un 26% la concentración sanguínea de la hora 12 (C12 h) de tacrolimus (FK-506) en pacientes adultos. En pacientes que reciben ambos tratamientos se recomienda la vigilancia estándar de las concentraciones séricas del tacrolimus y el ajuste apropiado de las dosis.

Los resultados de dos estudios clínicos sobre interacción medicamentosa en adultos voluntarios sanos indican que la rifampicina induce e inhibe la eliminación de la caspofungina, con una inducción neta en el estado de equilibrio. En un estudio, se coadministró rifampicina y caspofungina por 14 días iniciándose ambas terapias el mismo día. En el segundo estudio, la rifampicina se administró sola por 14 días para permitir que el efecto de inducción alcanzara el estado de equilibrio y luego se coadministró rifampicina y caspofungina por otros 14 días adicionales. Cuando el efecto inductor de rifampicina alcanzó el estado de equilibrio, hubo poco cambio en el ABC o la concentración al final de la infusión de caspofungina pero las concentraciones valle se redujeron en aproximadamente un 30%. El efecto inhibitorio de rifampicina se demostró cuando se iniciaron los tratamientos de rifampicina y caspofungina el mismo día y una elevación transitoria de la concentración plasmática de caspofungina ocurrió en el Día 1 (aproximadamente un aumento del 60% del ABC). Este efecto inhibidor no se observó cuando caspofungina se sumó a la terapia preexistente de rifampicina y no ocurrieron elevaciones en las concentraciones de caspofungina. Además, los resultados de los estudios farmacocinéticos en adultos sugieren que la coadministración de CANCIDAS® con otros inductores de la depuración medicamentosa (efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina) con CANCIDAS® puede también ocasionar reducciones clínicamente significativas de las concentraciones de caspofungina. Los datos disponibles sugieren que el mecanismo inducible en la depuración de caspofungina es probablemente un proceso de transporte por captación más que una metabolización. Por lo tanto, cuando CANCIDAS® se coadministra a pacientes adultos con inductores de depuración medicamentosa, tales como efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamazepina, se debe considerar el uso de una dosis diaria de 70 mg (ver Dosis y vía de administración).

En pacientes pediátricos, los resultados del análisis farmacocinético de regresión sugieren que la coadministración de CANCIDAS® con dexametasona puede resultar en una reducción importante de la concentración de caspofungina. Estos hallazgos pueden indicar que los pacientes pediátricos pueden tener una reducción similar con el uso de inductores, tal y como sucede con los adultos. En pacientes pediátricos cuando CANCIDAS® es co administrado con inductores de la depuración como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexamentasona o carbamezepina; una dosis de CANCIDAS® de 70 mg/m2 diarios (no exceder de 70 mg de dosis diaria) se debe considerar.

ESTUDIOS CLINICOS: Los resultados de los estudios clínicos en adultos se presentan en cada una de las indicaciones siguientes, seguidas de los resultados en estudios clínicos pediátricos.

