COMPOSICIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Apixabán 2.5 mg o 5mg
Excipiente c.s.p 1 comprimido recubierto

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no-valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo tales como ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) previos; edad 75 años; hipertensión; diabetes mellitus; insuficiencia cardiaca sintomática Clase 2 escala NYHA.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos (ver Precauciones y advertencias, pacientes con EP hemodinámicamente inestables).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacéuticas:

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de apixabán es aproximadamente del 50% para dosis de hasta 10 mg. Apixabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmáx) 3 a 4 horas después de tomar el comprimido. La ingesta de alimentos no afecta el AUC ni la Cmáx de apixabán a dosis de 10 mg. Apixabán puede tomarse con o sin alimentos.

Apixabán muestra una farmacocinética lineal con incrementos proporcionales a la dosis cuando se administra a dosis orales de hasta 10 mg. Con dosis de 25 mg, apixabán presenta una absorción limitada por la disolución, con biodisponibilidad reducida. Los parámetros de exposición de apixabán exhiben una variabilidad de baja a moderada que se refleja en una variabilidad intra e intersujeto de -20% CV y -30% CV, respectivamente.

Después de la administración oral de 10 mg de apixabán como 2 comprimidos triturados de 5 mg disueltos en 30 mL de agua, la exposición fue comparable a la exposición después de administración oral de 2 comprimidos completos de 5 mg. Después de la administración oral de 10 mg de apixabán como 2 comprimidos triturados de 5 mg en 30 g de puré de manzana, la Cmáx y el AUC fueron el 21 y 16% inferior, respectivamente, en comparación con la administración de 2 comprimidos completos de 5 mg. La reducción en la exposición no se considera clínicamente relevante.

Después de la administración de un comprimido triturado de 5 mg de apixabán disuelto en 60 mL de G5A y administrado a través de una sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la observada en otros estudios clínicos con individuos sanos que recibieron una dosis oral única de un comprimido de 5 mg de apixabán.

Teniendo en cuenta el predecible perfil farmacocinético de apixabán proporcional a la dosis, los resultados de biodisponibilidad obtenidos de los estudios realizados son aplicables a dosis menores de apixabán.

Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 87%. El volumen de distribución (Vss) es de aproximadamente 21 litros.

Biotransformación y eliminación: Apixabán tienen múltiples vías de eliminación. De la dosis de apixabán administrada en humanos se recuperó aproximadamente el 25% como metabolitos, y la mayor parte se eliminó en las heces. La excreción renal de apixabán supone aproximadamente el 27% del aclaramiento total. Con base en las fuentes consultadas, se observaron contribuciones adicionales de excreción biliar e intestinal directa en los ensayos clínicos y no clínicos, respectivamente.

Apixabán tiene un aclaramiento total de alrededor de 3.3 1/h y una semivida de aproximadamente 12 horas.

Las principales rutas de biotransformación son 0-demetilación e hidroxilación en la fracción 3oxopiperidinil. Apixabán es metabolizado principalmente por el CYP3A4/5 con contribuciones menores de CYPIA2, 2C8, 2C9, 2C19, y 2J2. Apixabán en forma inalterada es el compuesto más importante relacionado con el principio activo en el plasma humano y no hay presencia de metabolitos activos circulantes. Apixabán es un sustrato de las proteínas transportadoras, la P-gp y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de edad avanzada (más de 65 años) presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes más jóvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente un 32% superiores y sin diferencia en Cmáx.

Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no causó ningún impacto sobre la concentración máxima de apixabán. Con base en las fuentes consultadas, se observó un aumento de la exposición de apixabán correlacionado con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones del aclaramiento de creatinina. En personas con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51-80 mL/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 mL/min), o grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 mL/min), las concentraciones plasmáticas de apixabán (AUC) aumentaron el 16, 29 y 44% respectivamente, comparado con personas con aclaramiento de creatinina normal. La insuficiencia renal no tuvo ningún efecto manifiesto sobre la relación entre la concentración plasmática y la actividad antifactor Xa de apixabán.

En sujetos con enfermedad renal terminal (ERT), el AUC de apixabán se incrementó en un 36% en comparación con el observado en sujetos con función renal normal, cuando se administró una dosis única de 5 mg de apixabán inmediatamente después de la hemodiálisis. La hemodiálisis, iniciada dos horas después de la administración de una dosis única de 5 mg de apixabán, disminuyó en un 14% el AUC en estos sujetos con ERT, lo que se corresponde con un aclaramiento de apixabán de 18 mL/min durante la diálisis. Por tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea una medida efectiva para manejar la sobredosis de apixabán.

