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PLM-Logos
Bandera México
ZUXTANA Tabletas dispersables
Marca

ZUXTANA

Sustancias

BOSENTÁN

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas dispersables

Presentación

1 Caja, 56 Tabletas dispersables,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Monohidrato de bosentan equivalente a de bosentan

32 mg

Excipiente cbp 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZUXTANA® está indicado para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (HAP), correspondiente al Grupo I de la Clasificación clínica de Dana Point, en pacientes con síntomas clase II a IV de la OMS para mejorar la capacidad de hacer ejercicio y reducir el empeoramiento clínico.

ZUXTANA® también está indicado para reducir el número de úlceras digitales (DU) nuevas en pacientes con esclerosis sistémica con enfermedad de úlcera digital en curso.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Grupo farmacoterapéutico: Otros medicamentos antihipertensivos, código C02KX01 de ATC.

Farmacocinética: Se ha estudiado la farmacocinética del bosentan principalmente en sujetos sanos. Los datos de los pacientes muestran que la exposición al bosentan en pacientes adultos con HAP es aproximadamente 2 veces mayor que en sujetos adultos sanos.

En sujetos sanos, el bosentan muestra farmacocinética dependiente de la dosis y del tiempo. La depuración y el volumen de distribución disminuyen con dosis intravenosas en aumento, y se incrementan con el tiempo. Después de la administración oral, la exposición sistémica es proporcional a dosis de hasta 500 mg. A dosis orales mayores, Cmax y ABC se incrementan menos que proporcionalmente a la dosis.

Absorción: En sujetos sanos, la biodisponibilidad absoluta del bosentan es aproximadamente de 50% y no es afectada por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se logran en 3 a 5 horas.

Distribución: El bosentan se une principalmente (> 98%) a proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina. Bosentan no penetra los eritrocitos.

Se determinó un volumen de distribución (VSS) de aproximadamente 18 litros después de una dosis intravenosa de 250 mg.

Biotransformación y eliminación: Después de una dosis intravenosa única de 250 mg, la depuración fue de 8.2 L/hora. La vida media de eliminación terminal (t½) es de 5.4 horas.

Después de dosis múltiples, las concentraciones plasmáticas de bosentan disminuyeron gradualmente de 50% a 65% con respecto a aquellas observadas después de la administración de una dosis única. Esta disminución se debe probablemente a la autoinducción de enzimas metabolizadoras en el hígado. Las condiciones en estado estable se alcanzaron en 3 a 5 días.

Bosentan se eliminó a través de excreción biliar después de haber sido metabolizado en el hígado por isoenzimas CYP, CYP3A4 y CYP2C9. Menos del 3% de la dosis oral administrada se recuperó en la orina.

Bosentan forma tres metabolitos y sólo uno de ellos es farmacológicamente activo. Este metabolito es excretado sin cambio principalmente a través de la bilis. En pacientes adultos, la exposición al metabolito activo es mayor que en sujetos sanos. En pacientes con evidencia de colestasis, la exposición al metabolito activo se podría incrementar.

Bosentan es un inductor de CYP3A4 y CYP2C9 y posiblemente también un inductor de CYP2C19 y glicoproteína P. In vitro, el bosentan inhibe la bomba de exportación de sales biliares en cultivos de hepatocitos.

Los datos in vitro mostraron que bosentan no ejerce un efecto inhibidor sobre las isoenzimas CYP probadas (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Por consiguiente, las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por estas isoenzimas no se espera que se incrementen con el bosentan.

Comparación de formulaciones: En un estudio farmacocinético cruzado (AC-052-116), 16 sujetos sanos recibieron 62.5 mg de bosentan utilizando la formulación de tableta con capa entérica o 64 mg de bosentan utilizando la formulación de tableta dispersable. Después del tratamiento con tabletas dispersables, la exposición al bosentan fue menor que con las tabletas con capa entérica (relación de promedios geométricos de ABC0-8, 0,87 [CI del 90%: 0.78, 0.97]). La Tmax y T½ del bosentan no fueron afectadas significativamente por la formulación.

Farmacocinética en poblaciones especiales: Con base en el rango estudiado para cada variable, la farmacocinética del bosentan no se espera que sea afectada por el sexo, peso corporal, raza o edad en la población de adultos en ninguna magnitud relevante.

Niños: La farmacocinética de dosis orales únicas y múltiples de la formulación de tableta con capa entérica de bosentan ha sido estudiada en pacientes pediátricos con hipertensión arterial pulmonar que recibieron dosis con base en el peso corporal (AC-052-356 [BREATHE-3]). La exposición al bosentan disminuyó consistentemente con el tiempo con las propiedades conocidas de autoinducción del bosentan. Los valores promedio de ABC (CV%) de bosentan en pacientes pediátricos tratados con 31.25 mg, 62.5 o 125 dos veces al día fueron 3.496 (49), 5428 (79) y 6124 (27) ng•h/mL, respectivamente, y fueron menores que el valor observado de 8149 (47) ng•h/mL en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar recibiendo 125 mg dos veces al día. En estado estable, la exposición sistémica en pacientes pediátricos que pesaron entre 10 a 20 kg, 20 a 40 kg y > 40 kg fue 43%, 67% y 75%, respectivamente, la exposición sistémica de adultos.

En un segundo estudio farmacocinético (AC-052-365 [FUTURE 1]), 36 pacientes pediátricos con edades fluctuando entre 2 a 11 años de edad con hipertensión arterial pulmonar fueron tratados con 2 y 4 mg/kg dos veces al día utilizando la tableta dispersable. No se observó proporcionalidad de la dosis. El estado estable de las concentraciones plasmáticas del bosentan fue similar a dosis orales de 2 y 4 mg/kg. El ABC? fue 3577 ng•h/mL para 2 mg/kg dos veces al día y 3.371 ng•h/mL para 4 mg/kg dos veces al día. La exposición promedio al bosentan en pacientes pediátricos fue casi la mitad de la exposición en pacientes adultos en la dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día, pero mostró gran traslape con la exposición en adultos. Con base en los resultados de los estudios BREATHE-3 y FUTURE-1, parece que la exposición al bosentan alcanza un máximo en dosis menores en pacientes pediátricos que en adultos, y las dosis mayores de 2 mg/kg dos veces al día no provocaron una mayor exposición al bosentan en pacientes pediátricos.

No se conocen las consecuencias de estos hallazgos respecto a hepatotoxicidad. El sexo y el uso concomitante de epoprostenol intravenoso no tuvieron un efecto significativo sobre la farmacocinética del bosentan.

Deterioro hepático: En pacientes con deterioro hepático moderado (Child-Pugh clase A) no se observaron cambios relevantes en la farmacocinética. El ABC en estado estable del bosentan fue 9% mayor y el ABC del metabolito activo Ro, 48-5033, fue 33% mayor en pacientes con deterioro hepático moderado que en sujetos sanos. En pacientes con función hepática moderada (Child-Pugh clase B) e hipertensión arterial pulmonar asociada con hipertensión portal, el ABC en estado estable del bosentan fue 4.7 veces mayor y el ABC del metabolito activo Ro, 48-5033, fue 12.4 veces mayor que en pacientes con hipertensión arterial pulmonar y función hepática normal. La farmacocinética del bosentan no ha sido estudiada en pacientes con deterioro hepático Child-Pugh clase C. Bosentan generalmente debe evitarse en pacientes con deterioro hepático de moderado a grave, es decir, Child-Pugh clase B o C.