Terapia empírica en pacientes neutropénicos febriles: Un total de 1111 pacientes con fiebre persistente y neutropenia se incluyeron en un estudio clínico y fueron tratados ya fuese con CANCIDAS® 50 mg una vez al día luego de una dosis de carga de 70 mg o con AmBisome 3.0 mg/kg/día. Los pacientes que calificaron habían recibido quimioterapia por cáncer o habían atravesado trasplante hematopoyético de células pluripotenciales y presentaban neutropenia (<500 células/mm3 durante 96 horas) y fiebre (>38.0 °C) sin responder a terapia antibacteriana. Los pacientes debían ser tratados hasta la resolución de la neutropenia, con una duración máxima de 28 días. Sin embargo, los pacientes en los que se documentara una infección fúngica podían ser tratados durante más tiempo. Si el medicamento era bien tolerado pero la fiebre persistía y las condiciones clínicas deterioraban después de 5 días de terapia, la dosis del medicamento en estudio podía ser aumentada a 70 mg/día de CANCIDAS® o a 5.0 mg/kg/día de AmBisome. Una respuesta generalmente favorable requería cumplir cada uno de 5 criterios: 1. Tratamiento exitoso de cualquier infección fúngica basal, 2. ninguna infección fúngica de nuevo comienzo durante la administración del medicamento del estudio o dentro de los 7 días después de completado el tratamiento, 3. sobrevivir durante 7 días después de completada la terapia del estudio, 4. no descontinuar el medicamento del estudio debido a toxicidad relacionada con el medicamento o a falta de eficacia y 5. resolución de la fiebre durante el periodo de la neutropenia. Globalmente, CANCIDAS® (33.9%) fue tan efectivo como AmBisome (33.7%) [Diferencia % 0.2 (95.2% lC –5.6, 6.0)]. CANCIDAS® tuvo una tasa de respuesta favorable significativamente mayor que AmBisome para el número de pacientes tratados exitosamente por cualquier infección fúngica basal (CANCIDAS® 51.9% [14/27], AmBisome 25.9% [7/27]) y por el número de pacientes que no descontinuaron la terapia de estudio debido a toxicidad o falta de eficacia (CANCIDAS® 89.7% [499/556], AmBisome 85.5% [461/539]). La tasa de respuesta a CANCIDAS® y AmBisome en infecciones basales causadas por las especies de Aspergillus fueron, respectivamente 41.7% (5/12) y 8.3% (1/12), y por las especies de Candida fueron 66.7% (8/12) y 41.7% (5/12).

Candidiasis invasiva: Se incluyeron 239 pacientes en un estudio para comparar CANCIDAS® con la anfotericina B en el tratamiento de la candidiasis invasiva. Los diagnósticos más frecuentes fueron candidemia (83%) y peritonitis por Candida (10%). Se administraron 50 mg de CANCIDAS® una vez al día después de una dosis de carga de 70 mg en tanto que la anfotericina B se administró a dosis de 0.6 a 0.7 mg/kg/día a los pacientes no neutropénicos y de 0.7 a 1.0 mg/kg/día a los pacientes neutropénicos. Para considerar favorable una respuesta, se requería tanto la resolución de los síntomas como la negativización microbiológica de la infección por Candida. Al final del tratamiento intravenoso del estudio se incluyeron en el análisis primario de eficacia a 224 pacientes; la tasa de respuestas favorables para el tratamiento de candidiasis invasiva fue similar para CANCIDAS® (73%, 80/109) y para la anfotericina B (62%, 71/115). Se incluyó a 185 pacientes que recibieron al menos 5 días de terapia con el medicamento de estudio en un análisis predefinido de eficacia en apoyo del análisis primario, en el cual CANCIDAS® (con 81% [71/88] de respuestas favorables) fue estadísticamente superior a la anfotericina B (65% [63/97] de respuestas favorables) al final del tratamiento intravenoso. En los pacientes con candidemia, las tasas de respuestas favorables al final del tratamiento intravenoso fueron 72% (66/92) con CANCIDAS® y 63% (59/94) con la anfotericina B en el análisis primario de eficacia, y 80% (57/71) grupo CANCIDAS® y 65% (51/79) en el grupo anfotericina B, en el análisis predefinido de eficacia en apoyo del análisis primario. En ambos análisis, al final del tratamiento intravenoso CANCIDAS® fue comparable a la anfotericina B en el tratamiento de la candidemia al final de la terapia intravenosa del estudio.

En la segunda fase de un estudio fase III randomizado, doble ciego, pacientes con un diagnóstico probado de candidiasis invasiva recibieron diariamente dosis de CANCIDAS® 50 mg/día (tras una dosis de carga de 70 mg en el día 1) o CANCIDAS® 150 mg/día. Los criterios de diagnóstico, puntos de eficacia y puntos finales de eficacia utilizados en el estudio fueron similares a aquellos empleados en el estudio previo. La eficacia fue un punto final secundario en el estudio. Los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión y recibieron una o más dosis de la terapia de estudio caspofungina fueron incluidos en el análisis de eficacia. Las tasas de respuesta favorable generales al final de la terapia con CANCIDAS® fueron similares en los 2 grupos de tratamiento: 72% (73/102) y 78% (74/95) para los grupos de tratamiento CANCIDAS® 50 mg y 150 mg, respectivamente (diferencia 6.3% [95% CI -5.9, 18.4]

