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ZUCLODOX - DRS Suspensión
Marca

ZUCLODOX - DRS

Sustancias

DOXORRUBICINA LIPOSOMAL PEGILADA, CLORHIDRATO

Forma Farmacéutica y Formulación

Suspensión

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 10 ml,

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 25 ml,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con SUSPENSIÓN contiene:
Clorhidrato de doxorubicina liposmal pegilada equivalente a 2.00 mg
de Doxorubicina
Vehículo, c.b.p. 1.00 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Clorhidrato de Doxorubicina liposomal pegilada está indicado como monoterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico con riesgo cardiaco.

En el tratamiento del cáncer de ovario avanzado, en pacientes con falla a la quimioterapia de primera línea basada en platino.

Se combina con bortezomib para tratar el mieloma múltiple para pacientes que recibieron alguna terapia previa y que ya fueron sometidos, o bien, no son candidatos a trasplante de médula ósea.

Para el tratamiento del Sarcoma de Kaposi (SK) asociado al Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en pacientes con cuenta baja de CD4 (< 200 linfocitos CD4/mm3) y enfermedad mucocutánea o visceral extensa, puede utilizarse como tratamiento de primera o segunda línea en SK-SIDA. En pacientes con enfermedad avanzada, o intolerantes a una quimioterapia sistemática combinada con: alcaloide de la vinca, bleomicina y doxorubicina estándar (u otra antraciclina).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes citotóxicos (antraciclinas y sustancias relacionadas), código ATC: LO1DB.

Propiedades farmacocinéticas: Es una formulación liposomal pegilada de clorhidrato de doxorubicina de larga permanencia en la circulación sanguínea. Los liposomas pegilados contienen segmentos del polímero hidrófilo metoxipolietilenglicol (MPEG) unidos a su superficie. Estos grupos de MPEG lineal se extienden desde la superficie del liposoma creando una capa protectora que reduce las interacciones entre la membrana bifásica lipídica y los componentes del plasma. Esto permite que los liposomas del Clorhidrato de Doxorubicina circulen durante periodos prolongados de tiempo por el flujo sanguíneo. Los liposomas pegilados son lo suficientemente pequeños (diámetro medio de aproximadamente 100 nm) como para que pasen intactos (extravasación) a través de los vasos sanguíneos defectuosos que alimentan los tumores.

La farmacocinética en plasma del Clorhidrato de Doxorubicina liposomal pegilada en humanos difiere significativamente de la reportada en la literatura para preparaciones estándar de clorhidrato de doxorubicina. A dosis bajas (10-20 mg/m2), muestra una farmacocinética lineal. En un rango de dosis de 10-60 mg/m2 exhibe una farmacocinética no lineal.

El clorhidrato de doxorubicina estándar tiene una distribución tisular extensa (volumen de distribución, 700 a 1,100 L/m2)y una depuración rápida (24 a 73 L/h/m2). En contraste, el perfil farmacocinético del Clorhidrato de Doxorubicina liposomal pegilada, señala que éste está confinado principalmente al volumen del líquido vascular y que la depuración de doxorubicina liposomal pegilada de la sangre es dependiente del acarreador liposomal. La doxorubicina se hace disponible después de que los liposomas son extravasados y entran al compartimento tisular.

A dosis equivalentes, la concentración plasmática y los valores de área bajo la curva (AUC), representan principalmente clorhidrato de doxorubicina liposomal pegilada (conteniendo de 90 a 95% de la doxorubicina medida), son significativamente superiores con respecto a los alcanzados con preparados de doxorubicina estándar.

Farmacocinética poblacional: La farmacocinética de clorhidrato de doxorubicina liposomal pegilada se evaluó en 120 pacientes de 10 diferentes ensayos clínicos utilizando el enfoque de la farmacocinética poblacional. La mejor descripción de la farmacocinética de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada, en el intervalo de dosis de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 fue el modelo no lineal bicompartimental con cinética de orden cero y eliminación de Michaelis-Menten. La media de depuración intrínseca fue de 0.030 l/h/m2 (intervalo 0.008 a 0.152 l/h/m2) y la media del volumen de distribución central fue aproximadamente 1.93 l/m2 (intervalo 0.96-3.85 l/m2) aproximándose al volumen plasmático. La vida media aparente fue de 24-231 horas, con un promedio de 73.9 horas.

Pacientes con cáncer de mama: La farmacocinética de clorhidrato de doxorubicina liposomal pegilada determinada en 18 pacientes con carcinoma mamario fue similar a la farmacocinética determinada en una población de 120 pacientes con diversos tipos de cáncer. La media de depuración intrínseca fue de 0.016 l/h/m2 (rango 0.008-0.027 l/h/m2), la media del volumen de distribución central fue de 1.461 l/m2. (rango 1.10-1.64 l/m2). La vida media aparente fue de 71.5 horas (rango 45.2-98.5 horas).

Pacientes con cáncer de ovario: La farmacocinética de clorhidrato de doxorubicina liposomal pegilada determinada en 11 pacientes con carcinoma de ovario fue similar a la determinada en poblaciones mayores de 120 pacientes con diversos tipos de cáncer. La media de depuración intrínseca fue de 0.021 l/h/m2 (rango 0.009-0.041 l/h/m2), la media del volumen de distribución central fue de 1.95 l/m2 (rango 1.67-2.40 l/m2). La vida media aparente fue de 75.0 horas (rango 36.1-125 horas).

Pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado a SIDA: La farmacocinética en plasma de clorhidrato de doxorubicina liposomal pegilada fue evaluada en 23 pacientes con SK que recibieron dosis únicas de 20 mg/m2 administrado como infusión durante 30 minutos. Los parámetros farmacocinéticos de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada (representando principalmente Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada y niveles bajos de Clorhidrato de Doxorubicina sin encapsular) observados después de dosis de 20 mg/m2 se presentan en la tabla 1.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos en pacientes con SK-SIDA tratados con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada

Parámetro

Promedio ± error estándar

20 mg/m2 (n = 23)

Concentración plasmática máxima*(μg/ml)

8.34 ± 0.49

Depuración plasmática (L/h/m2

0.041 ± 0.004

Volumen de distribución (L/m2)

2.72 ± 0.120

AUC (μg/ml-h)

590.00 ± 58.7

l1 vida media (horas)

5.2 ± 1.4

l2 vida media (horas)

55.0 ± 4.8

*Medido al final de una infusión de 30 minutos.

Propiedades farmacodinámicas: El Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada, es un antibiótico citotóxico perteneciente al grupo de las antraciclinas, se obtiene a partir de Streptomyces peucetius var. caesius. No se conoce su mecanismo exacto de la actividad antitumoral. Se cree que la inhibición del ADN, del ARN y de la síntesis proteica es la responsable de la mayor parte del efecto citotóxico. Esto probablemente sea el resultado del intercalamiento de la antraciclina entre las bases de ADN, impidiendo por consiguiente su síntesis y trascripción.