Deterioro renal: En pacientes con deterioro renal grave (depuración de creatinina de 15 a 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de bosentan disminuyeron en aproximadamente 10%. Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos del bosentan se incrementaron aproximadamente 2 veces en estos pacientes en comparación con sujetos con funcionamiento renal normal. En pacientes con deterioro renal no es necesario hacer ajustes de dosis. No existe experiencia clínica específica en pacientes sometidos a diálisis. Dadas las propiedades fisicoquímicas y el alto grado de unión de proteínas, no se espera que el bosentan sea eliminado considerablemente de la circulación a través de diálisis.

Farmacodinámica:

Mecanismo de acción: El bosentan es un antagonista doble del receptor de la Endotelina (ARE) con afinidad para ambos receptores de Endotelina A y B (ETA y ETB). Bosentan disminuye la resistencia vascular pulmonar y sistémica, provocando una mayor salida cardiaca sin incremento de la frecuencia cardiaca.

La Endotelina-1 (ET-1) es una neurohormona que se considera uno de los vasoconstrictores más potentes conocido y que también podría promover fibrosis, proliferación celular, hipertrofia cardiaca, remodelación y es pro inflamatoria. Estos efectos son regulados por la unión de ET-1 a los receptores ETA y ETB localizados en las células del músculo liso vascular y el endotelio. Las concentraciones de ET-1 en tejidos y plasma se incrementaron en diversos trastornos cardiovasculares y enfermedades del tejido conectivo, incluyendo hipertensión arterial, escleroderma, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, isquemia del miocardio, hipertensión sistémica y arteriosclerosis, lo que sugiere una función patogénica de ET-1 en estos tejidos. En HAP e insuficiencia cardiaca, en ausencia de antagonistas del receptor de Endotelina, las concentraciones incrementadas de ET-1 están relacionadas fuertemente con la gravedad y pronóstico de estas enfermedades.

Bosentan compite con la unión de ET-1 y otros péptidos de ET en ambos receptores ETA y ETB, con afinidad ligeramente mayor para los receptores ETA (Ki = 4.1-43 nM) que para los receptores ETB (Ki = 38 730 nM). El bosentan es un antagonista específico de receptores ET y no se une a ningún otro receptor.

Eficacia:

Modelos animales: En modelos animales de hipertensión pulmonar, la administración oral crónica de bosentan redujo la resistencia vascular pulmonar e invirtió la hipertrofia vascular pulmonar y la ventricular derecha. En un modelo animal de fibrosis pulmonar, el bosentan redujo la recolección de colágeno en los pulmones.

En el estudio AC-052-351 sólo se evaluaron los parámetros hemodinámicos invasivos. El tratamiento con bosentan ha conllevado a un incremento significativo de la frecuencia cardiaca (FC) asociada con una reducción significativa de la presión arterial pulmonar (PAP), de la resistencia vascular pulmonar (RVP) y de la presión auricular derecha (PAD).

Cambio desde el inicio hasta la semana 12, parámetros hemodinámicos

Bosentan 125 mg 2/día

Placebo

FC promedio (L/min/m2)

N = 20

N = 10

Inicio

2.35 ± 0.73

2.48 ± 1.03

Cambio absoluto

0.50 ± 0.46

-0.52 ± 0.48

Efecto del tratamiento

1.02(a)

PAP promedio (mm de Hg)

N = 20

N = 10

Inicio

53.7 ± 13.4

55.7 ± 10.5

Cambio absoluto

-1.6 ± 5.1

5.1 ± 8.8

Efecto del tratamiento

-6.7(b)

RVP promedio (din•seg•cm-5)

N = 19

N = 10

Inicio

896 ± 425

942 ± 430

Cambio absoluto

-223 ± 245

191 ± 235

Efecto del tratamiento

-415(a)

PAD promedio (mm de Hg)

N = 19

N = 10

Inicio

9.7 ± 5.6

9.9 ± 4.1

Cambio absoluto

-1.3 ± 4.1

4.9 ± 4.6

Efecto del tratamiento

-6.2(a)

Los valores que se muestran son el promedio ± DE (a) p 0.001, (b) p < 0.02.

Se observó una reducción de los síntomas de HAP con el tratamiento con bosentan. La evaluación de disnea durante la prueba de caminata mostró mejoría en pacientes tratados con bosentan. En el estudio BREATHE-1, 92% de los 213 pacientes fueron clasificados al inicio en la clase funcional III de la OMS y el 8% en la clase IV. El tratamiento con bosentan conllevó a una mejoría en la clase funcional de la OMS en 42.4% de los pacientes (30.4% con placebo). El cambio general en la clase funcional de la OMS durante ambos estudios fue significativamente mayor entre los pacientes tratados con bosentan en comparación con los pacientes tratados con placebo. El tratamiento con bosentan se asoció con una reducción significativa de la tasa de deterioro clínico en comparación con placebo a las 28 semanas (10.7% contra 37.1%, respectivamente, p = 0.0015).

Incidencia de empeoramiento clínico, población por intención de tratamiento

BREATHE-1

Estudio AC-052-351

Bosentan 125/250 mg 2/día

(N = 144)

Placebo (N = 69)

Bosentan 125 mg 2/día

(N = 21)

Placebo (N = 11)

Pacientes con empeoramiento clínico

9 (6%)(a)

14 (20%)

0 (0%)(b)

3 (27%)

[n (%)]

Muerte

1 (1%)

2 (3%)

0 (0%)

0 (0%)

Hospitalización por HAP

6 (4%)

9 (13%)

0 (0%)

3 (27%)

Suspensión del tratamiento debido a empeoramiento de HAP

5 (3%)

6 (9%)

0 (0%)

3 (27%)

Administración de epoprostenol(c)

4 (3%)

3 (4%)

0 (0%)

3 (27%)

Nota: Los pacientes podían haber tenido más de una causa de empeoramiento clínico.

(a) p = 0.0015 contra placebo en la prueba de rango logarítmico. No se observaron diferencias relevantes entre los grupos de 125 mg y 250 mg dos veces al día.

(b) p = 0.033 contra placebo en la prueba exacta Fisher.