Candidiasis esofágica: Se realizaron estudios para evaluar la eficacia de CANCIDAS® en el tratamiento de candidiasis esofágica (CE). En todos los estudios, todos los pacientes tuvieron síntomas y documentación microbiológica de CE y la mayoría, SIDA avanzado (recuento de CD4 menor a 50/mm 3). En un extenso estudio con distribución al azar, doble ciego, los pacientes con CE fueron tratados por 7 a 21 días con CANCIDAS® 50 mg/día o fluconazol IV 200 mg/día. La proporción de pacientes con respuestas generales favorables (resolución de síntomas y mejoría de las lesiones endoscópicas) fueron comparables: CANCIDAS® 82% comparado con 85% del fluconazol.

Dos estudios adicionales de índice de dosis evaluaron 3 dosificaciones diferentes de CANCIDAS® (35, 50, 70 mg/día) y anfotericina B (0.5 mg/kg/día). En el primer estudio, la respuesta global favorable fue de 74% (34/46) para CANCIDAS® (50 mg/día) y 63% (34/54) para anfotericina B. En el segundo estudio, la respuesta global favorable fue de 90% (18/20) para CANCIDAS® 50 mg/día y 61% (14/23) para anfotericina B. Dosis de CANCIDAS® superiores a 50 mg diarios no proporcionaron beneficio adicional en el tratamiento de la CE.

Los resultados de pacientes con COF y CE proveen evidencia adicional de que CANCIDAS® (50 mg/día) es efectiva en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea, con resultados comparables a la anfotericina B o el fluconazol. Dosificaciones superiores de CANCIDAS® a los 50 mg diarios no proporcionaron beneficio adicional en el tratamiento de la COF.

Aspergilosis invasiva: En un estudio abierto, no comparativo se incluyeron 69 pacientes (rango de edad: 18 a 80 años) con aspergilosis invasiva (AI) pulmonar o extrapulmonar para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de CANCIDAS®. Los pacientes incluidos eran refractarios (progresión de la enfermedad o falta de mejoría con otros tratamientos) o intolerantes (nefrotoxicidad, reacciones en relación con la administración intravenosa u otras reacciones agudas) a otros tratamientos antimicóticos. Los pacientes con enfermedad pulmonar tenían AI definitiva o probable. Los pacientes con enfermedad extrapulmonar tenían definitivamente AI. A los pacientes se les administró una dosis de carga de 70 mg seguida por dosis diarias de 50 mg. La duración media del tratamiento fue de 33.7 días (rango: 1 a 162 días). Ochenta y cuatro por ciento de los pacientes fueron refractarios al tratamiento antifúngico previo y la mayoría tenían neoplasias hematológicas o trasplantes alogénicos de médula ósea.

Un panel independiente de expertos evaluó los datos de los pacientes y determinó que 41% (26/63) de los pacientes que recibieron al menos una dosis de CANCIDAS® tuvo una respuesta favorable, definida como la resolución completa (respuesta completa) o la mejoría clínicamente significativa (respuesta parcial) de todos los signos y síntomas, y hallazgos radiográficos atribuibles a la infección. La enfermedad estable y no progresiva fue considerada como respuesta desfavorable. En aquellos pacientes que recibieron más de 7 días de tratamiento con CANCIDAS®, 50% (26/52) tuvieron una respuesta favorable. La tasa de respuesta favorable en los pacientes refractarios o intolerantes a los tratamientos previos fueron 36% (19/53) y 70% (7/10), respectivamente.