Insuficiencia hepática: En un estudio comparando 8 sujetos con insuficiencia hepática leve, con una puntuación de Child Pugh A de 5 (n = 6) y de 6 (n = 2) y 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada, con una puntuación de Child Pugh B de 7 (n = 6) y de 8 (n = 2), con 16 individuos control sanos, ni la farmacocinética ni la farmacodinamia de una dosis única de 5 mg de apixabán se vieron alteradas en los sujetos con insuficiencia hepática. Los cambios en la actividad antifactor Xa e INR fueron comparables entre los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada y los sujetos sanos.

Sexo: La exposición a apixabán fue aproximadamente un 18% más alta en mujeres que en hombres.

Origen étnico y raza: Los resultados de los ensayos de Fase I no mostraron diferencias perceptibles en la farmacocinética de apixabán entre individuos blancos/caucásicos, asiáticos y negros/afroamericanos. Los hallazgos de un análisis farmacocinético de población en pacientes que recibieron apixabán fueron generalmente coherentes con los resultados de los ensayos de Fase l.

Peso corporal: Comparado con la exposición a apixabán en individuos con peso corporal de 65 a 85 kg, el peso corporal > 120 kg fue asociado con una exposición aproximadamente un 30% más baja y el peso corporal < 50 kg fue asociado con una exposición aproximadamente un 30% más alta.

CONTRADICCIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

• Sangrado activo, clínicamente significativo.

• Hepatopatía, asociada a coagulopatía y a riesgo de sangrado clínicamente relevante (ver Propiedades farmacocinéticas).

• Lesión o patología si se considera que supone un riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede incluir una úlcera gastrointestinal existente o reciente; presencia de neoplasmas malignos con alto riesgo de sangrado; daño cerebral o espinal reciente; reciente cirugía cerebral, espinal u oftálmica; reciente hemorragia intracraneal; sospecha o conocimiento de varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares; o grandes anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales.

• Tratamiento concomitante con cualquier otro agente anticoagulante como heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparinas (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, dabigatrán, etc.), excepto en circunstancias específicas de cambio de tratamiento anticoagulante (ver Dosis y administración), cuando las heparinas no fraccionadas se administren a las dosis necesarias para mantener abierto un catéter central venoso o arterial o cuando se administre heparina no fraccionada durante la ablación por catéter en pacientes con fibrilación auricular (ver Precauciones y advertencias e Interacciones).

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Riesgo de hemorragia:

Como en el caso de otros anticoagulantes, se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que toman apixabán y muestren cualquier signo de sangrado. Se recomienda utilizar con precaución en situaciones clínicas con un riesgo aumentado de hemorragia. Se debe interrumpir la administración de apixabán en el caso de una hemorragia grave (ver Efectos adversos y Recomendación en caso de sobredosificación según el perfil toxicológico).

Aunque el tratamiento con apixabán no requiere una monitorización rutinaria de exposición a apixabán, un ensayo cuantitativo antifactor Xa calibrado puede ser útil en situaciones excepcionales en las que conocer la exposición a apixabán permita ayudar en decisiones clínicas, por ejemplo, sobredosis y cirugía de emergencia (ver Farmacología clínica).

Está disponible un agente para revertir la actividad antifactor Xa.

Interacción con otros medicamentos que afectan a la hemostasia: Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver Contraindicaciones).

El uso concomitante de apixabán con agentes antiplaquetarios puede aumentar el riesgo de sangrado (ver Interacciones).

Se debe tener cuidado si los pacientes reciben tratamiento concomitante con medicamentos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) o con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ácido acetilsalicílico.

Después de una cirugía no se recomienda el uso concomitante de apixabán con otros inhibidores de la agregación plaquetaria (ver Interacciones).

En pacientes con fibrilación auricular y condiciones que requieran mono o doble terapia con fármacos antiplaquetarios, se debe hacer una cuidadosa evaluación de los potenciales beneficios frente a los potenciales riesgos antes de coadministrar este tratamiento con apixabán.

Con base en las fuentes consultadas, en un estudio clínico en pacientes con fibrilación auricular, el uso concomitante de AAS incrementó las tasas de sangrado mayor con respecto a las de apixabán, de un 1.8% al año a un 3.4% al año, y aumentó el riesgo de sangrado con respecto al de warfarina, de un 2.7% al año a un 4.6% al año. En este estudio clínico, hubo un uso limitado (2.1%) de doble terapia con fármacos antiplaquetarios (ver Farmacología clínica).

Con base en las fuentes consultadas, un estudio clínico incluyó pacientes con fibrilación auricular que tenían SCA y/o se hubieran sometido a una ICP y un periodo de tratamiento planificado con un inhibidor de P2Y12, con o sin AAS, y anticoagulantes orales (ya sea apixabán o un antagonista de la vitamina K) durante 6 meses. El uso concomitante de AAS incrementó el riesgo de sangrado mayor según clasificación ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) o sangrado no mayor clínicamente relevante (NMCR) en pacientes tratados con apixabán del 16.4% por año al 33.1% por año (ver Farmacología clínica).