(c) La recepción de epoprostenol siempre fue una consecuencia de empeoramiento clínico.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, con placebo controlado (AC-052-364 [EARLY]), 185 pacientes con HAP en la clase funcional II de la OMS (valor promedio de caminata desde el inicio de 6 minutos para 435 metros) recibieron 62.5 mg de bosentan dos veces al día durante 4 semanas, seguido por 125 mg dos veces al día (n = 93) o placebo (n = 92) durante 6 meses. Los pacientes inscritos fueron pacientes con tratamiento previo para PAH (n = 156) o con una dosis estable de sildenafil (n = 29). Los criterios de valoración co-primarios fueron el cambio en porcentaje desde el inicio de la resistencia vascular pulmonar (RVP) y el cambio desde el inicio de la distancia corta recorrida a pie en 6 minutos hasta el sexto mes en comparación con el placebo. La siguiente tabla muestra los análisis principales:

RVP (din.seg/cm5)

Distancia recorrida en 6 minutos (m)

Placebo

(n = 88)

Bosentan

(n = 80)

Placebo

(n = 91)

Bosentan

(n = 86)

Inicio (BL); promedio (SD)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Cambios en BL; promedio (SD)

128 (465)

-69 (475)

-8 (79)

11 (74)

Efecto del tratamiento

-22.6%

19

CI del 95%

-34, -10

-4, 42

Valor P

< 0.0001

0.0758

RVP = resistencia vascular pulmonar.

Se evaluó el tiempo para empeoramiento clínico (evaluado como la suma de muertes, hospitalización por complicaciones de HAP o progresión sintomática de HAP) como un criterio de valoración secundario. Se observó una demora significativa de tiempo para el empeoramiento clínico (lo cual ya se había visto principalmente como progresión de los síntomas de HAP) con bosentan en comparación con placebo (tasa de riesgos 0.2, p = 0.01). Los hallazgos fueron consistentes en estratos con o sin tratamiento con sildenafil al inicio.

En un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con placebo controlado (AC-052-405 [BREATHE-5]), los pacientes con HAP en la clase funcional III de la OMS y fisiología de Eisenmenger asociados con cardiopatía congénita recibieron 62.5 mg de bosentan dos veces al día durante 4 semanas, luego 125 mg dos veces al día durante 12 semanas (n = 37) o placebo (n = 17). El objetivo principal fue para demostrar que el bosentan no empeora la hipoxemia. Después de 16 semanas, la saturación de oxígeno fue mayor en el grupo de bosentan por 1.0% (CI del 95% - 0.7% - 2.8%) en comparación con el grupo de placebo, lo que demuestra que el bosentan no empeora la hipoxemia. La resistencia vascular pulmonar promedio se redujo considerablemente en el grupo de bosentan (con mayor efecto observado en el subgrupo de pacientes con cortocircuito intracardiaco bidireccional). Después de 16 semanas, el incremento promedio corregido con placebo de la distancia corta recorrida a pie en 6 minutos fue de 53 metros (p = 0.0079), lo que refleja mejoría de la capacidad para hacer ejercicio.

Se realizó un estudio abierto, no comparativo (AC-052-362) en 16 pacientes con clase funcional III de la OMS y HAP asociados con infección causada por VIH. Los pacientes fueron tratados con 62.5 mg de bosentan dos veces al día durante 4 semanas, seguido por 125 mg dos veces al día durante 12 semanas. Después del tratamiento de 16 semanas, se observaron mejorías significativas desde el inicio en la capacidad para hacer ejercicio: el incremento promedio de la distancia corta recorrida a pie en 6 minutos fue de 91.4 metros de 332.6 metros en promedio al inicio (p < 0.001). No existe una conclusión formal respecto a los efectos del bosentan sobre la eficacia de los fármacos antirretrovirales.

No hay estudios para demostrar los efectos positivos del tratamiento con bosentan sobre la sobrevida. Sin embargo, se registró la condición de largo plazo para los 235 pacientes que fueron tratados con bosentan en los dos estudios fundamentales con placebo controlado (AC-052-351 y AC-052-352) y/o en sus dos extensiones de estudios no controlado y abierto. La duración promedio de la exposición al bosentan fue 1.9 años ± 0.7 años (mín.: 0.1 año; máximo: 3.3 años) y los pacientes fueron observados durante un promedio de 2.0 ± 0.6 años. La mayoría de los pacientes fueron diagnosticados con hipertensión pulmonar primaria (72%) y estuvieron en la clase funcional III de la OMS (84%). En esta población total, en las curvas de Kaplan-Meier la sobrevida estimada fue de 93% y 84% a los 1 y 2 años después del inicio del tratamiento con bosentan, respectivamente. Las estimaciones de sobrevida fueron menores en el subgrupo de pacientes con HAP secundaria a la esclerosis sistémica. Las estimaciones pudieron haber sido influenciadas por el inicio del tratamiento con epoprostenol en 43/235 pacientes.

Los datos de largo plazo de HAP clase funcional II de la OMS fueron generados a partir de 173 pacientes que fueron tratados con bosentan en el estudio controlado AC-052-364 (EARLY) y/o su extensión OL. La duración promedio de exposición al tratamiento con bosentan fue 3.6 ± 1.8 años (durante 6.1 años), con 73% de los pacientes tratados durante al menos 3 años y 62% durante al menos 4 años. Los pacientes fueron capaces de recibir tratamiento adicional para HAP según se requirió en la extensión OL. La mayoría de los pacientes fueron diagnosticados con hipertensión arterial pulmonar idiopática o hereditaria (61%). La capacidad para hacer ejercicio (caminata de 6 minutos) se mantuvo durante la duración del tratamiento con bosentan (cambio promedio con respecto a los valores iniciales al final del tratamiento -3.7 m). En general, el 78% de los pacientes permaneció en la clase funcional II de la OMS o mejor. La estimación de sobrevida de Kaplan-Meier fue de 90% y 85% a los 3 y 4 años después del inicio del tratamiento, respectivamente. Al mismo tiempo, el 83% y 75% de los pacientes permaneció sin empeoramiento de HAP (definido como cualquier causa de muerte, trasplante de pulmón, septostomía atrial o inicio de terapia con prostanoides IV o subcutánea).

En el estudio de extensión OL (AC-052-409) del AC-052-405 (BREATHE-5) en pacientes con HAP en la clase funcional III de la OMS y fisiología de Eisenmenger asociados con cardiopatía congénita, 26 pacientes continuaron recibiendo bosentan durante un periodo de tratamiento de 24 semanas (promedio de 24.4 ± 2.0 semanas). Los efectos del bosentan mostrados durante el periodo de tratamiento doble ciego generalmente se mantuvieron durante un tratamiento de largo plazo (periodo de tratamiento total de 40 semanas).

Estudio realizado en niños con hipertensión arterial pulmonar: Se evaluaron tabletas de bosentan con capa entérica en un estudio abierto, no controlado en 19 pacientes pediátricos con hipertensión arterial pulmonar (AC-052-356 [BREATHE 3]: hipertensión pulmonar primaria, 10 pacientes, y HAP relacionada con cardiopatía congénita, 9 pacientes). Este estudio se diseñó principalmente como un estudio de farmacocinética. Los pacientes fueron divididos y dosificados en tres grupos de acuerdo con el peso corporal, durante 12 semanas. La mitad de los pacientes en cada grupo ya habían sido tratados con epoprostenol intravenoso y la dosis de epoprostenol se mantuvo constante a lo largo de la duración del estudio. El rango de edad fue de 3 a 15 años. Los pacientes estuvieron en la clase funcional II de la OMS (n = 15 pacientes, 79%) o en la clase III (n = 4 pacientes, 21%) al inicio.