También se llevó a cabo la revisión de los expedientes médicos de 206 pacientes con AI (apareados con los del estudio previo) para evaluar la respuesta a los tratamientos estándares (no de investigación). En el estudio retrospectivo de control, la tasa de respuesta favorable con el tratamiento estándar fue 17% (35/206) para la terapia estándar, mientras que en el estudio abierto no comparativo la tasa de respuesta favorable con CANCIDAS® fue de 41% (26/63). Los resultados del análisis multivariado demostraron una proporción de riesgo mayor de 3 para CANCIDAS®, con un intervalo de confianza del 95% excluyendo 1, sugiriendo que el tratamiento con CANCIDAS® es beneficioso.

Pacientes pediátricos: La eficacia y seguridad de CANCIDAS® fue evaluada en pacientes pediátricos de 3 meses hasta 17 años de edad en dos estudios clínicos prospectivos multicéntricos.

El primer estudio que enroló a 82 pacientes entre 2 y 17 años de edad fue un estudio randomizado a doble ciego que comparó CANCIDAS® (50 mg/m2 IV una vez al día) seguida de una dosis de carga de 70 mg/m2 en el Día 1 (no exceder de 70 mg diarios) con AmBisome (3 mg/kg IV al día) en una proporción de tratamiento 2:1 (56 pacientes con caspofungina, 26 pacientes con AmBisome) como terapia empírica en pacientes pediátricos con fiebre persistente y neutropenia. El diseño del estudio y el criterio de eficacia fue similar al estudio realizado en pacientes adultos (ver Terapia empírica en pacientes con neutropenia febril). Los pacientes fueron separados en base a su categoría de riesgo (pacientes de alto riesgo estaban en proceso de trasplante de tallos de células alogénicas o presentaban una recaída aguda de leucemia. Un veintisiete por ciento de los pacientes de ambos grupos eran de alto riesgo. En general porcentajes exitosos en los resultados del análisis de intento modificado de tratamiento ajustados por estrato de riesgo fueron los siguientes: 46.6% (26/56) para CANCIDAS® y 32.2% (8/25) para AmBisome. Para estos pacientes de categoría de alto riesgo, los porcentajes favorables de respuesta fueron 60% (9/15) en el grupo de CANCIDAS® y un 0% (0/7) en el grupo de AmBisome.

El segundo estudio fue prospectivo, un estudio etiqueta abierta, no comparativo estimando la seguridad y eficacia de caspofungina en pacientes pediátricos (3 meses hasta 17 años de edad) con candidiasis invasiva, candidiasis esofágica y aspergilosis invasiva (terapia de rescate). El estudio utilizó criterios de diagnóstico basado en los establecimientos de criterios de Organización Europea de Investigación y Tratamiento de Cáncer/Grupo de estudio de micosis. (EORTC/MSG) de infección definida o probable, este criterio fue similar a aquellos utilizados en los estudios en adultos para las diferentes indicaciones. De manera similar, la eficacia de los datos a través del tiempo y de los datos finales fueron similares a los que se obtuvieron en los estudios de adultos (ver Estudios clínicos). Todos los pacientes recibieron CANCIDAS® 50 mg/m2 IV una vez por día seguido de una dosis de 70 mg/m2 de carga en el Día 1 (no se debe exceder de 70 mg diarios). Entre los 49 pacientes que recibieron CANCIDAS®, 48 fueron incluidos en el estudio de intento modificado de tratamiento. De éstos 48 pacientes, 37 tenían candidiasis invasiva, 10 tenían aspergilosis invasiva y un paciente tenía candidiasis esofágica. El porcentaje favorable de respuesta, por indicación, al final de la terapia de caspofungina fue como se describe a continuación en el estudio de intento modificado de tratamiento: 81% (30/37) en candidiasis invasiva, 50% (5/10) en aspergilosis invasiva y 100% (1/1) candidiasis esofágica.

HALLAZGOS EN LAS PRUEBAS DE LABORATORIO:

Pacientes adultos: Otras anormalidades de laboratorio reportadas, relacionadas a la droga en pacientes adultos fueron niveles bajos de albúmina, niveles bajos de potasio y disminución en los glóbulos blancos.