Se completó un estudio aleatorizado fase III de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada vs Doxorubicina convencional en 509 pacientes con cáncer de mama metastásico. El objetivo especificado del protocolo de demostrar la no inferioridad entre Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada y Doxorubicina convencional, fue cumplido. El índice de riesgo para la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 1.00 (Intervalo de confianza [IC] de 95% para el índice de riesgo = 0.82-1.22). Cuando se ajustó para las variables de pronóstico, el índice de riesgo del tratamiento fue consistente con la supervivencia libre de progresión para la población analizada de intención de tratar.

El análisis primario de la toxicidad cardiaca mostró que el riesgo de desarrollar un acontecimiento cardiaco dependiente de la dosis acumulada de antraciclina fue significativamente menor con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada que con Doxorubicina convencional (índice de riesgo = 3.16, p < 0.001). A dosis acumuladas superiores a 450 mg/m2 no se produjeron acontecimientos cardiacos con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada.

Un estudio fase III demostró que la quimioterapia de mantenimiento con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada retrasa de manera significativa el tiempo a la progresión de la enfermedad (TP) en pacientes con cáncer de mama metastásico con una toxicidad clínica manejable después de la quimioterapia de primera línea. Los resultados de este estudio mostraron una mejoría significativa en el tiempo a la progresión (13.2 meses) en las pacientes tratadas con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada vs. el grupo de observación (10.2 meses). Este estudio fue llevado a cabo por el Grupo Cooperativo Español GEICAM. De las 288 pacientes con cáncer de mama metastásico registradas en el estudio, 155 que habían respondido a la terapia previa o tuvieran enfermedad estable, fueron aleatorizadas a recibir Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada o bien, quedar en el grupo de observación. Las pacientes en el grupo de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada recibieron el fármaco a una dosis de 40 mg/m2 cada 4 semanas por un total de 6 ciclos. La incidencia de náusea, vómito y alopecia fue baja y manejable; 21% de las pacientes experimentaron náusea grado 1 o 2 y 29% experimentaron alopecia. No se observó disminución de la función cardiaca o insuficiencia cardiaca congestiva.

Los resultados de 474 pacientes incluidas en el estudio comparativo fase III de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada vs. topotecan en cáncer de ovario epitelial después de falla a tratamiento de primera línea (quimioterapia con platino), mostraron un beneficio en la supervivencia global para las pacientes tratadas con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada sobre las pacientes tratadas con topotecan, indicado por un índice de riesgo de 1.216 (IC 95%; 1.000, 1.478), p = 0.050. Las tasas de supervivencia con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada a 1, 2 y 3 años fueron 56.3%, 34.7% y 20.2%, respectivamente, frente a 54.0%, 23.6% y 13.2% con topotecan.

En el subgrupo de pacientes con enfermedad sensible a platino, la diferencia fue mayor: índice de riesgo de 1.432 (IC 95%; 1.066, 1.923), p = 0.017. Las tasas de supervivencia con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada a 1, 2 y 3 años fueron 74.1%, 51.2% y 28.4%, respectivamente, frente a 66.2%, 31.0% y 17.5% con topotecan.

En el subgrupo de pacientes con enfermedad refractaria al platino, los tratamientos fueron similares: índice de riesgo de 1.069 (IC 95%; 0.823, 1.387) p = 0.618. Las tasas de supervivencia con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada a 1, 2 y 3 años fueron 41.5%, 21.1% y 13.8%, respectivamente, frente a 43.2%, 17.2% y 9.5% con topotecan.

Por otro lado, se condujo en 646 pacientes un estudio fase III, aleatorizado, multicéntrico de etiqueta abierta y de grupos paralelos que comparó la seguridad y eficacia de la terapia de combinación de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada más bortezomib con bortezomib en monoterapia en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos una terapia previa. Hubo una mejoría significativa en el tiempo hasta la progresión (TP) para los pacientes tratados con la terapia de combinación en comparación con los pacientes tratados con bortezomib en monoterapia como fue indicado por una reducción del riesgo (RR) de 35% (IC 95%; 21-47%). La mediana de TP fue 6.9 meses para los pacientes tratados con bortezomib en monoterapia en comparación con 8.9 meses para los pacientes tratados con la terapia combinada de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada más bortezomib.

CONTRAINDICACIONES: Se pueden presentar reacciones de Hipersensibilidad al principio activo o cualquiera de los componentes de la fórmula.

No se debe utilizar para tratar SK-SIDA que puede ser manejado eficazmente con terapia local o tratamiento sistémico con interferón α.

No se debe administrar durante el embarazo o lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Se sospecha que el Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada causa defectos graves al nacer cuando se administra durante el embarazo. Por lo tanto, no debe utilizarse a menos que sea claramente necesario. Se deberá aconsejar a las mujeres en edad reproductiva que eviten el embarazo mientras ellas o sus parejas estén recibiendo el Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada y durante los seis meses posteriores a la interrupción de la terapia.

Lactancia: Se desconoce si el Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos, incluyendo las antraciclinas, se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, las madres deben suspender la lactancia antes de comenzar el tratamiento con el Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada. Los expertos en salud recomiendan a las mujeres infectadas con VIH no lactar a sus infantes bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La reacción adversa comunicada con mayor frecuencia en ensayos clínicos en mujeres con cáncer de mama/ovario (50 mg/m2 cada 4 semanas) fue la eritrodisestesia palmo-plantar (EPP). La incidencia global comunicada de EPP fue de 44.0-46.1%. Estas reacciones fueron principalmente leves; siendo severas (grado III) del 17 a 19.5% de las mismas y amenazantes para la vida (grado IV) en menos de 1% de los casos. La EPP provocó una interrupción permanente del tratamiento de manera poco frecuente (3.7-7.0%). La EPP se caracteriza por erupciones cutáneas dolorosas con enrojecimiento macular y aparece generalmente tras dos o tres ciclos de tratamiento. Los pacientes suelen experimentar mejoría en una o dos semanas aunque, en algunos casos, la resolución completa puede llevar hasta 4 semanas o más. La piridoxina a dosis de 50-150 mg al día y los corticosteroides se han utilizado para la profilaxis y tratamiento de EPP. Sin embargo, estas terapias no se han evaluado en ensayos clínicos fase III. Otras estrategias para prevenir y tratar la EPP, que pueden iniciarse de 4 a 7 días después de comenzar el tratamiento con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada, incluyen mantener las manos y pies fríos, colocándolos en agua fría (en remojo, baños o nadando), evitando el calor/agua caliente excesivos y manteniéndolos sin compresión (sin calcetines, guantes o zapatos que queden muy estrechos). La EPP parece estar principalmente relacionada con el régimen de dosis y se puede reducir ampliando el intervalo de la dosis en 1-2 semanas. No obstante, esta reacción puede ser grave y debilitante en algunos pacientes y puede requerir la interrupción del tratamiento.