En 17 pacientes se realizaron pruebas hemodinámicas. El incremento promedio de la frecuencia cardiaca fue de 0.5 L/min/m2, la disminución promedio de la presión sanguínea pulmonar fue de 8 mm de Hg y la disminución promedio de PVR fue de 389 dinas•s•cm-5. Esta mejoría hemodinámica desde el inicio fue similar con o sin coadministración de epoprostenol. Los cambios en cuanto los parámetros de ejercicio en la semana 12 desde el inicio fueron muy variables y ninguno de ellos fue significativo.

Combinación con epoprostenol: Se ha investigado la combinación de bosentan y epoprostenol en dos estudios: AC-052-355 (BREATHE-2) y AC-052-356 (BREATHE-3). El AC-052-355 fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupo paralelo de bosentan contra placebo en 33 pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave que estuvieron recibiendo tratamiento concomitante de epoprostenol. El AC-052-356 fue un estudio abierto, no controlado en donde 10 de los 19 pacientes pediátricos recibieron bosentan y epoprostenol concomitante durante el estudio de 12 semanas. El perfil de seguridad de la combinación no fue diferente de lo que se esperaba para cada componente y la terapia concomitante fue bien tolerada en niños y adultos. El beneficio clínico de la combinación aún no ha sido demostrado.

Esclerosis sistémica con enfermedad de úlcera digital activa: Se realizaron dos estudios aleatorizados, doble ciego, multicéntrico, con placebo controlado en 122 (estudio AC-052-401 [RAPIDS-1]) y en 190 (estudio AC-052-331 [RAPIDS-2]) pacientes adultos con esclerosis sistémica y enfermedad de úlcera digital (úlceras digitales presentes o historial de úlceras digitales en el año anterior). En el estudio AC-052-331, los pacientes tuvieron que tener al menos una úlcera digital de inicio reciente y en los dos estudios 85% de los pacientes tuvieron enfermedad de úlcera digital activa al inicio del estudio. Después de 4 semanas de 62.5 mg de bosentan dos veces al día, la dosis de mantenimiento en ambos estudios fue de 125 mg dos veces al día. La duración del tratamiento doble ciego fue de 16 semanas en el estudio AC-052-401, y de 24 semanas en el estudio AC-052-331.

Se permitieron tratamientos para esclerosis sistémica y úlceras digitales si se mantenían constantes durante al menos 1 mes antes del inicio del tratamiento y durante el periodo del estudio doble ciego.

El número de nuevas úlceras digitales desde el inicio hasta el final del estudio fue un criterio de valoración primario en ambos estudios. En el tratamiento con bosentan aparecieron menos nuevas úlceras digitales durante la duración del tratamiento en comparación con el placebo. En el estudio AC-052-401, durante las 16 semanas del tratamiento doble ciego, los pacientes en el grupo de bosentan desarrollaron un promedio de 1.4 nuevas úlceras digitales contra 2.7 nuevas úlceras digitales en el grupo de placebo (p = 0.0042). En el estudio AC-052-331, durante las 24 semanas del tratamiento doble ciego, las cifras correspondientes fueron 1.9 contra 2.7 nuevas úlceras digitales, respectivamente (p = 0.0351 ). En ambos estudios, los pacientes con bosentan tuvieron una menor probabilidad de desarrollar múltiples nuevas úlceras digitales en el estudio y tomó más tiempo desarrollar cada una de las posteriores nuevas úlceras digitales que en aquellos con placebo. El efecto del bosentan en la reducción del número de nuevas úlceras digitales fue más marcado en pacientes con múltiples úlceras digitales.

No se observaron efectos del bosentan en ninguno de los estudios durante el proceso de curación de las úlceras digitales.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los aditivos.

• Uso concomitante de ciclosporina A.

• Embarazo.

• Mujeres en edad de procrear que no utilizan un método anticonceptivo confiable.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. No existen datos confiables sobre el uso de bosentan en mujeres embarazadas. Todavía se desconoce el riesgo potencial en humanos. Bosentan está contraindicado durante el embarazo.

Uso en mujeres en edad de procrear: Antes de iniciar el tratamiento con bosentan en mujeres en edad de procrear, se debe comprobar la ausencia de embarazo, aconsejar correctamente sobre los métodos anticonceptivos confiables contemplados y sobre el uso de un método anticonceptivo confiable iniciado. Los pacientes y los médicos que prescriben deben estar conscientes de que, debido a las interacciones farmacocinéticas, es posible que bosentan ocasione que los anticonceptivos hormonales no sean efectivos. Por lo tanto, las mujeres en edad de procrear no deben utilizar anticonceptivos hormonales (incluyendo formas orales, inyectables, transdérmicas e implantables) como único método anticonceptivo, sino que deben utilizar un método adicional o alterno que sea confiable. En caso de que exista alguna duda sobre qué consejo anticonceptivo se debe dar a cada paciente, se recomienda consultar a un ginecólogo. Debido a la posible falla del método anticonceptivo hormonal durante el tratamiento con bosentan y tomando en consideración el riesgo de empeoramiento grave de la HAP con el embarazo, se recomiendan pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con bosentan para permitir la detección temprana del embarazo.

Uso durante la lactancia: No se sabe si el bosentan se elimina o no en la leche materna. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con bosentan.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En 20 estudios controlados con placebo controlado, realizados en una variedad de indicaciones terapéuticas, se trató a un total de 2486 pacientes con bosentan en dosis diarias que fluctuaron de 100 a 2000 mg y 1838 pacientes fueron tratados con placebo. La duración promedio del tratamiento fue de 45 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes al fármaco (que ocurrieron en al menos 1% de los pacientes con bosentan y con frecuencia de al menos 0.5% más que en el grupo de placebo) son cefalea (11.5% vs. 9.8%), edema/retención de líquidos (13.2% vs. 10.9%), pruebas de funcionamiento hepático anormal (10.9% vs. 4.6%) y anemia/hemoglobina disminuida (9.9% vs. 4.9%).

El tratamiento con bosentan ha sido asociado con un incremento dependiente de la dosis de las transaminasas hepáticas y disminuciones de la concentración de hemoglobina.

Las reacciones adversas/efectos no deseados en 20 estudios controlados con placebo con bosentan se clasifican de acuerdo a las frecuencias utilizando el siguiente criterio: muy comunes (≥ 1/10), comunes (≥ 1/100 a < 1/10), poco comunes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000) y muy raras (< 1/10,000). Los reportes de experiencias posteriores a la comercialización están incluidos en letras cursivas, con categorías de frecuencia en base a los reportes de eventos adversos en tasas de bosentan en los 20 estudios controlados con placebo.

Las categorías de frecuencia no consideran otros factores, incluyendo duración del estudio, condiciones preexistentes y las características iniciales del paciente. Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan reacciones adversas en orden decreciente de gravedad. No se observaron diferencias clínicamente relevantes entre el conjunto de datos generales y el conjunto de indicaciones aprobadas.

Sistema de clasificación de órganos

Frecuencia

Reacciones adversas

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Común

Anemia, hemoglobina disminuida.

No se sabe

Anemia o hemoglobina disminuida que requiere transfusión de eritrocitos.