Pacientes pediátricos: Otras anormalidades reportadas en pacientes pediátricos fueron: disminución del potasio, hipomagnesemia, aumento de la glucosa, aumento del fósforo y aumento de eosinófilos.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN:

Recomendaciones generales en pacientes adultos: CANCIDAS® debe ser administrado en pacientes adultos (≥18 años) en infusión intravenosa lenta durante aproximadamente 1 hora.

Terapia empírica: Una dosis de carga única de 70 mg debe ser administrada en el día 1, seguido de 50 mg diarios de allí en adelante. La duración del tratamiento debe basarse en la respuesta clínica del paciente. La terapia empírica debe continuarse hasta la resolución de la neutropenia. Los pacientes en los que se encuentre una infección fúngica deben ser tratados durante un mínimo de 14 días; el tratamiento debe continuar por lo menos 7 días después de la resolución de la neutropenia y los síntomas clínicos. Si la dosis de 50 mg es bien tolerada pero no provee una respuesta clínica adecuada, la dosis diaria puede ser aumentada a 70 mg. Si bien no se ha demostrado un aumento en la eficacia con 70 mg diarios, los limitados datos de seguridad sugieren que un aumento de la dosis a 70 mg es bien tolerado.

Candidiasis invasiva: Una dosis de carga única de 70 mg debe ser administrada el Día 1, seguida de 50 mg diarios de allí en adelante. La duración del tratamiento de la candidiasis invasiva debe ser dictaminada por la respuesta clínica y microbiológica del paciente. En general, la terapia antimicótica debe continuar por lo menos durante 14 días después del último cultivo positivo. Los pacientes que sigan siendo neutropénicos persistentes podrían merecer un curso de tratamiento más largo hasta la resolución de la neutropenia.

La seguridad y eficacia de dosis múltiples de hasta 150 mg diarios (rango: 1 a 51 días; media: 14 días) han sido estudiadas en 100 pacientes adultos con candidiasis invasiva. CANCIDAS® fue generalmente bien tolerado en estos pacientes recibiendo dosis altas; sin embargo, la eficacia de CANCIDAS® a estas dosis altas fue generalmente similar a los pacientes recibiendo 50 mg diarios.

Candidiasis esofágica y orofaríngea: Se deben administrar 50 mg diarios.

Aspergilosis invasiva: En el Día 1 debe administrarse una dosis de carga única de 70 mg, seguida de 50 mg diarios de allí en adelante. La duración del tratamiento debe basarse en la severidad de la enfermedad subyacente del paciente, la recuperación de la inmunosupresión y la respuesta clínica. La eficacia de un régimen de 70 mg en pacientes que no están clínicamente respondiendo a 50 mg diarios es desconocida. Datos de seguridad sugieren que un aumento en la dosis a 70 mg diarios es bien tolerado. La eficacia de dosis mayores de 70 mg no ha sido estudiada adecuadamente en pacientes con aspergilosis invasiva.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos (65 años de edad o más).

No es necesario ajustar la dosis según el sexo, raza o deterioro renal.

Cuando CANCIDAS® se administra en adultos junto con los inductores del metabolismo efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamazepina, debe considerarse el empleo de una dosis diaria de 70 mg de CANCIDAS®.

Pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes adultos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh: 5 a 6) no necesitan ajuste de la dosis. En pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) se recomienda CANCIDAS® 35 mg diarios. Sin embargo, cuando esté recomendando basándose en los datos farmacocinéticos, la dosis inicial de carga de 70 mg debe ser administrada en el día 1. No hay experiencia clínica en pacientes adultos con insuficiencia hepática severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9) y en pacientes pediátricos con cualquier grado de insuficiencia hepática.

Pacientes pediátricos: CANCIDAS® debe ser administrado en pacientes pediátricos (3 meses hasta 17 años de edad) en infusión intravenosa lenta durante aproximadamente 1 hora. La dosificación en pacientes pediátricos (3 meses hasta 17 años de edad) debe basarse en el área de superficie del cuerpo del paciente (ver Indicaciones para uso en pacientes pediátricos). Para todas las indicaciones se debe administrar una dosis de carga de 70 mg/m2 (no exceder la dosis total de 70 mg diarios) en el Día 1, seguido de 50 mg/m2 diarios en los días siguientes (no exceder la dosis total de 70 mg diarios). La duración del tratamiento debe ir acorde con la indicación, tal y como se describe en cada indicación para adultos (ver Instrucciones de uso en pacientes adultos).