Con base en las fuentes consultadas, en un estudio clínico en pacientes de alto riesgo tras un síndrome coronario agudo reciente sin fibrilación auricular, caracterizados por múltiples comorbilidades cardiacas y no cardiacas, y que recibieron AAS solo o combinación de AAS con clopidogrel, se observó un aumento significativo del riesgo de sangrado mayor clasificado según clasificación ISTH para apixabán (5.13% al año) en comparación con el placebo (2.04% al año).

Uso de aqentes trombolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo.

Hay experiencia muy limitada con el uso de agentes trombolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo en pacientes a los que se administró apixabán (ver Interacciones).

Pacientes con prótesis valvulares cardiacas: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de apixabán en pacientes con prótesis valvulares cardiacas, con o sin fibrilación auricular. Por tanto, no se recomienda el uso de apixabán en este grupo de pacientes.

Pacientes con síndrome antifosfolipídico: No se recomienda el uso de anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) incluyendo apixabán en pacientes con antecedentes de trombosis a los que se les haya diagnosticado síndrome antifosfolipídico. Particularmente en pacientes con triple positividad (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos antibeta 2-glucoproteína l), el tratamiento con ACOD podría asociarse a mayores tasas de episodios trombóticos recurrentes que el tratamiento con antagonistas de la vitamina K.

Cirugía y procedimientos invasivos: Apixabán se debe discontinuar al menos 48 horas antes de una cirugía electiva o procedimientos invasivos con un riesgo moderado o elevado de sangrado. Esto incluye intervenciones para las que no puede excluirse la probabilidad de sangrado clínicamente significativo, o para las que el riesgo de sangrado es inaceptable.

Apixabán se debe discontinuar al menos 24 horas antes de la cirugía electiva o procedimientos invasivos con un riesgo bajo de sangrado. Esto incluye intervenciones para las cuales se espera que cualquier sangrado producido sea mínimo, no-crítico por la localización o fácilmente controlable.

Si no se puede retrasar la cirugía o los procedimientos invasivos, se deben tomar las precauciones apropiadas, teniendo en consideración el riesgo aumentado de sangrado. Este riesgo de sangrado se debe sopesar con respecto a la urgencia de la intervención.

Apixabán se debe reiniciar tan pronto como sea posible, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasis adecuada (ver cardioversión en Dosis y administración).

Para pacientes con fibrilación auricular que requieran una ablación por catéter, se puede mantener el tratamiento con apixabán (ver Dosis y administración, Contraindicaciones e Interacciones).

Interrupción temporal: La interrupción de anticoagulantes, incluyendo apixabán, por motivos de sangrado activo, cirugía electiva, o procedimientos invasivos coloca a los pacientes en un riesgo aumentado de trombosis. Deben evitarse periodos sin tratamiento y si la anticoagulación con apixabán debe discontinuarse temporalmente por cualquier razón, el tratamiento debe reinstaurarse lo antes posible.

Anestesia espinal/epidural o punción lumbar: Cuando se utiliza la anestesia neuroaxial (anestesia epidural o espinal) o se realiza una punción lumbar o epidural, los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas tienen riesgo de desarrollar un hematoma epidural o espinal, que puede causar parálisis a largo plazo o permanente. El riesgo de estos eventos puede verse aumentado por el empleo postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o por la administración concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia. Los catéteres epidurales o intratecales permanentes deben retirarse al menos 5 horas antes de la dosis inicial de apixabán. El riesgo también puede verse aumentado por la punción epidural o espinal traumática o repetida. Debe controlarse frecuentemente la presencia de signos y síntomas de deterioro neurológico (por ejemplo, adormecimiento o debilidad de extremidades inferiores, disfunción intestinal o vesical). Si se observa compromiso neurológico, es necesario un diagnóstico y un tratamiento urgente. Antes de la intervención neuroaxial, el médico debe valorar el beneficio potencial frente al riesgo en los pacientes en tratamiento con anticoagulantes o que van a recibir medicamentos anticoagulantes como tromboprofilaxis.

No hay experiencia clínica sobre el uso de apixabán con catéteres intratecales o epidurales permanentes. En caso de ser necesarios y en base a los datos farmacocinéticos, debería transcurrir un intervalo de 20-30 horas (es decir 2 veces la semivida de eliminación) entre la última dosis de apixabán y la retirada del catéter, y como mínimo debería omitirse una dosis antes de la retirada del catéter. La siguiente dosis de apixabán debe administrarse al menos 5 horas después de la retirada del catéter. Como con todos los nuevos medicamentos anticoagulantes, se dispone de limitada experiencia en bloqueo neuroaxial y por tanto se recomienda extremar la precaución cuando se utilice apixabán en presencia de bloqueo neuroaxial.