También se comunicaron frecuentemente en la población de pacientes con cáncer de mama/ovario, casos de estomatitis/mucositis y náuseas, mientras que en el programa de SK-SIDA (20 mg/m2 cada 2 semanas), la reacción adversa más frecuente fue la mielosupresión (principalmente leucopenia). La EPP se reportó en 16% de los pacientes con mieloma múltiple tratados con la terapia combinada de clorhidrato de doxorubicina más bortezomib. La EPP de grado 3 fue reportada en 5% de los pacientes. No se reportó ninguna EPP de grado 4. Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia (relacionados con el medicamento emergente en el tratamiento) en la terapia de combinación (Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada + bortezomib) fueron náuseas (40%), diarrea (35%), neutropenia (33%), trombocitopenia (29%), vómito (28%), fatiga (27%) y constipación (22%).

Programa de cáncer de mama: En un ensayo clínico fase III, los pacientes con cáncer de mama avanzado que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica, se trataron con el Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada (n = 254) a una dosis de 50 mg/m2 cada 4 semanas, o Doxorubicina (n = 255) a una dosis de 60 mg/m2 cada 3 semanas. De los acontecimientos adversos considerados frecuentes, los siguientes se comunicaron con una frecuencia superior para Doxorubicina que para Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada: náuseas (53% frente a 37%; grado III/IV 5% frente a 3%), vómito (31% frente a 19%; grado III/IV 4% frente a menos de 1%), cualquier alopecia (66% frente a 20%), alopecia marcada (54% frente a 7%) y neutropenia (10% frente a 4%; grado III/IV 8% frente a 2%).

Los siguientes acontecimientos adversos se comunicaron con una frecuencia superior en el grupo de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada que en el de doxorubicina: mucositis (23% frente a 13 grado III/IV 4% frente a 2%) y estomatitis (22% frente a 15%; grado III/IV 5% frente a 2%). La duración media de los acontecimientos clasificados como severos (grado III/IV) para ambos grupos fue de 30 días o menos.

La incidencia de efectos hematológicos con amenaza para la vida (grado IV) fue < 1.0% y se comunicaron casos de sepsis en 1% de los pacientes. Fue necesario el tratamiento con factor de crecimiento o transfusiones en 5.1 y 5.5% de los pacientes respectivamente.

Las alteraciones de laboratorio clínicamente significativas (grados III y IV) en este grupo fueron elevación de la bilirrubina total, ASAT y ALAT reportadas en 2.4, 1.6 y < 1% de los pacientes, respectivamente. No se comunicaron aumentos clínicamente significativos en creatinina sérica.

Tabla 2. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, comunicadas en ensayos clínicos de cáncer de mama (50 mg/m2 cada 4 semanas) (pacientes tratados con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada) clasificados por gravedad, por órganos de acuerdo al sistema MedDRA y término preferente: Muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1,000, < 1/100) ClOMS III

Reacciones adversas por sistema corporal

Cáncer de mama 

Todas las reacciones adversas n = 254 (5%)

Cáncer de mama grados III/IV n = 254 (5%)

Cáncer de mama n = 404 (1-5%) no reportadas anteriormente en ensayos clínicos

Infecciones e infestaciones

Frecuentes

Faringitis

Foliculitis, infección fúngica, infección viral (no herpética), infección del tracto respiratorio superior

Poco frecuentes

Faringitis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes

Leucopenia, anemia, neutropenia, trombocitopenia

Leucopenia, anemia

Trombocitopenia

Poco frecuentes

Neutropenia

Trastornos del metabolismo y nutrición

Muy frecuentes

Anorexia

Frecuentes

Anorexia

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Parestesia

Parestesia

Neuropatía periférica

Poco frecuentes

Somnolencia

Trastornos oculares

Frecuentes

Lagrimeo, visión borrosa

Trastornos cardiacos

Frecuentes

Arritmia ventricular

Trastornos respiratorios, torácicos y de mediastino

Frecuentes

Epistaxis

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Náusea, estomatitis, vómito

Frecuentes

Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, ulceración en boca

Dolor abdominal, diarrea, náusea, estomatitis

Dolor de boca

Poco frecuentes

Ulceración en boca, estreñimiento, vómito

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

EPP*, alopecia, rash

EPP*

Frecuentes

Piel seca, decoloración de la piel, pigmentación anormal, eritema

Rash

Erupción bullosa, dermatitis, rash eritematoso, alteración de las uñas, piel escamosa

Poco frecuentes

Pigmentación anormal, eritema

Trastornos musculosqueléticos del tejido conjuntivo

Frecuentes

Calambres en las piernas, dolor óseo y musculosquelético

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Frecuentes

Dolor mamario

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Astenia, fatiga, mucositis no específica de otra manera

Frecuentes

Debilidad, fiebre, dolor

Astenia, mucositis no especificada de otra manera

Edema, edema de miembros inferiores

Poco frecuentes

Fatiga, debilidad, dolor

*Eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie).

Programa de cáncer de ovario: En ensayos clínicos, 512 pacientes con cáncer de ovario (un subgrupo de 876 pacientes con tumores sólidos) fueron tratados con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada a una dosis de 50 mg/m2. Ver Tabla 3 para reacciones adversas reportadas en pacientes tratadas con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada.

Tabla 3. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, comunicadas en ensayos clínicos de cáncer de ovario (50 mg/m2 cada 4 semanas) (pacientes tratados con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada) clasificados por gravedad, por órganos de acuerdo al sistema MedDRA y término preferente Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (> 1/1,000, < 1/100) CIOMS III

Reacciones adversas por sistema corporal

Cáncer de ovario

Todas las reacciones adversas n = 512 (5%)

Cáncer de ovario Grados III/IV n = 512 (5%)

Cáncer de ovario n = 512 (1-5%)

Infecciones e infestaciones

Frecuentes

Faringitis

Infección, moniliasis oral, herpes zóster, infección del tracto urinario

Poco frecuentes

Faringitis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

Leucopenia, anemia, neutropenia, trombocitopenia

Neutropenia

Frecuentes

Leucopenia, anemia, trombocitopenia

Anemia hipocrómica

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuente

Reacción alérgica

Trastornos del metabolismo y nutrición

Muy frecuentes

Anorexia

Frecuentes

Deshidratación, caquexia

Poco frecuentes

Anorexia

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Ansiedad, depresión, insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Parestesia, somnolencia

Cefalea, mareos, neuropatía, hipertonía

Poco frecuentes

Parestesia, somnolencia

Trastornos oculares

Frecuentes

Conjuntivitis

Trastornos cardiacos

Frecuentes

Trastorno cardiovascular

Trastornos vasculares

Frecuentes

Vasodilatación

Trastornos respiratorios, torácicos y de mediastino

Frecuentes

Disnea, aumento de tos

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Estreñimiento, diarrea, náusea, estomatitis, vómito

Frecuentes

Dolor abdominal, dispepsia, ulceración de la boca

Náusea, estomatitis, vómito, dolor abdominal, diarrea

Ulceración de la boca, esofagitis, náusea y vómito, gastritis, disfagia, sequedad de boca, flatulencia, gingivitis, alteración del gusto

Poco frecuentes

Estreñimiento, dispepsia, ulceración de la boca

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

EPP*, alopecia, rash

EPP*

Frecuentes

Piel seca, decoloración de la piel

Alopecia, rash

Rash vesiculobuloso, prurito, dermatitis exfoliativa, alteración cutánea, rash maculopapular, sudoración, acné, úlcera cutánea

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

Dolor de espalda, mialgia

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

Disuria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Frecuentes

Vaginitis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Astenia, alteración de membranas mucosas

Frecuentes

Fiebre, dolor

Astenia, alteración de membranas mucosas, dolor

Escalofríos, dolor torácico, malestar general, edema periférico

Poco frecuentes

Fiebre

Exploraciones complementarias

Frecuentes

Pérdida de peso

*Eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie).