Si la dosis diaria de 50 mg/m2 es bien tolerada pero no provee una respuesta clínica adecuada, se puede aumentar la dosis diaria a 70 mg/m2 diarios (sin exceder la dosis total de 70 mg diarios). Sin embargo, un aumento en la eficacia con 70 mg/m2 diarios no se ha demostrado, existen pocos datos de seguridad que sugieran que un aumento de la dosis a 70 mg/m2 diarios es bien tolerado.

Cuando CANCIDAS® se administra en pacientes pediátricos con inductores de la depuración como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina, se debe considerar el uso de una dosis de 70 mg/m2 diarios (sin exceder la dosis total de 70 mg diarios).

Preparación

Reconstitución de CANCIDAS®

No utilice ningún diluente que contenga dextrosa (α-D-glucosa), ya que CANCIDAS® no es estable con diluentes que contienen dextrosa. No mezcle o co-infusione CANCIDAS® con ningún otro medicamento, no existen datos disponibles sobre la compatibilidad de CANCIDAS® con otras sustancias intravenosas, aditivos o medicamentos. Inspeccione visualmente la solución para infusión por partículas o decoloración.

Instrucciones para uso en adultos

Paso 1: Reconstitución de los viales convencionales: Para reconstituir el polvo, lleve el vial convencional refrigerado de CANCIDAS® a temperatura ambiente y agregue 10.5 mL de alguno de los siguientes diluentes: Cloruro de sodio al 0.9%, agua estéril para inyección, agua bacteriostática para inyección con metilparabeno y propilparabeno, o agua bacteriostática para inyección con alcohol bencílico al 0.9%. Las concentraciones de los viales reconstituidos serán: 7.2 mg/mL (vial de 70 mg) o 5.2 mg/mL (vial de 50 mg).

El polvo compacto blanco o blanquecino se disolverá completamente. Mezcle suavemente hasta que se obtenga una solución clara. Las soluciones reconstituidas deben inspeccionarse visualmente por partículas o decoloración. Esta solución reconstituida puede almacenarse hasta por 24 horas a 25 °C o menos.

Paso 2: Adición de la solución reconstituida de CANCIDAS® a la solución para infusión para el paciente.

Los diluentes finales para las soluciones para infusión para el paciente son: Solución salina para inyección o solución de ringer lactosada. La infusión estándar para paciente es preparada añadiendo asépticamente la cantidad adecuada del producto reconstituido (tal y como se muestra en la siguiente tabla) en una bolsa o envase intravenoso de 250 mL. Infusiones de volumen reducido a 100 mL se pueden utilizar cuando sea médicamente necesario para dosis diarias de 50 mg o 35 mg. No utilice la solución si está turbia o precipitada. Esta solución para infusión debe ser utilizada en un plazo de 24 horas si es conservada a 25 °C o menos. CANCIDAS® de ser administrado en infusión intravenosa lenta.

Preparación de la solución para infusión para pacientes adultos

* 10.5 mL deben ser usados para la reconstitución de todos los viales.

** Si un vial de 70 mg no está disponible, la dosis de 70 mg puede prepararse partiendo de dos viales de 50 mg.

DOSIS*

Volumen de CANCIDAS®

reconstituido para

transferir a la bolsa o

envase intravenoso

Preparación típica

(CANCIDAS® reconstituido agregado a 250 mL)

concentración final

Infusiones de volumen reducido (CANCIDAS® reconstituido agregado a 100 mL) concentración final

70 mg

10 mL

0.28 mg/mL

No recomendada

70 mg (partiendo de dos viales de 50 mg)**

14 mL

0.28 mg/mL

No recomendada

50 mg

10 mL

0.20 mg/mL

0.47 mg/mL

35 mg para insuficiencia hepática moderada (partiendo de un vial de 70 mg)