Poco común

Trombocitopenia.

Poco común

Neutropenia, leucopenia.

Trastornos del sistema inmunológico

Común

Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo dermatitis, prurito y sarpullido).2

Rara

Anafilaxia y/o angioedema.

Trastornos del sistema nervioso

Muy común

Cefalea.3

Común

Síncope.4

Trastornos cardiacos

Común

Palpitaciones.4

Trastornos vasculares

Común

Sofocación

Común

Hipotensión.4

Trastornos gastrointestinales

Común

Enfermedad por reflujo gastroesofágico.

Diarrea.

Trastornos hepatobiliares

Muy común

Pruebas de funcionamiento hepático anormal.

Poco común

Aminotransferasas incrementadas asociada con hepatitis y/o ictericia.

Rara

Cirrosis hepática.

Falla hepática.

Trastornos de la piel y subcutáneos

Común

Eritema.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Muy común

Edema, retención de líquidos.5

1 No se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles.

2 Las reacciones de hipersensibilidad fueron registradas en 9.9% de los pacientes con bosentan y en 9.1% de los pacientes tratados con placebo.

3 Se reportó cefalea en 11.5% de los pacientes con bosentan y en 9.8% de los pacientes tratados con placebo.

4 Este tipo de reacciones también está relacionado con enfermedad subyacente.

5 Se reportó edema o retención de líquidos en 13.2% de los pacientes con bosentan y en 10.9% de los pacientes tratados con placebo.

Durante el periodo posterior a la comercialización se reportaron casos raros de cirrosis hepática inexplicable después terapia prolongada con bosentan en pacientes con co morbilidades múltiples y terapias con fármacos. También han habido reportes raros de falla hepática. Estos casos refuerzan la importancia del estricto apego al programa mensual para controlar la función hepática durante el tratamiento con bosentan.

Estudios no controlados en pacientes pediátricos con hipertensión arterial pulmonar (AC-052-356 [BREATHE-3]; AC-052-365 [FUTURE 1]).

El perfil de seguridad en esta población (BREATHE-3: n = 19, bosentan 2 mg/kg dos veces al día, duración del tratamiento de 12 semanas; FUTURE 1: n = 36, bosentan 2 mg/kg dos veces al día durante 4 semanas seguido por 4 mg/kg dos veces al día, con duración del tratamiento de 12 semanas) fue similar al observado en estudios fundamentales en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar. En el BREATHE-3, los eventos adversos más frecuentes fueron sofocación (21%), cefalea y prueba de funcionamiento hepático anormal (16% cada uno). En el FUTURE 1, los eventos adversos más frecuentes fueron infecciones (33%) y dolor abdominal/malestar (19%). En el estudio FUTURE 1 no hubo casos de enzimas hepáticas incrementadas.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones mostró incidencia combinada incrementada de adenoma y carcinoma hepatocelular en machos, pero no en hembras, en las exposiciones plasmáticas de 2 a 4 veces respecto a las que se lograron con la dosis terapéutica en humanos. En ratas, la administración oral de bosentan durante 2 años produjo un pequeño incremento significativo de la incidencia combinada de adenoma y carcinoma hepatocelular de células foliculares en machos, pero no en hembras, en las exposiciones plasmáticas entre 9 y 14 veces respecto a las que se obtuvieron con la dosis terapéutica en humanos. El bosentan resultó negativo en pruebas de genotoxicidad. Hubo evidencia de desequilibrio hormonal tiroideo leve inducido por el bosentan en ratas. Sin embargo, no se afectaron las pruebas de funcionamiento tiroideo, inducido por el bosentan (tiroxina, TSH) en humanos.

Se desconoce el efecto del bosentan sobre las funciones mitocondriales.

El bosentan ha demostrado ser teratogénico en ratas en exposiciones plasmáticas mayores de 1.5 veces que las obtenidas con la dosis terapéutica en humanos. Los efectos teratogénicos, incluyendo malformaciones de la cabeza y cara y grandes vasos, fueron dependientes de la dosis. Las similitudes del patrón de malformaciones observadas con otros agonistas del receptor ET y en ratones inactivados para ET indican un efecto de clase. En mujeres en edad de procrear se deben tomar las precauciones adecuadas.

En estudios de fertilidad en ratas machos y hembras a las 21 y 43 veces de exposiciones plasmáticas, los niveles terapéuticos esperados en humanos, respectivamente, no se observaron efectos sobre el conteo de espermas, movilidad y viabilidad, ni sobre el comportamiento de apareamiento o en fertilidad, ni tampoco se observaron efectos adversos sobre el desarrollo de un embrión implantado previamente o durante la implantación.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Bosentan es metabolizado por las isoenzimas CYP CYP3A4 y CYP2C9. La inhibición de la CYP3A4 incrementa la concentración plasmática del bosentan (consulte ketoconazol). No se ha estudiado la influencia de inhibidores de CYP2C9 sobre la concentración de bosentan. La combinación se debe utilizar con precaución. La administración concomitante con fluconazol, el cual inhibe principalmente la CYP2C9, pero también la CYP3A4 hasta una cierta magnitud, podría conllevar a grandes incrementos de las concentraciones plasmáticas de bosentan. No se recomienda la combinación. Por la misma razón, no se recomienda la administración concomitante de poderosos inhibidores de CYP3A4 (tales como ketoconazol, itraconazol o ritonavir) y un inhibidor de CYP2C9 (tal como voriconazol) con bosentan.

Bosentan es un inductor de CYP2C9 y CYP3A4. Los datos in vitro también sugieren inducción de CYP2C19. Por consiguiente, las concentraciones plasmáticas de las sustancias metabolizadas por estas isoenzimas pueden disminuir cuando se co administra bosentan. Se debe considerar la probabilidad de alterar la eficacia del fármaco metabolizado por estas isoenzimas. Podría ser necesario ajustar la dosis de estos productos después del inicio, cambio de dosis o suspensión del tratamiento concomitante con bosentan.

Ciclosporina A: Está contraindicada la administración concomitante de bosentan y ciclosporina A (un inhibidor de la calcineurina). Cuando se co administró bosentan de 500 mg dos veces al día con ciclosporina A, empezó con concentraciones de bosentan aproximadamente 30 veces mayores que aquellas medidas después del bosentan solo. En estado estable, las concentraciones plasmáticas de bosentan fueron 3 y 4 veces mayores que con bosentan solo. El mecanismo de esta interacción es la inhibición más probable del transporte de proteínas regulado por la absorción de bosentan en hepatocitos por la ciclosporina. Las concentraciones sanguíneas de ciclosporina A se redujeron (un sustrato de CYP3A4) en aproximadamente 50%.

Tacrolimus, sirolimus: No se ha estudiado la coadministración de tacrolimus o sirolimus y bosentan en humanos, pero puede incrementar las concentraciones plasmáticas de bosentan en analogía con la administración concomitante con ciclosporina A. Bosentan puede reducir las concentraciones plasmáticas de tacrolimus y sirolimus. Por lo tanto, no es aconsejable el uso concomitante de bosentan y tacrolimus o sirolimus. Los pacientes que necesiten la combinación deben ser monitoreados estrechamente para detectar reacciones adversas con bosentan y niveles sanguíneos de tacrolimus y sirolimus.