La mayoría de los casos de mielosupresión fueron leves o moderados y controlables. Se observaron de manera infrecuente (< 1%) casos de sepsis asociada con leucopenia. En escasas ocasiones (< 5%) se requirió la ayuda de factores estimulantes de colonias y aproximadamente el 15% de los pacientes necesitaron transfusión.

En un subgrupo de 410 pacientes con cáncer de ovario las alteraciones de laboratorio clínicamente significativas ocurridas en ensayos clínicos con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada incluyeron incremento en la bilirrubina total (generalmente en pacientes con metástasis hepáticas) (5%) y en los niveles de creatinina sérica (5%). El incremento en la ASAT se comunicó menos frecuentemente (< 1%).

Programa de mieloma múltiple: 318 de los 646 los pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos 1 terapia previa, fueron tratados con la terapia de combinación de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada 30 mg/m2 como infusión I.V. de una hora administrada en el día 4 después de bortezomib administrado a 1.3 mg/m2 en los días 1, 4, 8 y 11, cada tres semanas o con monoterapia de bortezomib en un ensayo clínico fase III.

Neutropenia, trombocitopenia y anemia fueron los eventos hematológicos reportados con mayor frecuencia tanto con la terapia de combinación de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada más bortezomib, como con la monoterapia de bortezomib. La incidencia de neutropenia grado 3 y 4 fue mayor en el grupo de la terapia de combinación que en el grupo de monoterapia (28% frente a 14%). La incidencia de trombocitopenia grado 3 y 4 fue mayor en el grupo de terapia de combinación que en el grupo de monoterapia (22% frente a 14%). La incidencia de anemia fue similar en ambos grupos de tratamiento (7% frente a 5%).

La estomatitis se reportó con mayor frecuencia en grupo de terapia de combinación (16%) que en el grupo de monoterapia (3%) y en la mayoría de los casos, la gravedad fue grado 2 o menor. La estomatitis grado 3 se comunicó en 2% de los pacientes en el grupo de terapia de combinación. No se reportó estomatitis grado 4.

Náuseas y vómito se reportaron con mayor frecuencia en el grupo de terapia de combinación (40 y 28%) que en el grupo de monoterapia (32 y 15%) y fueron, en la mayoría de los casos, de grado 1 y 2.

La suspensión del tratamiento de uno o ambos agentes debido a eventos adversos, se observó en 38% de los pacientes. Los eventos adversos frecuentes que ocasionaron la interrupción del tratamiento con bortezomib y Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada incluyeron EPP, neuralgia, neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, trombocitopenia, disminución de la fracción de eyección y fatiga.

Tabla 4. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, comunicadas en ensayos clínicos de mieloma múltiple (Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada 30 mg/m2 en combinación con bortezomib cada 3 semanas) clasificados por gravedad, por órganos de acuerdo al sistema MedDRA y término preferente: Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (> 1/1,000 < 1/100) CIOMS III

Reacciones adversas por sistema corporal

Todas las reacciones adversas n = 318 (5%)

Grados III/IV** n = 318 (5%)

Todas las severidades n = 318 (1-5%)

Infecciones e infestaciones

Frecuentes

Herpes simple, herpes zóster

Herpes zóster

Neumonía, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, candidiasis oral

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

Anemia, neutropenia, trombocitopenia

Neutropenia, trombocitopenia

Frecuentes

Leucopenia

Anemia, leucopenia

Neutropenia febril, linfopenia

Trastornos del metabolismo y nutrición

Muy frecuentes

Anorexia

Frecuentes

Disminución del apetito

Anorexia

Deshidratación, hipocaliemia, hipercalemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipocalcemia

Poco frecuentes

Disminución del apetito

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Insomnio

Ansiedad

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Neuropatía sensorial periférica, neuralgia, cefalea

Frecuentes

Neuropatía periférica, neuropatía parestesia, polineuropatía, mareos, disgeusia

Neuralgia, neuropatía periférica, neuropatía

Letargia, hipoestesia, síncope, disestesia

Poco frecuentes

Cefalea, neuropatía sensorial periférica, parestesia, mareos

Trastornos oculares

Frecuentes

Conjuntivitis

Trastornos vasculares

Frecuentes

Hipotensión, hipotensión ortostática, enrojecimiento facial, hipertensión, flebitis

Trastornos respiratorios, torácicos y de mediastino

Frecuentes

Disnea

Tos, epistaxis, disnea inducida por el ejercicio

Poco frecuentes

Disnea

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Náusea, diarrea, vómito, estreñimiento, estomatitis

Frecuentes

Dolor abdominal, dispepsia

Náusea, diarrea, vómito estomatitis

Dolor abdominal superior, ulceración en boca, sequedad de boca, disfagia, estomatitis aftosa

Poco frecuentes

Estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

EPP*, rash

Frecuentes

Piel seca

EPP*

Prurito, rash papular, dermatitis alérgica, eritema, hiperpigmentación de la piel, petequia, alopecia, erupción medicamentosa

Poco frecuentes

Rash

Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

Dolor en extremidades

Artralgia, mialgia, espasmos musculares, debilidad muscular, dolor musculosquelético, dolor torácico de origen musculosquelético

Trastornos del aparato reproductor y de mama

Frecuentes

Eritema escrotal

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Astenia, fatiga, pirexia

Frecuentes

Astenia, fatiga

Edema periférico, escalofríos, enfermedad parecida a la influenza, malestar general, hipertermia

Poco frecuentes

Pirexia

Exploraciones complementarias

Frecuentes

Pérdida de peso

Aumento de aspartato aminotransferasa, reducción de la fracción de eyección, aumento de creatinina sanguínea, aumento de alanina aminotransferasa

* Eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie).

** Los eventos adversos grado 3/4 se basan en los términos de eventos adversos de todas las severidades con una incidencia global = 5% (véase los eventos adversos enumerados en la primera columna).

Programa de SK-SIDA: Estudios clínicos en pacientes con SK-SIDA tratados con 20 mg/m2 de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada muestran que la mielosupresión fue la reacción adversa más frecuente que se consideró relacionada con el uso del fármaco, apareciendo frecuentemente (en aproximadamente la mitad de los pacientes).