5 mL

0.14 mg/mL

0.34 mg/mL

35 mg para insuficiencia hepática moderada (partiendo de un vial de 50 mg)

7 mL

0.14 mg/mL

0.34 mg/mL

Instrucciones para uso en pacientes pediatricos:

Calculo del Área de Superficie Corporal (ASC)

Previo a la preparación de la infusión, se debe calcular el área de superficie corporal (ASC) con la siguiente fórmula (fórmula Mosteller):

ASC (m2)= v

Altura (cm) x Peso (kg)

3600

Preparación de la infusión de 70 mg/m2 para pacientes pediátricos ≥3 meses de edad o mayores (utilizando un vial de 70 mg):

1. Determine la dosis de carga para el paciente pediátrico utilizando el área de superficie corporal (ASC) (con la fórmula anterior) y la siguiente fórmula:

ASC (m2) X 70 mg/m2 = Dosis de carga

La dosis de carga máxima en el Día 1 no debe exceder los 70 mg, sin importar la dosis calculada del paciente.

2. Equilibre el vial refrigerado de CANCIDAS® a temperatura ambiente.

3. De manera aséptica, agregar 10.5 ml de cloruro de sodio para inyección 0.9%, agua esterilizada para inyección, agua bacteriostática para inyección con metilparabeno y propilparabeno o agua bacteriostática para inyección con alcohol bencílico al 0.9%. aLa solución de reconstitución puede ser almacenada por 24 horas a 25 °C o menos. bEsto dará una concentración final al vial de 7.2 mg/ml de caspofungina.

4. Extraiga el volumen calculado de caspofungina equivalente a lo calculado para la dosis de carga (Paso 1) del vial. De forma aséptica transfiera ese volumen (ml)c de reconstituido de CANCIDAS® a una bolsa IV (o botella) que contenga 250 ml de 0.9%, 0.45% o 0.225% de cloruro de sodio para inyección o inyección lactosada de ringer. Alternativamente, el volumen (ml)c de la reconstitución de CANCIDAS® puede ser agregado a un volumen reducido de 0.9%, 0.45% o 0.225% de cloruro de sodio para inyección o inyección lactosada de ringer, no se debe exceder una concentración final de 0.5 mg/ml. Esta solución para infusión se debe utilizar dentro de 24 horas si se almacena a 25 °C o menos.

5. Si la dosis de carga calculada es <50 mg, dicha dosis se debe preparar del vial de 50 mg (Paso 2-4 de preparación de la infusión de 50 mg/m2 para pacientes pediátricos de 3 meses de edad o mayores (utilizando un vial de 50 mg)). La concentración final de caspofungina en el vial de 50 mg luego de la reconstitución es de 5.2 mg/ml.

Preparación de la infusión de 50 mg/m2 para pacientes pediátricos ≥ 3 meses de edad (utilizando un vial de 50 mg):

1. Determine la dosis diaria de mantenimiento para el paciente pediátrico utilizando el área de superficie corporal (ASC) (con la fórmula anterior) y la siguiente fórmula:

ASC (m2) X 50 mg/m2 = Dosis de carga

La dosis de carga máxima en el Día 1 no debe exceder los 70 mg, sin importar la dosis calculada del paciente.

2. Equilibre el vial refrigerado de CANCIDAS® a temperatura ambiente.

3. De manera aséptica, agregar 10.5 ml de cloruro de sodio para inyección 0.9%, agua esterilizada para inyección, agua bacteriostática para inyección con metilparabeno y propilparabeno o agua bacteriostática para inyección con alcohol bencílico al 0.9%a. Esta solución reconstituida se almacena durante 24 horas a 25 °C o menos.bEsto dará una concentración final al vial de 5.2 mg/ml de caspofungina.