Pacientes con EP hemodinámicamente inestables o pacientes que requieran trombólisis o embolectomía pulmonar: Apixabán no está recomendado como una alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que están hemodinámicamente inestables o que puedan ser sometidos a trombolisis o embolectomía pulmonar, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia de apixabán en estas situaciones clínicas.

Pacientes con cáncer activo: Los pacientes con cáncer activo pueden tener un riesgo elevado tanto de tromboembolismo venoso como de eventos de sangrado. Cuando se considere utilizar apixabán para el tratamiento de la TVP o EP en pacientes con cáncer, se debe hacer una cuidadosa evaluación de los beneficios frente a los riesgos (ver también Contraindicaciones).

Pacientes con insuficiencia renal: Datos clínicos limitados indican que las concentraciones plasmáticas de apixabán aumentan en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 mL/min), lo que puede llevar un riesgo aumentado de sangrado. Para la prevención del TEV en pacientes sometidos a cirugía electiva de cadera o rodilla, tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de recurrencias de TVP y EP, apixabán debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 mL/min) (ver Dosis y administración y Propiedades farmacocinéticas).

Para la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con FANV, los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 mL/min), y pacientes con creatinina sérica 1.5 mg/dL (133 micromoles/L), asociada a edad 80 años o peso corporal 60 kg deben recibir una dosis menor de apixabán, de 2.5 mg administrados dos veces al día (ver Dosis y administración).

En pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 mL/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no hay experiencia clínica y por tanto apixabán no está recomendado (ver Dosis y administración y Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes de edad avanzada: Con el aumento de la edad puede aumentar el riesgo de hemorragias (ver Propiedades farmacocinéticas).

También, la administración conjunta de apixabán con AAS se debe realizar con precaución en pacientes de edad avanzada, a causa del potencial aumento en el riesgo de sangrado.

Peso corporal: Un bajo peso corporal (S 60 kg) puede aumentar el riesgo de sangrado (ver Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con insuficiencia hepática: Apixabán está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y riesgo de sangrado clínicamente relevante (ver Contraindicaciones).

No se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Propiedades farmacocinéticas).

Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B) (ver Dosis y administración y Propiedades farmacocinéticas).

Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con valores elevados de enzimas hepáticas (GPT/GOT > 2 x LSN) o bilirrubina total 1 ,5 x LSN. Por tanto, apixabán debe utilizarse con precaución en esta población (ver Propiedades farmacocinéticas). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, se debe medir la función hepática.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos sobre la utilización de apixabán en mujeres embarazadas. Los ensayos en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de apixabán durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si apixabán o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos disponibles en los ensayos con animales han mostrado que apixabán se excreta en la leche (ver Datos preclínicos sobre seguridad). No se puede excluir un riesgo en lactantes.

Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o si interrumpir/suspender el tratamiento con apixabán tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad: Con base en las fuentes consultadas, en los ensayos con animales a los que se les administró apixabán no se observaron efectos sobre la fertilidad (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Con base en las fuentes consultadas, la seguridad de apixabán se ha investigado en 7 ensayos clínicos fase III incluyendo más de 21,000 pacientes; más de 5,000 pacientes en estudios de prevención del TEV, más de 11,000 pacientes en estudios de FANV y más de 4,000 pacientes en estudios de tratamiento de TEV, con una exposición total media de 20 días, 1.7 años y 221 días respectivamente (ver Farmacología clínica).

Las reacciones adversas frecuentes fueron hemorragias, contusiones, epistaxis y hematomas (ver Tabla 14 con el perfil de reacciones adversas y frecuencias por indicación).

Con base en las fuentes consultadas, en estudios de prevención del TEV, en total el 11% de los pacientes tratados con 2.5 mg de apixabán dos veces al día presentaron reacciones adversas. La incidencia global de reacciones adversas relacionadas con sangrados con apixabán fue de un 10% en los estudios de apixabán frente a enoxaparina.

Con base en las fuentes consultadas, en los estudios de FANV, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con sangrado con apixabán fue del 24.3% en el estudio de apixabán frente a warfarina y de un 9.6% en el estudio de apixabán frente a ácido acetilsalicílico. En el estudio de apixabán frente a warfarina, la incidencia de sangrado gastrointestinal mayor ISTH (incluyendo sangrado Gl superior, sangrado Gl inferior, y sangrado rectal) con apixabán fue de 0.76%/año. La incidencia de sangrado intraocular mayor ISTH con apixabán fue 0.18%/año.