La leucopenia es la reacción adversa más frecuente experimentada con el Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada en esta población; también se han observado neutropenia, anemia y trombocitopenia. Estos acontecimientos pueden ocurrir al principio del tratamiento. La toxicidad hematológica puede requerir una reducción de la dosis o bien, interrupción o retraso del tratamiento. Se deberá interrumpir de forma temporal el tratamiento con el Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada en pacientes cuando el recuento absoluto de neutrófilos sea < 1.000/mm3 y/o el recuento plaquetario < 50.000/mm3. Cuando el recuento absoluto de neutrófilos sea < 1.000/mm3 puede administrarse G-CSF (o GM-CSF) en los ciclos posteriores como terapia concomitante para mantener el recuento sanguíneo. La toxicidad hematológica en los pacientes con cáncer de ovario es menos severa que la observada en SK-SIDA.

En estudios clínicos con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada aparecieron frecuentemente reacciones adversas respiratorias que pueden estar relacionadas con infecciones oportunistas en la población afectada de SIDA. Las infecciones oportunistas (IO) se observaron en pacientes con SK tras la administración de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada y se observan de forma frecuente en pacientes con inmunodeficiencia inducida por VIH. Las IO más frecuentemente observadas en estudios clínicos fueron candidiasis, citomegalovirus, herpes simple, neumonía por Pneumocystis carinii y el complejo Mycobacterium avium.

Las reacciones adversas observadas en pacientes con SK-SIDA según las categorías de frecuencia CIOMS III (muy frecuentes [> 1/10]; frecuentes [> 1/100, < 1/10]; poco frecuentes [> 1/1.000, < 1/100]) fueron las siguientes:

Infecciones e infestaciones:

Frecuentes: moniliasis oral.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy frecuentes: neutropenia, anemia, leucopenia.

Frecuentes: trombocitopenia.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

Frecuentes: anorexia.

Trastornos psiquiátricos:

Poco frecuentes: confusión.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: mareos.

Poco frecuentes: parestesia.

Trastornos oculares:

Frecuentes: retinitis.

Trastorno vasculares:

Frecuentes: vasodilatación.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:

Frecuentes: disnea.

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: náuseas.

Frecuentes: diarrea, estomatitis, vómito, ulceración de la boca, dolor abdominal, glositis, estreñimiento, náuseas y vómito.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: alopecia, rash.

Poco frecuentes: eritrodisestesia palmo-plantar (EPP).

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración:

Frecuentes: astenia, fiebre, reacciones agudas asociadas con la infusión.

Exploraciones complementarias:

Frecuentes: pérdida de peso.

Otras reacciones adversas observadas menos frecuentemente (<5%) incluyeron reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas. Después de la comercialización, se han comunicado raramente casos de erupción bulosa.

Se han notificado frecuentemente (> 5%) alteraciones significativas en las pruebas clínicas de laboratorio entre las que se incluyen incrementos en la fosfatasa alcalina, ASAT y bilirrubina; se creía que estas reacciones estaban relacionadas con la enfermedad subyacente y no con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada. De forma menos frecuente (< 5%) se han comunicado disminuciones en los niveles de hemoglobina y en el número de plaquetas. Raramente (< 1%) se observó sepsis relacionada con leucopenia. Algunas de estas anormalidades se pueden haber relacionado con la infección VIH subyacente y no con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada.

Todos los pacientes: En los pacientes (10.8%) con tumores sólidos se describió una reacción asociada a la infusión durante el tratamiento con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada definida bajo los siguientes términos: reacción alérgica, reacción anafilactoide, asma, edema facial, hipotensión, vasodilatación, urticaria, dolor de espalda, dolor torácico, escalofríos, fiebre, hipertensión, taquicardia, dispepsia, náuseas, mareo, disnea, faringitis, rash, prurito, sudoración, reacción en el sitio de inyección e interacción farmacológica. El 2% de los pacientes interrumpió el tratamiento. En el programa de cáncer de mama se observó una incidencia similar de reacciones a la infusión (12.4%) y de interrupción del tratamiento (1.5%). En pacientes con mieloma múltiple recibiendo Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada más bortezomib las reacciones en el sitio de la infusión fueron del orden de 3%. En los pacientes con SK-SIDA, las reacciones asociadas a la infusión se caracterizaron por enrojecimiento facial, dificultad al respirar, edema facial, cefalea, escalofríos, dolor de espalda, opresión en el pecho y garganta, e hipotensión y su frecuencia de aparición fue de 5 a 10%. En raras ocasiones se han observado convulsiones.

Las reacciones asociadas a la infusión ocurrieron principalmente durante la primera infusión. La interrupción temporal de la infusión generalmente revierte estos síntomas sin necesidad de terapia posterior. El tratamiento con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada se puede continuar en casi todos los pacientes una vez que todos los síntomas se hayan resuelto sin que los mismos recurran. Las reacciones a la infusión raramente vuelven a producirse después del primer ciclo de tratamiento con el Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada.

Se ha comunicado en pacientes tratados con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada, mielosupresión asociada con anemia, trombocitopenia, leucopenia y raramente neutropenia febril.

Se ha comunicado estomatitis en pacientes que recibieron infusiones continuas de clorhidrato de Doxorubicina convencional; esta reacción se ha comunicado de forma frecuente en pacientes que recibieron Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada. La aparición de la reacción no impidió a los pacientes terminar el tratamiento y generalmente no requiere ajuste de la dosis, salvo en los casos en los que la estomatitis afecte la capacidad de comer del paciente. En este caso, el intervalo de dosis se puede ampliar en 1-2 semanas o bien se puede reducir la dosis.

La terapia con Doxorubicina a dosis acumuladas de por vida > 450 mg/m2 o dosis menores en pacientes con factores de riesgo cardiaco está asociada con una elevada incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva. Las biopsias endomiocárdicas en nueve de los diez pacientes con SK-SIDA que recibieron dosis acumuladas de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada mayores a 460 mg/m2 demostraron ausencia de cardiomiopatía inducida por antraciclinas.

Al igual que con otros agentes antineoplásicos que ocasionan cambios en ADN, se han comunicado mielodisplasias y leucemias mieloides agudas secundarias, en pacientes que habían recibido tratamiento combinado con Doxorubicina. Por lo tanto, se deberá mantener bajo supervisión hematológica cualquier paciente tratado con Doxorubicina.

Aunque muy raramente se ha comunicado necrosis local tras la extravasación, Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada se considera un agente irritante. No se debe administrar Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada por vía I.M. o S.C.

La reactivación de la reacción cutánea debida a radioterapia previa, raramente ha tenido lugar con la administración de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada. En pacientes tratados con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada, con muy poca frecuencia se han observado casos de trombo­embolismo venoso, incluyendo tromboflebitis, trombosis venosa y embolismo pulmonar. Sin embargo, debido a que los pacientes con cáncer están en mayor riesgo de desarrollar enfermedad tromboembólica, no se puede determinar una relación causal.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagenicidad y carcinogenicidad: El Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada es mutagénico y carcinogénico. Los liposomas pegilados no son mutagénicos ni genotóxicos.