Glibenclamida: La coadministración de 125 mg de bosentan dos veces al día durante 5 días redujo las concentraciones plasmáticas de glibenclamida (un sustrato de CYP3A4) en 40%, con posiblemente una disminución significativa del efecto hipoglicémico. Las concentraciones plasmáticas de bosentan también disminuyeron en 29%. Además, se observó mayor incidencia de aminotransferasas incrementadas en pacientes que recibieron tratamiento concomitante. Tanto la glibenclamida como el bosentan inhiben la bomba de exportación de sales biliares, lo cual podría explicar el incremento de aminotransferasas. No se debe utilizar esta combinación. No hay datos disponibles de interacciones farmacológicas con otras sulfonilureas.

Anticonceptivos hormonales: La coadministración de 125 mg de bosentan dos veces al día durante 7 días con una dosis única de un anticonceptivo oral que contiene 1 mg de noretisterona + 35 mcg de etinilestradiol disminuyó el ABC de la noretisterona + etinilestradiol en 14% y 31%, respectivamente. La disminución de la exposición fue 56% y 66%, respectivamente, en pacientes individuales. Por lo tanto, los anticonceptivos a base de hormonas en monoterapia, incluyendo formas orales, inyectables, transdérmicas o implantables, no se consideran un método anticonceptivo confiable.

Warfarina: La administración de 500 mg de bosentan dos veces al día durante 6 días a voluntarios sanos redujo las concentraciones plasmáticas de S-warfarina (un sustrato de CYP2C9) y de R-warfarina (un sustrato de CYP3A4) en 29% y 38%, respectivamente. La experiencia clínica con la administración concomitante de bosentan y warfarina en pacientes HAP no provocó cambios clínicos relevantes en la relación internacional normalizada (INR) ni en la dosis de warfarina (valores iniciales contra valores finales de los estudios clínicos). Además, la frecuencia de cambios de la dosis de warfarina durante los estudios debido a cambios de INR o debido a eventos adversos fue similar entre aquellos tratados con bosentan y placebo. No se requirió ajuste de dosis para warfarina y agentes anticoagulantes orales similares cuando se inició bosentan, pero se recomienda intensificar el seguimiento de INR, específicamente durante el inicio de bosentan y el periodo de incremento de dosis.

Simvastatina: La coadministración de 125 mg de bosentan dos veces al día durante 5 días redujo las concentraciones plasmáticas de simvastatina (un sustrato de CYP3A4) y su forma ácida ß-hidroxi activa en 34% y 46%, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de bosentan no fueron afectadas por la administración concomitante de simvastatina. Se debe considerar el seguimiento de los niveles de colesterol y el ajuste de dosis subsecuente.

Ketoconazol: La coadministración durante 6 días de 62.5 mg de bosentan dos veces al día con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, incrementó las concentraciones plasmáticas aproximadamente 2 veces. No se consideró necesario hacer ajuste de dosis de bosentan. Aunque no se ha demostrado en estudios in vivo, se esperan incrementos similares de las concentraciones plasmáticas de bosentan como con otros potentes inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol). En la presencia de un inhibidor de CYP3A4, los pacientes que son metabolizadores lentos de CYP2C9 están en riesgo de concentraciones plasmáticas de bosentan incrementadas que podrían ser de gran magnitud.

Rifampicina: La coadministración en voluntarios sanos durante 7 días de 125 mg de bosentan dos veces al día con rifampicina, un potente inductor de CYP2C9 y CYP3A4, redujo las concentraciones plasmáticas de bosentan en 58%, y esta disminución alcanzó casi el 90% en un caso individual. Como resultado, se espera un efecto significativamente menor de bosentan que sí se administró conjuntamente con rifampicina. Faltan datos de otros inductores de CYP3A4, por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba, pero se espera que su administración concomitante conlleve a una reducción de la exposición sistémica al bosentan. No se puede excluir una reducción clínicamente significativa de eficacia.

Epoprostenol: La escasez de datos obtenidos de un estudio (AC-052-356 [BREATHE-3]) donde 10 pacientes recibieron la combinación de bosentan y epoprostenol muestra que la administración de dosis única y múltiple, los valores de Cmax y ABC de bosentan fueron similares en pacientes con o sin infusión continua de epoprostenol.

Sildenafil: La coadministración de 125 mg de bosentan dos veces al día (en estado estable) con 80 mg de sildenafil tres veces al día (en estado estable) administrado concomitantemente durante 6 días a sujetos sanos produjo una reducción del 63% en el ABC del sildenafil y un incremento del 50% en el ABC del bosentan. Los cambios de las concentraciones plasmáticas no se consideraron clínicamente relevantes y no se requieren ajustes de dosis.

Digoxina, nimodipina y losartán: La coadministración durante 7 días de 500 mg de bosentan dos veces al día con digoxina disminuyó el ABC, la Cmax y la Cmin de digoxina en 12%, 9% y 23%, respectivamente). El mecanismo de esta interacción podría ser la inducción de la glicoproteína P. Esta interacción es menos probable que sea clínicamente relevante. La administración concomitante de nimodipina o losartán no tiene efectos significativos sobre las concentraciones plasmáticas del bosentan.

Lopinavir + ritonavir (y otros inhibidores de proteasa mejorados con ritonavir): La coadministración de 125 mg de bosentan dos veces al día y 400 + 100 mg de lopinavir + ritonavir dos veces al día durante 9.5 días a sujetos sanos como resultado inicial de concentraciones plasmáticas de bosentan fueron aproximadamente 48 veces mayores que aquellas medidas después de la administración de bosentan solo. El día 9, las concentraciones plasmáticas de bosentan fueron aproximadamente 5 veces mayores que con bosentan administrado solo. La inhibición producida por ritonavir sobre la absorción regulada por proteínas en hepatocitos y sobre CYP3A4, con la consecuente reducción de depuración de bosentan, son las causas más probables de esta interacción. Cuando se administre concomitantemente con lopinavir + ritonavir, ritonavir u otros inhibidores de proteasa, debe controlarse la tolerabilidad del paciente a bosentan.

Después de la coadministración de bosentan durante 9.5 días, la exposición plasmática de lopinavir y ritonavir se redujo a valores clínicamente no significativos (aproximadamente 14% y 17%, respectivamente). Se recomienda seguimiento de la terapia de VIH. Se deben esperar efectos similares con inhibidores de proteasa mejorados con ritonavir.

Otros agentes antirretrovirales: No hay recomendaciones específicas que se puedan hacer respecto a otros agentes antirretrovirales disponibles, debido a la falta de datos. No es aconsejable la combinación de bosentan con nevirapina debido a su notable hepatotoxicidad, lo cual podría incrementar la toxicidad hepática del bosentan.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Anormalidades de laboratorio:

Anormalidades en pruebas de funcionamiento hepático: En el programa clínico, las elevaciones dependientes de la dosis de las transaminasas hepáticas fueron producidas generalmente en las primeras 26 semanas de tratamiento, la mayoría de las veces se desarrollaron gradualmente, y en su mayor parte fueron asintomáticas. Durante el periodo posterior a la comercialización se reportaron casos raros de cirrosis hepática y falla hepática.