4. Extraiga el volumen calculado de caspofungina equivalente a lo calculado para la dosis de carga (Paso 1) del vial. De forma aséptica transfiera ese volumen (ml) de reconstituido de CANCIDAS® a una bolsa I.V. (o botella) que contenga 250 ml de 0.9%, 0.45% o 0.225% de cloruro de sodio para inyección o inyección lactosada de ringer. Alternativamente, el volumen (ml) de la reconstitución de CANCIDAS® puede ser agregado a un volumen reducido de 0.9%, 0.45% o 0.225% de cloruro de sodio para inyección o inyección lactosada de ringer, no se debe exceder una concentración final de 0.5 mg/ml. Esta solución para infusión se debe utilizar dentro de 24 horas si se almacena a 25 °C o menos.

5. Si la dosis de carga calculada es >50 mg, dicha dosis se debe preparar del vial de 70 mg (Paso 2-4 de preparación de la infusión de 70 mg/m2 para pacientes pediátricos de 3 meses de edad o mayores (utilizando un vial de 70 mg)). La concentración final de caspofungina en el vial de 70 mg luego de la reconstitución es de 7.2 mg/ml.

Notas para la preparación:

a. La pasta comprimida blanca a casi blanca se disolverá completamente. Mezcle suavemente hasta obtener una solución clara.

b. Inspeccione visualmente la solución reconstituida en busca de partículas o una decoloración durante el proceso de disolución y posterior a la infusión. No debe utilizarse si la solución se ve oscura o contiene precipitados.

c. CANCIDAS® está formulado para proveer una dosis total (50 mg o 70 mg) cuando se extraen 10 ml del vial.


USO PEDIÁTRICO: La seguridad y efectividad de CANCIDAS® en pacientes pediátricos de 3 meses hasta 17 años de edad son respaldadas por evidencia de estudios clínicos adecuados y bien controlados en adultos, datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos y adicionalmente datos de estudios prospectivos en pacientes pediátricos de 3 meses hasta 17 años de edad para las siguientes indicaciones (ver Indicaciones):

— Terapia empírica en infecciones fúngicas sospechadas en pacientes neutropénicos febriles.

— Tratamiento de candidiasis invasiva, incluyendo candidemia en pacientes neutropénicos y no neutropénicos.

— Tratamiento de candidiasis esofágica.

— Tratamiento de aspergilosis invasiva en pacientes refractarios o con intolerancia a otras terapias.

La eficacia y seguridad de CANCIDAS® no ha sido adecuadamente evaluada en estudios clínicos prospectivos que involucren neonatos e infantes menores a 3 meses de edad.

CANCIDAS® no ha sido estudiado en pacientes pediátricos con endocarditis, osteomielitis y meningitis provocados por Candida. CANCIDAS® tampoco ha sido evaluado como terapia inicial para aspergilosis invasiva en pacientes pediátricos.

SOBREDOSIS: En los estudios clínicos la dosis más alta fue de 210 mg, la cual fue administrada como una dosis única a 6 sujetos adultos sanos y, en general fue bien tolerada. Además, una dosis de 150 mg diaria por 51 días fue administrada a 100 pacientes adultos y fue generalmente bien tolerada. La caspofungina no es dializable.

CLASE TERAPÉUTICA: CANCIDAS®* es un producto estéril, liofilizado, para infusión intravenosa, el cual contiene un compuesto lipopéptido semisintético (equinocandina), sintetizado a partir de un producto de la fermentación de Glarea lozoyensis. CANCIDAS® es el primero de una nueva clase de medicamentos antimicóticos (equinocandinas) que inhiben la síntesis de β (1,3) D-glucano, un componente integral de la pared celular fúngica.

PRESENTACIÓN: Este producto está disponible en caja con 1 frasco equivalente a 50 mg y 70 mg de caspofungina.

Si requiere mayor información solicítela a la Dirección Médica al Teléfono: (507) 282-7200

ALMACENAMIENTO:

Frasco sin abrir: El polvo liofilizado compacto en frascos cerrados debe ser almacenado entre 2 y 8 °C.

Frascos reconstituidos de CANCIDAS®: Los frascos reconstituidos de CANCIDAS® pueden ser almacenados por 24 horas a 25 °C o menos.

Solución para infusión: La solución final para infusión del paciente en la bolsa o botella de administración intravenosa puede ser almacenada por 24 horas cuando se almacena a 25 °C o menos.