Toxicidad reproductiva: El Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada provocó atrofia ovárica y testicular de leve a moderada en ratones después de dosis única de 36 mg/kg. Se presentaron pesos testiculares disminuidos e hipoespermia en ratas después de dosis repetidas > 0.25 mg/kg/día y degeneración difusa de túbulos seminíferos y se observó una disminución marcada en la espermatogénesis en perros después de dosis repetidas de 1 mg/kg/día.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios específicos de interacciones farmacológicas con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada aunque se han realizado ensayos fase II en combinación con agentes quimioterapéuticos convencionales en pacientes con procesos malignos ginecológicos. Debe procederse con precaución cuando se administren concomitantemente medicamentos que podrían interactuar con Clorhidrato de Doxorubicina estándar. El Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada puede potenciar la toxicidad de otras terapias antineoplásicas. Durante ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos (incluido el cáncer de mama y de ovario) que han recibido concomitantemente ciclofosfamida o taxanos, no se observaron nuevas toxicidades asociadas. En pacientes con SIDA, se ha comunicado el agravamiento de la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida y un incremento de la hepatotoxicidad de 6-mercaptopurina con el uso de Clorhidrato de Doxorubicina estándar.

Se deberá tener precaución cuando se administre al mismo tiempo cualquier otro agente citotóxico, especialmente agentes mielotóxicos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Véase Reacciones secundarias y adversas.

PRECAUCIONES GENERALES:

Toxicidad cardiaca: Se recomienda a los pacientes que reciben Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada de manera rutinaria que se sometan a monitoreo frecuente de ECG. Los cambios transitorios en el ECG como aplanamiento de ondas-T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas no son consideradas como indicaciones absolutas para la interrupción de la terapia con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada. Sin embargo, la reducción del complejo QRS es más indicativa de toxicidad cardiaca. Cuando ocurre este cambio, debe considerarse la prueba definitiva de lesión miocárdica por antraciclinas, es decir, una biopsia de endomiocardio.

Si cualquiera de las pruebas indica la posibilidad de una lesión cardiaca asociada al tratamiento con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada, se debe considerar cuidadosamente el beneficio de continuar el tratamiento frente al riesgo de causar daño al miocardio.

Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular deben recibir Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada sólo cuando el beneficio sea superior al riesgo.

La insuficiencia cardiaca congestiva debida a cardiomiopatía puede ocurrir repentinamente, sin cambios previos en el ECG y también puede encontrarse varias semanas después de suspender el tratamiento.

Se requiere precaución en pacientes que han recibido otras antraciclinas. La dosis total de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada se debe tomar en cuenta cualquier tratamiento previo (o concomitante) con compuestos cardiotóxicos como otras antraciclinas/antraquinonas, por ejemplo, 5-fluoruracilo. Puede ocurrir toxicidad cardiaca también con dosis acumulativas menores a 450 mg/m2 en pacientes previamente tratados con radioterapia a mediastino o en aquellos que reciben tratamiento concomitante con ciclofosfamida.

El perfil de seguridad cardiaca para el esquema de dosificación recomendado tanto para cáncer de mama como de ovario (50 mg/m2, es similar al perfil de dosis de 20 mg/m2 en pacientes con SK-SIDA.

Mielosupresión: Algunos pacientes tratados con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada presentan mielosupresión basal debido a factores como su enfermedad preexistente por VIH o la administración de numerosos medicamentos concomitantes, o tumores que involucran la médula ósea.

En el ensayo principal en pacientes con cáncer de ovario tratadas con dosis de 50 mg/m2, la mielosupresión fue generalmente leve a moderada, reversible y no se asoció con episodios de neutropenia y fiebre o sepsis. Además, en un ensayo clínico controlado de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada vs topotecan, la incidencia de sepsis relacionada al tratamiento fue sustancialmente menor en las pacientes con cáncer de ovario tratado con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada comparada con el grupo tratado con topotecan. En pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada, en un ensayo clínico utilizando el fármaco como primera línea, se observó una baja incidencia de mielosupresión.

En contraste con la experiencia en pacientes con cáncer de mama o de ovario; la mielosupresión parece ser un evento adverso limitante de dosis en pacientes con SK­-SIDA. Debido a su potencial de supresión de la médula ósea, se deberán llevar a cabo recuentos sanguíneos periódicos durante el curso de tratamiento con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada, y como mínimo, antes de cada dosis de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada.

Al igual que con otros agentes antineoplásicos susceptibles de provocar alteración del ADN, se han comunicado leucemias mieloides agudas secundarias y mielodisplasias en pacientes que habían recibido tratamiento combinado con doxorubicina. Por lo tanto, se deberá mantener bajo supervisión hematológica cualquier paciente tratado con este fármaco.

La mielosupresión severa persistente puede resultar en una infección grave o hemorragia.

En estudios clínicos controlados en pacientes con SK-SIDA frente al régimen bleomicina/vincristina, las infecciones oportunistas fueron aparentemente más frecuentes durante el tratamiento con clorhidrato de doxorubicina liposomal pegilada. Los pacientes y médicos deben conocer esta mayor incidencia y tomar las medidas apropiadas.

Dada la diferencia en los perfiles farmacocinéticos y regímenes de dosis, Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada no deberá utilizarse de manera intercambiable con otras formulaciones de Clorhidrato de Doxorubicina.

Con la infusión: A los pocos minutos de iniciar la infusión del Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada pueden producirse reacciones a la infusión graves y a veces, con amenaza para la vida, de tipo alérgico o anafilactoide con síntomas que incluyen asma, enrojecimiento facial, urticaria, dolor torácico, fiebre, hipertensión, taquicardia, prurito, sudoración, dificultad al respirar, edema facial, escalofríos, dolor lumbar, opresión en el pecho y garganta e hipotensión. Al respecto con las reacciones a la infusión, también se han observado convulsiones muy raramente. Estos síntomas generalmente se resuelven con la interrupción temporal de la infusión sin terapia adicional. No obstante, deberán estar disponibles para un uso inmediato de los medicamentos para tratar estos síntomas (por ejemplo, antihistamínicos, corticosteroides, adrenalina y antiepilépticos), así como un equipo adecuado para emergencias . En la mayoría de los pacientes el tratamiento se puede reanudar después de que todos los síntomas se hayan resuelto, sin presentarse recurrencia. Raramente vuelven a producirse reacciones a la infusión después del primer ciclo de tratamiento. Para disminuir al máximo el riesgo de reacciones a la infusión, se deberá administrar la dosis inicial a una velocidad no superior a 1 mg/minuto.

Pacientes diabéticos: Se debe tener en cuenta que cada vial de clorhidrato de doxorubicina contiene sucrosa y que la dosis se administra en solución de glucosa para infusión a 5% (50 mg/ml).

La influencia de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, es nula o insignificante. No obstante, en estudios clínicos realizados hasta la fecha, su administración se asoció a mareos y somnolencia de forma infrecuente (< 5%). Los pacientes que sufran estos efectos deben evitar conducir y utilizar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intravenosa (por infusión).

El Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada sólo debe administrarse bajo la supervisión de un oncólogo capacitado especializado en la administración de agentes citotóxicos.

Tiene propiedades farmacocinéticas particulares y no debe utilizarse de forma intercambiable con otras formulaciones de Clorhidrato de Doxorubicina.

• Para dosis < 90 mg: Diluir el Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada en 250 ml de solución glucosada a 5% (50 mg/ml).