Con base en las fuentes consultadas, en los estudios de tratamiento de TEV, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con sangrado con apixabán fue de 15.6% en el estudio de apixabán frente a warfarina y del 13.3% en el estudio de apixabán frente a placebo (ver Farmacología clínica).

Tabla de reacciones adversas:

En la tabla 1 se presentan las reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos y según la frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100 y < 1/10); poco frecuentes (a 1/1,000 y < 1/100); raras (1/10,000 y < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000); desconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles) para la prevención del TEV, la FANV y el tratamiento de TEV, respectivamente.

Tabla 1. Tabla de reacciones adversas

* No hubo notificaciones de prurito generalizado en el ensayo CVI 85057 (prevención a largo plazo del TEV).

t El término "hermorragia cerebral" engloba todas las hemorragias intracraneales o intraespinales (por ejemplo, ictus hemorrágico o hemorragia del putamen, hemorragia cerebelar, o hemorragias intraventriculares o subdurales).

El uso de apixabán puede asociarse a un incremento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, lo que puede producir anemia poshemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia (ver Precauciones y advertencias y Farmacología clínica).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-qp: Con base en las fuentes consultadas, la administración concomitante de apixabán con ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP3A4 y de la P-gp, aumentó 2 veces el AUC medio de apixabán y aumentó 1.6 veces la Cmáx media de apixabán.

No se recomienda el uso de apixabán en los pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp como los antimicóticos azólicos (ejemplo: ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa de VIH (por ejemplo ritonavir) (ver Precauciones y advertencias).

Se espera que principios activos que no se consideran inhibidores potentes ni de CYP3A4 ni de la Pgp (por ejemplo amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamilo) aumenten en menor grado la concentración plasmática de apixabán. No es necesario ningún ajuste de dosis de apixabán en administración concomitante con inhibidores no potentes del CYP3A4 y/o la P-gp. Por ejemplo, diltiazem (360 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor débil de la P-gp, aumentó 1.4 veces el AUC medio de apixabán y aumentó 1.3 veces la Cmáx. Naproxeno (500 mg, en única dosis), un inhibidor de la P-gp pero no del CYP3A4, aumentó 1.5 veces y 1.6 veces el AUC medio y la Cmáx de apixabán, respectivamente, claritromicina (500 mg, dos veces al día), un inhibidor de la P-gp y un inhibidor potente del CYP3A4 aumentó 1.6 veces y 1.3 veces el AUC medio y la Cmáx de apixabán, respectivamente.

Inductores del CYP3A4 y de la P-qp: La administración concomitante de apixabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y de la P-gp, produjo disminuciones aproximadas del 54 y 42% en el AUC medio y en la Cmáx, respectivamente. El uso concomitante de apixabán con otros inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) también puede causar una disminución en la concentración plasmática de apixabán. No es necesario ningún ajuste de dosis durante el tratamiento concomitante con dichos medicamentos. No obstante, en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp, apixabán se debe utilizar con precaución para la prevención del TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla, para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FANV y para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP.

No se recomienda apixabán para el tratamiento de la TVP y tratamiento de EP en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la Pgp, ya que la eficacia se puede ver comprometida (ver Precauciones y advertencias).

Anticoagulantes, inhibidores de la agregación plaquetaria, ISRS/IRSN y AINE: Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante excepto en circunstancias específicas de cambio de tratamiento anticoagulante, cuando se administre heparina no fraccionada a las dosis necesarias para mantener abierto un catéter central venoso o arterial o cuando se administre heparina no fraccionada durante la ablación por catéter en pacientes con fibrilación auricular (ver Contraindicaciones).

Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con apixabán (dosis única de 5 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad antifactor Xa.

No hubo interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas evidentes cuando se administró apixabán con 325 mg de AAS una vez al día.

La administración concomitante con clopidogrel (75 mg una vez al día) o con el tratamiento combinado de 75 mg de clopidogrel y 162 mg de AAS una vez al día, o con prasugrel (60 mg seguidos de 10 mg una vez al día) en ensayos de Fase I no mostró un aumento relevante en los parámetros estándar del tiempo de sangrado ni mayor inhibición de la agregación plaquetaria, en comparación con la administración de estos medicamentos antiplaquetarios sin apixabán. El aumento de los valores en las pruebas de coagulación (TP, INR, y TTPa) fue consistente con los efectos del apixabán solo.

Naproxeno (500 mg), un inhibidor de la P-gp, aumentó el AUC medio y la Cmáx de apixabán 1.5 y 1.6 veces, respectivamente. Con base en las fuentes consultadas, se observaron los correspondientes aumentos en las pruebas de coagulación de apixabán. No se observaron cambios en el efecto de naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico y tampoco se observó ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de apixabán y naproxeno.