El mecanismo de este efecto adverso es incierto. Estas elevaciones de las aminotransferasas se pueden revertir espontáneamente mediante el tratamiento continuo con la dosis de mantenimiento de bosentan después de la reducción de dosis, pero es posible que sea necesario la descontinuación o suspensión.

En los 20 estudios integrados y controlados con placebo, se observó un incremento de las transaminasas hepáticas ≥ 3 veces LSN en 11.2% de los pacientes tratados con bosentan en comparación con 2.4% de los pacientes tratados con placebo. Se observaron elevaciones ≥ 8 x LSN en 3.6% de los pacientes tratados con bosentan y en 0.4% de los pacientes tratados con placebo. El incremento de transaminasas se asoció con niveles elevados de bilirrubina (≥ 2 x LSN) sin evidencia de obstrucción biliar en 0.2% (5 pacientes) con bosentan y en 0.3% (6 pacientes) con placebo.

Hemoglobina: Se reportó una disminución de la concentración de hemoglobina debajo de 10 g/dL con respecto al inicio en 8% de los pacientes tratados con bosentan y en 3.9% de los pacientes tratados con placebo.

PRECAUCIONES GENERALES: No se ha demostrado que ZUXTANA® tenga efectos positivos sobre la curación de las úlceras digitales existentes.

Funcionamiento hepático: Las transaminasas hepáticas incrementadas, es decir, aspartato y alanina (AST y/o ALT) asociadas con bosentan, no dependen de la dosis. Los cambios en la enzimas hepáticas ocurren generalmente durante las primeras 26 semanas de tratamiento, pero también es posible que ocurran posteriormente en el tratamiento. El riesgo de disfunción hepática también es posible que se incremente cuando los fármacos que son inhibidores de la bomba de exportación de sales biliares, por ejemplo, rifampicina, glibenclamida y ciclosporina A, se co administren con bosentan, pero los datos disponibles son limitados.

Se deben determinar los niveles de aminotransferasas hepáticas antes del inicio del tratamiento y posteriormente en intervalos mensuales durante el tratamiento con bosentan.

Niveles de ALT/AST

Recomendaciones de tratamiento y seguimiento

> 3 y ≤ 5 x LSN

Confirmar a través de otra prueba de funcionamiento hepático; si se confirma, se deberá tomar una decisión individualmente para continuar con bosentan, posiblemente, a una dosis reducida o suspender la administración de bosentan. Continuar para monitorear los niveles de aminotransferasas al menos cada 2 semanas. Si los niveles de aminotransferasas regresan a los valores previos al tratamiento, considerar continuar o volver a iniciar el uso de bosentan de acuerdo a las condiciones descritas a continuación.

> 5 y ≤ 8 x LSN

Confirmar mediante otra prueba de funcionamiento hepático; si se confirma, suspender el tratamiento y dar seguimiento a los niveles de aminotransferasas al menos cada 2 semanas. Si los niveles de aminotransferasas regresan a los valores previos al tratamiento, considerar la reducción de bosentan de acuerdo a las condiciones descritas a continuación.

> 8 x LSN

El tratamiento se deberá suspender y no se deberá considerar el reinicio de bosentan.

En el caso de síntomas clínicos asociados con lesión hepática, es decir, náuseas, vómito, fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o letargo inusual, síndrome parecido a la gripe (artralgia, mialgia, fiebre), se debe suspender el tratamiento y no se debe considerar el reinicio de bosentan.

Reinicio del tratamiento

Sólo se debe considerar el reinicio del tratamiento con bosentan si los beneficios potenciales del tratamiento con bosentan son mayores que los riesgos potenciales y si los niveles de aminotransferasas están dentro de los valores previos al tratamiento. Se recomienda tener la opinión de un médico especializado en hepatología. Los niveles de aminotransferasas se deben comprobar dentro de los 3 días posteriores al reinicio, y frecuentemente en lo sucesivo de acuerdo al criterio médico, antes de regresar monitoreo habitual.

LSN = Límite superior normal.

Concentración de hemoglobina: El tratamiento con bosentan ha sido asociado con una reducción dependiente de la dosis en la concentración de hemoglobina. En estudios con placebo controlado, la concentración disminuida de hemoglobina relacionada con bosentan no fue progresiva y se estabilizó después de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento. Se recomienda comprobar las concentraciones de hemoglobina después de 1 y 3 meses, y trimestralmente en lo sucesivo. Si hay una disminución clínicamente significativa de la concentración de hemoglobina, se deben realizar evaluaciones e investigaciones adicionales para determinar la causa y la necesidad de un tratamiento específico.

Mujeres en edad de procrear: No se debe iniciar tratamiento con bosentan en mujeres en edad de procrear a menos que estén utilizando un método anticonceptivo confiable y el resultado de la prueba de embarazo antes del tratamiento sea negativo.

Antes de iniciar el tratamiento con bosentan en mujeres en edad de procrear, se debe comprobar la ausencia de embarazo, aconsejar correctamente sobre los métodos anticonceptivos confiables contemplados y sobre el uso de un método anticonceptivo confiable iniciado. Los pacientes y los médicos que prescriben deben estar conscientes de que, debido a las interacciones farmacocinéticas, es posible que bosentan ocasione que los anticonceptivos hormonales no sean efectivos. Por lo tanto, las mujeres en edad de procrear no deben utilizar anticonceptivos hormonales (incluyendo formas orales, inyectables, transdérmicas e implantables) como único método anticonceptivo, sino que deben utilizar un método adicional o alterno que sea confiable. En caso de que exista alguna duda sobre qué consejo anticonceptivo se debe dar a la paciente, se recomienda consultar a un ginecólogo.

Debido a la posible falla del método anticonceptivo hormonal durante el tratamiento con bosentan y tomando en consideración el riesgo de empeoramiento grave de la hipertensión pulmonar con el embarazo, se recomiendan pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con bosentan para permitir la detección temprana del embarazo.

Enfermedad pulmonar venooclusiva: Si ocurren signos de edema pulmonar al administrar bosentan a pacientes con HAP, se debe considerar la posibilidad de enfermedad venooclusiva asociada.

Retención de líquidos: El edema periférico es una consecuencia clínica conocida de HAP y el empeoramiento de HAP y también es un efecto conocido de otros receptores antagonistas de Endotelina. En 20 estudios clínicos controlados con placebo con indicaciones incluyendo HAP y DU, se reportó edema o retención de líquidos en 13.2% de los pacientes con bosentan y en 10.9% de los pacientes tratados con placebo.

Además, ha habido numerosos reportes posteriores a la comercialización acerca de retención de líquidos en pacientes con hipertensión pulmonar ocurrida semanas después de iniciar bosentan. Los pacientes requirieron intervención con diuréticos, tratamiento con líquidos u hospitalización por la descompensación debida a insuficiencia cardiaca.