• Para dosis > 90 mg: Diluir el Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada en 500 ml de solución glucosada a 5% (50 mg/ml).

Para disminuir el riesgo de reacciones a la infusión, la dosis inicial se administra a velocidad no mayor de 1 mg/minuto. Si no se observan reacciones durante la infusión, las infusiones del Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada subsecuentes pueden administrarse en un periodo de 60 minutos.

En los pacientes que experimenten reacciones a la infusión, el método debe modificarse de la siguiente manera:

5% de la dosis total debe infundirse lentamente en el transcurso de los primeros 15 minutos. Si esto es tolerado sin que se presente una reacción, la velocidad de infusión puede duplicarse por los siguientes 15 minutos. Si es tolerada, la infusión puede concluirse durante la siguiente hora por un tiempo total de 90 minutos.

Cáncer de mama/cáncer de ovario: El Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada se administra por vía IV a una dosis de 50 mg/m2 una vez cada 4 semanas, mientras la enfermedad no progrese y el paciente continúe tolerando el tratamiento.

Mieloma múltiple: El Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada se administra en dosis de 30 mg/m2 en el día 4 del régimen de 3 semanas de bortezomib en forma de una infusión de 1 hora administrada inmediatamente después de la infusión de bortezomib. El régimen de bortezomib consiste en 1.3 mg/m2 en los días 1, 4, 8 y 11 cada 3 semanas. La dosis debe repetirse mientras que los pacientes responden satisfactoriamente y toleran el tratamiento.

El catéter y la línea IV deben lavarse con solución glucosada a 5% entre las administraciones de los 2 fármacos. La dosis del día 4 de ambos fármacos puede retrasarse hasta 48 horas, si es necesario por razones médicas. Las dosis de bortezomib deben administrarse a intervalos de al menos 72 horas. La primera infusión el Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada debe administrarse a lo largo de 90 minutos, de la siguiente manera:

• 10 ml durante los primeros 10 minutos.

• 20 ml durante los siguientes 10 minutos.

• 40 ml durante los siguientes 10 minutos.

Después, finalizar la infusión en el transcurso de 90 minutos en total.

Las dosis subsecuentes del Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada se administran durante 1 hora, si son toleradas. Si se presenta una reacción a la infusión, detener la infusión y después de que hayan cedido los síntomas, intentar administrar el resto en un lapso de 90 minutos, de la siguiente manera:

• 10 ml durante los primeros 10 minutos.

• 20 ml durante los siguientes 10 minutos.

• 40 ml durante los siguientes 10 minutos.

Después, finalizar la infusión en el transcurso de 90 minutos en total. La infusión puede administrarse a través de una vena periférica o una línea central.

Pacientes con SK-SIDA: El Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada debe administrarse vía IV 20 mg/m2 cada dos a tres semanas. Deben evitarse los intervalos menores de 10 días, ya que no se puede descartar la acumulación del fármaco y el incremento en la toxicidad. Los pacientes deben ser tratados durante dos a tres meses para lograr una respuesta terapéutica. El tratamiento debe continuarse según sea necesario para mantener una respuesta terapéutica.

Todos los pacientes: Si el paciente experimenta síntomas o signos tempranos de reacción a la infusión, suspender inmediatamente la misma y proporcionar los medicamentos adecuados (antihistamínicos y/o esteroides de acción corta) y reiniciar a una velocidad menor.

NUNCA se administre como inyección en bolo o solución sin diluir. Se recomienda que la línea de infusión el Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada sea conectada al puerto lateral de una infusión IV de solución glucosada a 5% para lograr una mayor dilución y minimizar el riesgo de trombosis y extravasación. La infusión debe ser administrada a través de una vena periférica, no debe administrarse por vía intramuscular o subcutánea. No usarse con filtros en la línea.

Para manejar efectos adversos como eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), estomatitis o toxicidad hematológica, la dosis puede ser reducida o retardada.

Guía para la modificación de dosis del Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada.

Eritrodisestesia palmo-plantar

Grado de toxicidad en la evaluación actual

Semana después de la dosis previa de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada

Semana 4

Semana 5

Semana 6

1

(Eritema leve, edema o descamación que no interfiere con las actividades cotidianas).

Administrar nuevamente a menos que el paciente haya tenido previamente toxicidad grado 3 o 4, en tal caso esperar una semana adicionalmente

Administrar nuevamente a menos que el paciente haya tenido previamente toxicidad grado 3 o 4, en tal caso esperar una semana adicionalmente

Disminuir la dosis 25% y regresar a intervalo de administración de 4 semanas

2

(Eritema, descamación o edema que interfiere, pero no impide la actividad física normal; pequeñas vesículas o ulceraciones menores de 2 cm de diámetro).

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Disminuir la dosis 25% y regresar a intervalo de administración de 4 semanas

3

(Vesículas, ulceración o edema que interfiere con caminar o actividades diarias normales; no puede utilizar ropa habitual).

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Suspender tratamiento

4

(Proceso difuso o local que causa complicaciones infecciosas o requiere de hospitalización).

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Suspender tratamiento

Estomatitis

Grado de toxicidad en la evaluación actual

Semana después de la dosis previa de clorhidrato de doxorubicina liposomal pegilada

Semana 4

Semana 5

Semana 6

1

(Úlceras no dolorosas, eritema o dolor leve).

Administrar nuevamente a menos que el paciente haya tenido previamente toxicidad grado 3 o 4, en tal caso esperar una semana adicionalmente

Administrar nuevamente a menos que el paciente haya tenido previamente toxicidad grado 3 o 4, en tal caso esperar una semana adicionalmente

Disminuir la dosis 25% y regresar a intervalo de administración de 4 semanas o suspender el medicamento de acuerdo con la evaluación del médico

2

(Eritema doloroso, edema o úlceras, pero puede comer).

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Disminuir la dosis 25% y regresar a intervalo de administración de 4 semanas o suspender el medicamento de acuerdo con la evaluación del médico

3

(Eritema doloroso, edema o úlceras, no puede comer).

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Suspender tratamiento

4

(Requiere soporte parenteral o enteral).

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Suspender tratamiento

Toxicidad hematológica (recuento absoluto de neutrófilos o plaquetas)- manejo de pacientes

con cáncer de ovario o cáncer de mama

Grado

Neutrófilos absolutos (CAN*)

Plaquetas

Modificación

1

1,500-1,900

75,000-150,000

Reiniciar el tratamiento sin modificación de dosis

2

1,000-< 1,500

50,000-< 75,000

Esperar hasta que el recuento absoluto de neutrófilos Å3 1,500 y plaquetas > 75,000; volver a administrar la dosis sin reducción de la misma

3

500- < 1,000

25,000-< 50,000

Esperar hasta que el recuento absoluto de neutrófilos Å3 1,500 y plaquetas > 75,000: volver a administrar la dosis sin reducción de la misma

4

< 500

< 25,000

Esperar hasta que el recuento absoluto de neutrófilos. Å3 1,500 y plaquetas > 75,000; reducir la dosis en 25% o continuar con la dosis completa con ayuda del factor de crecimiento

*Cuenta absoluta de neutrófilos.