A pesar de estos datos, puede haber individuos con una respuesta farmacodinámica más pronunciada cuando se coadministran fármacos antiplaquetarios con apixabán. Apixabán se debe administrar con precaución cuando se administra concomitantemente con ISRS/IRSN, AINE, AAS y/o inhibidores de P2Y12 dado que estos medicamentos normalmente aumentan el riesgo de sangrado (ver Precauciones y advertencias).

Hay experiencia limitada acerca de la administración conjunta con otros inhibidores de la agregación plaquetaria (como antagonistas de los receptores de GPllb/llla, dipiridamol, dextrano o sulfinpirazona) o agentes trombolíticos. Como dichos agentes aumentan el riesgo de sangrado, no se recomienda la administración conjunta de estos medicamentos con apixabán (ver Precauciones y advertencias).

Otros tratamientos concomitantes: No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró apixabán con atenolol o famotidina. La administración concomitante de 10 mg de apixabán con 100 mg de atenolol no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de apixabán. Después de la administración concomitante de los dos medicamentos el AUC medio y la Cmáx de apixabán fueron el 15 y 18% más bajos que cuando se administró apixabán solo. La administración de 10 mg de apixabán con 40 mg de famotidina no produjo ningún efecto sobre el AUC o la Cmáx de apixabán.

Efecto de apixabán sobre otros medicamentos: Con base en las fuentes consultadas, los ensayos in vitro de apixabán no mostraron ningún efecto inhibidor sobre la actividad de CYPIA2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 0 CYP3A4 (IC50 > 45 VM) y mostraron un bajo efecto inhibidor sobre la actividad del CYP2C19 (IC50 > 20 HM) con concentraciones que son significativamente mayores a las concentraciones plasmáticas máximas observadas en los pacientes. Apixabán no indujo al CYPIA2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentración de hasta 20 VM. Por lo tanto, no es de esperar que apixabán altere la eliminación metabólica de los medicamentos administrados concomitantemente que se metabolizan por estas enzimas. Apixabán no es un inhibidor significativo de la P-gp.

En los ensayos en individuos sanos, como se describe a continuación, apixabán no alteró significativamente la farmacocinética de digoxina, naproxeno o atenolol.

Digoxina: La administración concomitante de apixabán (20 mg una vez al día) y digoxina (0.25 mg una vez al día), un sustrato de la P-gp, no afectó el AUC ni la Cmáx de digoxina. Por lo tanto, apixabán no inhibe el transporte de sustrato mediado por P-gp.

Naproxeno: La administración concomitante de dosis únicas de apixabán (10 mg) y naproxeno (500 mg), un AINE utilizado frecuentemente, no tuvo ningún efecto sobre el AUC o la Cmáx de naproxeno.

Atenolol: La administración concomitante de dosis únicas de apixabán (10 mg) y atenolol (100 mg), un betabloqueante común, no alteró la farmacocinética de atenolol.

Carbón activado: La administración de carbón activado reduce la exposición a apixabán (ver Recomendación en caso de sobredosificación según el perfil toxicológico).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis:

Prevención del TEV en ciruaía electiva de reemplazo de cadera o rodilla:

La dosis recomendada de apixabán es de 2.5 mg administrados dos veces al día por vía oral. La dosis inicial debe tomarse entre 12 y 24 horas después de la intervención quirúrgica.

Para decidir el momento de administración en esta ventana de tiempo, los médicos deben considerar tanto los beneficios potenciales de un inicio temprano en el tratamiento para la profilaxis del TEV como el riesgo de sangrado posquirúrgico.

En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera, la duración recomendada del tratamiento es de 32 a 38 días.

En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla, la duración recomendada del tratamiento es de 10 a 14 días.

Posología: Prevención del ictus V de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no-valvular (FANV) La dosis recomendada de apixabán es de 5 mg administrados dos veces al día por vía oral.

Reducción de dosis: La dosis recomendada de apixabán es 2.5 mg administrados dos veces al día para pacientes con FANV y al menos dos de las siguientes características: edad 80 años, peso corporal 60 kg, o creatinina sérica 1,5 mg/dl (133 micromoles/L).

El tratamiento debe continuarse a largo plazo.

Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP V prevención de las recurrencias de la TVP V de la EP La dosis recomendada de apixabán para el tratamiento de la TVP aguda y el tratamiento de la EP es de 10 mg dos veces al día por vía oral, durante los primeros 7 días, seguida de 5 mg dos veces al día por vía oral. De acuerdo con las guías médicas disponibles, la duración corta del tratamiento (como mínimo de 3 meses) se debe basar en factores de riesgo transitorios (p. ej., cirugía reciente, traumatismo, inmovilización).