Si la retención de líquidos es clínicamente relevante, con o sin incremento de peso corporal asociado, se debe realizar una evaluación para determinar la causa, como bosentan o insuficiencia cardiaca subyacente, y la posible necesidad de tratamiento o suspensión de la terapia con bosentan.

Hipertensión arterial pulmonar asociada con infección causada por HIV: Hay experiencia limitada de estudio clínicos con el uso de bosentan en pacientes con HAP asociados con infección causada por VIH, tratados con fármacos antirretrovirales. Un estudio de interacción entre bosentan y lopinavir + ritonavir (Kaletra®) realizado en sujetos sanos demostró concentraciones plasmáticas incrementadas de bosentan, con nivel máximo durante los primeros 4 días de tratamiento. Cuando se inicia el tratamiento con bosentan en pacientes que requieren inhibidores de proteasa mejorados con ritonavir, se debe monitorear minuciosamente la tolerabilidad del paciente a bosentan, con especial atención al comienzo de la etapa de inicio para el riesgo de hipotensión y pruebas de funcionamiento hepático. No se puede excluir el incremento de largo plazo del riesgo de toxicidad hepática y eventos hematológicos cuando se utilice bosentan en combinación con fármacos antirretrovirales. Debido a la posibilidad de interacciones relacionadas con el efecto inductor del bosentan sobre las enzimas del citocromo P450 (CYP), lo cual podría afectar la terapia antirretroviral, los pacientes también deben controlarse cuidadosamente respecto a la infección con VIH.

Uso concomitante con otros fármacos:

Glibenclamida: No se debe utilizar bosentan concomitantemente con glibenclamida debido a un mayor riesgo de niveles elevados de aminotransferasas. Se debe utilizar un fármaco antidiabético alterno en pacientes en que esté indicado el tratamiento antidiabético.

Fluconazol: No se recomienda el uso concomitante de bosentan con fluconazol. Aun cuando no ha sido estudiado, esta combinación podría conllevar a grandes incrementos de las concentraciones plasmáticas de bosentan.

Rifampicina: No se recomienda el uso concomitante de bosentan con rifampicina.

Se debe evitar la administración concomitante de un inhibidor del CYP3A4 y de un inhibidor del CYP2C9 con bosentan.

Información sobre poblaciones especiales:

Dosificación en deterioro hepático: En pacientes con deterioro hepático moderado (es decir, Child-Pugh clase A) no es necesario realizar ajuste de dosis.

En pacientes con deterioro hepático moderado a grave generalmente se debe evitar el uso de bosentan. Generalmente se debe evitar el inicio de bosentan en pacientes con aminotransferasas elevadas (> 3 x LSN), puesto que la interpretación de los resultados de las pruebas de funcionamiento hepático en estos pacientes podría ser más difícil.

Dosificación en deterioro renal: En pacientes con deterioro renal no es necesario hacer ajustes de dosis.

Dosificación en pacientes ancianos: En pacientes mayores de 65 años de edad no es necesario hacer ajustes de dosis.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: No hay estudios sobre el efecto de bosentan sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Bosentan puede ocasionar mareo, lo cual puede afectar la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Las tabletas se tienen que tomar oralmente durante la mañana y en la noche, con o sin alimentos. Las tabletas dispersables se deben agregar a un poco de agua en una cuchara y luego se debe añadir una pequeña cantidad de agua; mezclar para facilitar la disolución; antes de ingerir. Una vez que se ha ingerido esta primera disolución, se debe añadir un poco más de agua a la cuchara que se utilizó para ingerir, para garantizar que se ha administrado la totalidad del medicamento. Luego, si es posible, se debe beber un vaso de agua para garantizar que se ha ingerido la totalidad del medicamento. Las tabletas dispersables sólo se han estudiado en pacientes pediátricos. Por lo tanto, su uso en adultos debe reservarse para pacientes que no pueden tomar tabletas con capa entérica. Una biodisponibilidad comparativa entre tabletas dispersables y con capa entérica mostró una exposición más pequeña al bosentan con la tableta dispersable en sujetos adultos.

Hipertensión arterial pulmonar: Para pacientes pediátricos de 2 años o mayores, se recomienda iniciar y mantener la dosis de 2 mg/kg de ZUXTANA® (en la mañana y en la tarde) cada 12 horas.

A manera de ejemplo, un paciente de 16 kg requeriría una tableta 32 mg en la mañana y una tableta en la tarde. Sólo hay experiencia clínica limitada en pacientes pediátricos menores de 2 años de edad.

Descontinuación del tratamiento: Existe limitada experiencia con la descontinuación abrupta de bosentan. No se ha observado evidencia de síntomas agudos de rebote. Sin embargo, para evitar la aparición potencial de deterioro clínico debido a los efectos del rebote potencial, se debe considerar la reducción gradual de la dosis (reducir a la mitad la dosis durante 3 a 7 días) mientras se introduce la terapia alternativa.

Esclerosis sistémica con enfermedad de úlcera digital: Para pacientes pediátricos de 3 años o mayores, se recomienda iniciar y mantener la dosis de 2 mg/kg de ZUXTANA® (en la mañana y en la tarde) cada 12 horas. Sólo hay experiencia clínica limitada en pacientes pediátricos menores de 2 años de edad.

Poblaciones especiales:

Dosificación en deterioro hepático: En pacientes con deterioro hepático moderado (es decir, Child-Pugh clase A) no es necesario realizar ajuste de dosis.

En pacientes con deterioro hepático moderado o grave (es decir, Child-Pugh clase B y C) generalmente se debe evitar el uso de bosentan.

Dosificación en deterioro renal: En pacientes con deterioro renal no es necesario hacer ajustes de dosis. En pacientes sometidos a diálisis no es necesario hacer ajustes de dosis.

Cada tableta dispersable se puede disolver en agua para hacer la medicina líquida, añadiendo la tableta a un poco de agua en una cuchara, con suficiente agua para cubrir toda la tableta. Cuando la tableta se disuelve completamente, dar al paciente el líquido.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: El bosentan ha sido administrado a una dosis de hasta 2400 mg en sujetos sanos y hasta 2000 mg/día durante 2 meses en pacientes con una enfermedad distinta a hipertensión pulmonar. El efecto adverso más frecuente fue cefalea de intensidad leve a moderada.

Una sobredosis masiva podría provocar una notable hipotensión que requiere soporte cardiovascular activo. Durante el periodo posterior a la comercialización se reportó una sobredosis de 10000 mg de bosentan, tomada por un paciente adolescente masculino. El paciente tuvo síntomas de náuseas, vómito, hipotensión, mareos, sudoración y visión borrosa. Se recuperó completamente dentro de 24 horas con soporte de presión sanguínea.

Nota: El bosentan no se elimina con diálisis.

PRESENTACIÓN: Caja con 56 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico. Su venta requiere receta médica. Se recomienda que ZUXTANA® sea prescrito por médicos especialistas con amplia experiencia en el manejo de pacientes con hipertensión arterial pulmonar. No se utilice durante el embarazo y la lactancia. Manténgase fuera del alcance de los niños. No se administre a pacientes con enfermedad hepática. No se administre a niños menores de 3 años de edad.

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