Para pacientes con mieloma múltiple tratados con Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada en combinación con bortezomib que experimentan EPP o estomatitis, la dosis de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada debe modificarse según se describe en las tablas anteriores, respectivamente. Para información detallada acerca de la dosificación y los ajustes de dosis de bortezomib, consulte la información para prescribir de bortezomib.

Tabla. Ajuste de dosis para la terapia combinada de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal

Pegilada + bortezomib-pacientes con mieloma múltiple

Condición del paciente

Clorhidrato de doxorubicina liposomal pegilada

Bortezomib

Fiebre = > 38°C y

CAN** < 1,000/mm3

No administrar la dosis en este ciclo si es antes del Día 4; si es después del Día 4, reducir la siguiente dosis en 25%

Reducir la siguiente dosis en 25%

En cualquier día de la administración del medicamento después del Día 1 de cada ciclo:

Recuento de plaquetas < 25,000/mm3 Hemoglobina < 8 g/dl, CAN < 500/mm3

No administrar la dosis en este ciclo si es antes del Día 4; si es después del Día 4, reducir la siguiente dosis en 25% en los siguientes ciclos si bortezomib es reducido por la toxicidad hematológica*.

No administrar la dosis; si 2 o más dosis no se administra en un ciclo, reducir la dosis en 25% en los siguientes ciclos

Toxicidad de grado 3 o 4 relacionada con un medicamento no hematológico

No administrar la dosis hasta que haya una recuperación al grado < 2 y reducir la dosis en 25% para todas las dosis subsecuentes

No administrar la dosis hasta que haya una recuperación a Grado < 2 y reducir la dosis en 25% para todas las dosis subsecuentes

Dolor neuropático o neuropatía periférica

Sin ajustes de dosis

Consulte la información para prescribir de bortezomib

* Para mayor información acerca de la dosificación y el ajuste de dosis de bortezomib, consulte la información para prescribir de este producto.

** Cuenta absoluta de neutrófilos.

Pacientes con función hepática deteriorada: La farmacocinética de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada, determinada en un número pequeño de pacientes con niveles elevados de bilirrubina total, no difirió de los pacientes con niveles normales de bilirrubina total; sin embargo, hasta que se obtenga más experiencia, la dosificación de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada en pacientes con alteración de la función hepática, de acuerdo a los estudios clínicos de mama y ovario debe reducirse como sigue:

Al inicio del tratamiento si la determinación de bilirrubina está entre 1.2-3 mg/dl, la primera dosis se reduce en 25%. Si el paciente tolera bien la primera dosis sin incremento en bilirrubinas séricas o enzimas hepáticas, la dosis del ciclo 2 puede incrementarse al siguiente nivel de dosis, ej. si se redujo 25% en la primera dosis, incrementar a dosis completa para el ciclo 2; si se redujo 50% en la primera dosis, incrementar a 75% o dosis completa para el ciclo 2. La dosis puede incrementarse a una dosis completa para los ciclos subsecuentes si se tolera. Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada puede administrarse a pacientes con metástasis hepáticas con elevación concurrente de bilirrubinas y enzimas hepáticas hasta 4 veces el límite superior sobre el rango normal. Previo a la administración de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada, se debe evaluar la función hepática usando pruebas de laboratorio convencionales tales como ALT/AST, fosfatasa alcalina y bilirrubinas.

Pacientes con deterioro de la función renal: Debido a que la Doxorubicina se metaboliza en el hígado y se excreta en la bilis no debe requerirse modificación en la dosis de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada. El análisis basado en la población confirma que en los rangos de función renal evaluada (estimada por depuración de creatinina 30-156 ml/min) no altera la farmacocinética del fármaco. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con depuración de creatinina de menos de 30 ml/min.

Pacientes con esplenectomía y SK-SIDA: Debido a que no se cuenta con experiencia del uso de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada en pacientes con esplenectomía, no se recomienda el tratamiento.

Pacientes pediátricos: La experiencia en niños es limitada. No se recomienda el uso de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada en pacientes menores de 18 años de edad.

Pacientes geriátricos: El análisis en la población demuestra que el rango de edad estudiado (21-75 años) no altera significativamente la farmacocinética de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada.

Instrucciones de uso/manejo: No usar este producto si presenta evidencias de precipitación o cualquier material particulado.

Debe tenerse cuidado con el manejo de la solución de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada. Se requiere utilizar guantes. Si Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada entra en contacto con piel o mucosas, lavar inmediata y vigorosamente con jabón y agua.

Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada debe manejarse y desecharse de forma consistente como en el caso de otros medicamentos antineoplásicos.

Determinar la dosis de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada a ser administrada (basado en las recomendaciones de dosis y superficie corporal del paciente). Tomar el volumen apropiado de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada en jeringa estéril. La técnica aséptica debe ser estrictamente observada debido a que Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada no cuenta con ningún agente conservador o bacteriostático.

La dosis apropiada de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada debe ser diluida en 250 ml de solución glucosada al 5% antes de la administración. Para dosis menores de 90 mg, diluir Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada en 250 ml, para dosis > 90 mg, diluir Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada en 500 ml de solución glucosada al 5%.

El uso de cualquier otro diluyente que no sea solución glucosada al 5% para infusión o la presencia de cualquier agente bacteriostático tal como alcohol bencílico puede provocar la precipitación de Clorhidrato de Doxorubicina Liposomal Pegilada.

Se recomienda que la línea de infusión de Clorhidrato de Doxorubicina sea conectada a través del puerto lateral de una infusión intravenosa de solución glucosada al 5%. No usar líneas con filtro y no mezclar con otros fármacos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosificación aguda con Clorhidrato de Doxorubicina empeora los efectos tóxicos de mucositis, leucopenia y trombocitopenia.

El tratamiento de la sobredosis aguda de pacientes severamente mielosuprimidos consiste de hospitalización, antibióticos, transfusiones de plaquetas y granulocitos, y tratamiento sintomático de mucositis.

PRESENTACIONES:

• Caja de cartón con un frasco ámpula de 25 mL.

• Caja de cartón con un frasco ámpula de 10 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: El frasco ámpula debe almacenarse entre 2 y 8°C.

No se congele.

Después de la dilución con solución glucosada a 5% para infusión IV, la solución de Clorhidrato de Doxorubicina diluida debe usarse inmediatamente. El producto diluido que no sea usado inmediatamente debe almacenarse entre 5°C +/-2°C durante no más de 24 horas. Los viales parcialmente utilizados deberán desecharse.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Su venta requiere de receta médica. No se use este producto si muestra evidencia de precipitación o cualquier otro material particulado. Este producto sólo debe administrarse en clínicas y hospitales bajo supervisión médica continua. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y por personal paramédico con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Léase instructivo anexo.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Fabricado por:

ZURICH PHARMA S.A. de C.V.

Carr. México-Querétaro Km. 71.5

Col. Noxtongo, C.P. 42850

Tepeji del Río de Ocampo, Hidalgo, México

Reg. Núm. 227M2013 SSA IV

143300415B0005