La dosis recomendada de apixabán para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP es de 2.5 mg dos veces al día por vía oral. Cuando esté indicada la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, se debe iniciar con 2.5 mg dos veces al día después de completar 6 meses de tratamiento con apixabán 5 mg dos veces al día o con otro anticoagulante, tal como se indica en la Tabla 2 a continuación (ver también Farmacología clínica).

Tabla 2. Recomendaciones posológicas

La duración del tratamiento global se debe individualizar después de una evaluación minuciosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver Precauciones y advertencias).

Dosis omitidas: Si se omite una dosis, el paciente debe tomar apixabán inmediatamente y continuar con la toma dos veces al día como antes.

Cambio de tratamiento: El cambio de tratamiento de anticoagulantes parenterales a apixabán (y viceversa) se puede hacer en la siguiente dosis programada (ver Interacciones). Estos medicamentos no se deben administrar simultáneamente.

Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (A VK) a apixabán: Cuando cambie el tratamiento de antagonistas de la vitamina K (AVK) a apixabán, se debe interrumpir el tratamiento con warfarina u otro tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con apixabán cuando el cociente internacional normalizado (INR) sea < 2.

Cambio de tratamiento con apixabán a antagonistas de la vitamina K (A VK):

Cuando cambie el tratamiento con apixabán a tratamiento con AVK, se debe continuar con la administración de apixabán durante al menos 2 días después de empezar el tratamiento con AVK. Después de 2 días de administración conjunta de apixabán con AVK, se debe medir el INR antes de la próxima dosis programada de apixabán. Se debe continuar con la administración conjunta de apixabán y AVK hasta que el INR sea 2.

Pacientes de edad avanzada: Tratamiento/prevención de recurrencias de la TVP y EP-no se requiere ajuste de dosis (ver Precauciones y advertencias y Propiedades farmacocinéticas).

FANV-no se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis (ver Reducción de dosis al inicio de Dosis y administración).

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada aplican las siguientes recomendaciones:

- Para el tratamiento de la TVP, tratamiento de EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, no es necesario un ajuste de dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

- Para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FANV, y creatinina sérica ≥ 1.5 mg/dL (133 micromoles/L) asociada a edad 80 años o peso corporal 60 kg, es necesaria una reducción de dosis como la descrita anteriormente. En ausencia de otros criterios de reducción de dosis (edad, peso corporal), no es necesario un ajuste de dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 mL/min) aplican las siguientes recomendaciones (ver Precauciones y advertencias y Propiedades farmacocinéticas): para el tratamiento de la TVP, tratamiento de EP y prevención de las recurrencias de la IMP y de la EP, apixabán se debe usar con precaución;

- para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FANV, los pacientes deben recibir una dosis menor de apixabán, de 2.5 mg dos veces al día.

En pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 mL/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no hay experiencia clínica y por tanto apixabán no está recomendado (ver Precauciones y advertencias y Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia hepática: Apixabán está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de sangrado (ver Contraindicaciones).

No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Precauciones y advertencias y Propiedades farmacocinéticas).

Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B). No es necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver Precauciones y advertencias y Propiedades farmacocinéticas).

Con base en las fuentes consultadas, se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con valores elevados de enzimas hepáticas glutamato piruvato transaminasa (GPT)/glutamato oxalacetato transaminasa (GOT) > 2 x LSN o bilirrubina total 1.5 x LSN. Por tanto, apixabán debe utilizarse con precaución en esta población (ver Precauciones y advertencias y Propiedades farmacocinéticas). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, se debe medir la función hepática.

Peso corporal: Tratamiento/prevención de recurrencias de la TVP y EP-no se requiere ajuste de dosis (ver Precauciones y advertencias y Propiedades farmacocinéticas).

FANV: No se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis (ver Reducción de dosis al inicio de Dosis y administración).

Sexo: No se requiere ajuste de dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes sometidos a ablación por catéter (FANV): El tratamiento con apixabán se puede continuar en pacientes que requieran una ablación por catéter (ver Contraindicaciones, Precauciones y advertencias e Interacciones).

Pacientes sometidos a cardioversión: El tratamiento con apixabán se puede iniciar o continuar en pacientes con FANV que requieran cardioversión.

En pacientes no tratados previamente con anticoagulantes y de acuerdo con las actuales guías médicas se debe considerar descartar la existencia de un trombo en la aurícula izquierda utilizandotécnicas basadas en imágenes (por ejemplo, ecocardiografía transesofágica (ETE) o escáner de tomografía computarizada (TC)) antes de la cardioversión.

Para asegurar una anticoagulación adecuada, a los pacientes que inicien tratamiento con apixabán, se les deben administrar 5 mg dos veces al día durante al menos 2.5 días (5 dosis individuales) antes de la cardioversión (ver Farmacología clínica). La pauta posológica debe reducirse a una dosis de 2.5 mg dos veces al día durante al menos 2.5 días (5 dosis individuales) si el paciente cumple los criterios de reducción de dosis (ver las secciones anteriores Reducción de dosis, e Insuficiencia renal).

Si se requiere realizar la cardioversión antes de que puedan administrarse las 5 dosis de apixabán, debe administrarse una dosis de carga de 10 mg, seguida de dosis de 5 mg dos veces al día. La pauta posológica debe reducirse a una dosis de carga de 5 mg, seguida de dosis de 2.5 mg dos veces al día, si el paciente cumple los criterios de reducción de dosis (ver las secciones anteriores Reducción de dosis, e Insuficiencia renal). La administración de la dosis de carga debe realizarse al menos 2 horas antes de la cardioversión (ver Farmacología clínica).

Para todos los pacientes que requieran cardioversión, antes de la cardioversión se debe confirmar que el paciente ha tomado apixabán según lo prescrito. Las decisiones sobre inicio y duración del tratamiento deben tomarse teniendo en cuenta las recomendaciones establecidas en las guías de tratamiento anticoagulante en pacientes sometidos a cardioversión.

Pacientes con FANV V síndrome coronario agudo (SCA) Wo intervención coronaria percutánea (ICP): La experiencia es limitada en el tratamiento con apixabán a la dosis recomendada para los pacientes con FANV cuando se utiliza en combinación con agentes antiplaquetarios en aquellos pacientes que tengan un SCA y/o se hayan sometido a una ICP después de que se haya alcanzado la hemostasis (ver Precauciones y advertencias y Farmacología clínica).

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Apixabán en niños y adolescentes menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles sobre la prevención de tromboembolismos están descritos en la sección Farmacología clínica, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

Vía de administración: Oral.

Apixabán debe ingerirse con agua, con o sin alimentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Una sobredosis de apixabán puede producir un riesgo más elevado de sangrado. En caso de producirse complicaciones hemorrágicas, se debe interrumpir el tratamiento e investigar el origen del sangrado. Debe considerarse la instauración del tratamiento apropiado (por ejemplo, hemostasis quirúrgica, transfusión de plasma fresco congelado o administración de un agente reversor para los inhibidores del factor Xa).

Con base en las fuentes consultadas, en los estudios clínicos controlados, tras administrar apixabán por vía oral a individuos sanos a dosis de hasta 50 mg diarios durante un periodo de 3 a 7 días (25 mg dos veces al día durante 7 días, 50 mg una vez al día durante 3 días) no hubo ninguna reacción adversa clínicamente relevante.

En voluntarios sanos, la administración de carbón activado a las 2 y 6 horas después de la ingestión de una dosis de 20 mg de apixabán redujo la AUC media de apixabán en un 50 y 27% respectivamente, y no tuvo impacto en la Cmáx. La semivida de eliminación de apixabán disminuyó de 13.4 horas cuando se administró apixabán solo a 5.3 horas y 4.9 horas respectivamente, cuando se administró carbón activado a las 2 y 6 horas de la administración de apixabán. Por tanto, la administración de carbón activado puede utilizarse para manejar la sobredosis o ingestión accidental de apixabán.

Para situaciones en las que se necesite revertir la anticoagulación debido a una situación amenazante para la vida o a sangrado incontrolado, está disponible un agente para revertir la actividad antifactor Xa (ver Precauciones y advertencias). También puede considerarse la administración de concentrados de complejo protrombínico (CPPs) o factor VIIa recombinante. Con base en las fuentes consultadas, al final de la infusión fue evidente la reversión de los efectos farmacodinámicos de apixabán, tal como demuestran los cambios en el ensayo de generación de trombina, alcanzándose los valores basales a las 4 horas tras iniciarse una infusión de 30 minutos de un CPP de 4-factores en voluntarios sanos. Sin embargo, actualmente no hay experiencia con el uso de productos CPP de 4 factores para revertir el sangrado en individuos que han recibido apixabán. Actualmente no hay experiencia con el uso de factor VII a recombinante en pacientes que reciben apixabán. Debe considerarse la redosificación del factor VIIa recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría del sangrado.

Dependiendo de la disponibilidad local, se debe considerar la posibilidad de consultar a un experto en coagulación en caso de sangrados mayores.

La hemodiálisis disminuyó el AUC de apixabán en un 14% en sujetos con enfermedad renal terminal (ERT), cuando se administró por vía oral una dosis única de 5 mg de apixabán. Por tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea una medida efectiva para manejar la sobredosis de apixabán.

PRESENTACIONES:

Presentación:

1 caja, 30 comprimidos, 2.5 mg.

1 caja, 30 comprimidos, 5 mg.

LABORATORIOS BAGÓ S.A.