FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Dutasterida 0.5 mg
Excipientes cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZIVATA® trata y previene la progresión de la hiperplasia prostática benigna (HPB) disminuyendo el tamaño de la próstata, aliviando los síntomas de moderados a severos, mejorando el flujo urinario y disminuyendo el riesgo de retención urinaria aguda (RUA), así como la necesidad de intervenciones quirúrgicas relacionadas con la HPB.

ZIVATA®, administrado en combinación con el alfabloqueador tamsulosina, trata y previene la progresión de la hiperplasia prostática benigna mediante la reducción del tamaño de la próstata, el alivio de los síntomas y el mejoramiento del flujo urinario, y reduciendo el riesgo de desarrollar retención urinaria aguda, así como la necesidad de cirugía relacionada con HPB.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: La dutasterida es un inhibidor dual de la 5α-reductasa. Inhibe las isoenzimas de la 5α-reductasa tanto del tipo 1 como del tipo 2, que son los responsables de la conversión de la testosterona a dihidrotestosterona (DHT). Esta última es el andrógeno principalmente responsable de la hiperplasia del tejido glandular prostático.

Efectos sobre la DHT/testosterona: El efecto máximo de las dosis diarias de dutasterida sobre la disminución de la DHT depende de la dosis y se alcanza en 1 a 2 semanas. Al cabo de 1 y 2 semanas de tratamiento diario con 0.5 mg de dutasterida, las concentraciones séricas medianas de DHT disminuyeron por un 85% y un 90%, respectivamente.

En pacientes con HPB tratados con 0.5 mg de dutasterida a diario, la disminución mediana de la DHT fue del 94% al cabo de 1 año y del 93% al cabo de 2, y el aumento mediano de la testosterona sérica fue de 19%, tanto al cabo de 1 como de 2 años. Ésta es una consecuencia esperada de la inhibición de la 5α-reductasa y no condujo a ningún evento adverso conocido.

Farmacocinética:

Absorción: La dutasterida se administra por vía oral en solución, en forma de una cápsula de gelatina blanda. Tras una sola dosis de 0.5 mg, las concentraciones séricas máximas de dutasterida se alcanzan en 1 a 3 horas.

La biodisponibilidad absoluta en el hombre es de aproximadamente un 60% en relación con una infusión intravenosa de 2 horas. La biodisponibilidad de la dutasterida no es afectada por los alimentos.

Distribución: Los datos farmacocinéticos tras dosis únicas y repetidas por vía oral indican que la dutasterida tiene gran volumen de distribución (300 a 500 litros). Se enlaza mucho con las proteínas plasmáticas (> 99.5%). Tras la administración de la dutasterida a diario, sus concentraciones séricas alcanzan un 65% de la concentración en estado estable al cabo de 1 mes, y aproximadamente un 90% al cabo de 3 meses.

Se alcanzan concentraciones séricas en estado estable (Cee) de aproximadamente 40 nanogramos/mL al cabo de 6 meses de tratamiento con dosis diarias de 0.5 mg. Al igual que en el suero, las concentraciones de dutasterida en el semen alcanzaron el estado estable a los 6 meses. Después de 52 semanas de terapia, las concentraciones de dutasterida en el semen promediaron 3.4 nanogramos/mL (intervalo, 0.4 a 14 nanogramos/mL). La partición de la dutasterida, del suero al semen, fue de un promedio del 11.5%.

Biotransformación: In vitro, la dutasterida es metabolizada por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 humano a dos metabolitos monohidroxilados menores, pero no se metaboliza por CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 o CYP2D6. Después de la dosificación a estado estacionario, se han detectado en el suero humano dutasterida inalterada, 3 metabolitos mayores (4"-hidroxidutasterida, 1,2-dihidrodutasterida y 6-hidroxidutasterida) y 2 metabolitos menores (6,4"-dihidroxidutasterida y 15-hidroxidutasterida) a través de la respuesta a la evaluación por espectrometría de masas. Los cinco metabolitos en el suero humano de la dutasterida también se detectaron en el suero de la rata; no obstante, se desconoce la estereoquímica de las adiciones hidroxilo en las posiciones 6 y 15 de los metabolitos humanos y de la rata.

Eliminación: La dutasterida es extensamente metabolizada. Tras la administración de una dosis de 0.5 mg una vez al día por vía oral en el hombre, hasta alcanzar el estado estable, de un 1.0% a un 15.4% (media, 5.4%) de la dosis administrada se excretó en forma de dutasterida por las heces. El resto se excretó por las heces en forma de 4 metabolitos mayores (que comprendieron un 39%, 21%, 7% y 7%, cada uno del material relacionado con el fármaco) y de 6 metabolitos menores (menos de un 5% cada uno).

En la orina humana tan sólo se detectan trazas de la dutasterida inalterada (menos del 0.1% de la dosis). A concentraciones terapéuticas, la vida media terminal de la dutasterida es de 3 a 5 semanas.

Las concentraciones séricas permanecen detectables (más de 0.1 ng/mL) hasta 4 a 6 meses después de cesar el tratamiento.

Linealidad/falta de linealidad: La farmacocinética de la dutasterida puede describirse como un proceso de absorción de primer orden y dos vías de eliminación paralelas, una saturable (dependiente de la concentración) y otra no saturable (independiente de la concentración).

A concentraciones séricas bajas (de menos de 3 nanogramos/mL), la dutasterida se depura rápidamente por ambas vías de eliminación, tanto la dependiente como la independiente de la concentración. Dosis únicas de 5 mg o menos fueron rápidamente depuradas con una vida media breve de 3 a 9 días.

A concentraciones séricas de más de 3 nanogramos/mL, la dutasterida se depura lentamente (0.35 a 0.58 L/h), principalmente por la eliminación no saturable lineal, con una vida media terminal de 3 a 5 semanas. A las concentraciones terapéuticas, tras dosis repetidas de 0.5 mg/día, la depuración más lenta domina y la depuración total es lineal e independientemente de la concentración.

Personas de edad avanzada: Se evaluaron la farmacocinética y farmacodinamia de la dutasterida en 36 varones sanos de entre 24 y 87 años de edad, tras la administración de una sola dosis de 5 mg.

La exposición a la dutasterida, representada por los valores del ABC y de la Cmáx., no fue estadísticamente distinta cuando se compararon los distintos grupos de edades.

La vida media no fue estadísticamente distinta cuando se comparó el grupo de los varones de 50 a 69 años con el de los de más de 70 años, que abarcaba las edades de la mayoría de los varones que padecen de HPB.

No se observaron diferencias en cuanto al efecto del fármaco, medido por la disminución de la DHT, entre los grupos de edades. Los resultados indicaron que no era necesario ajustar la posología de la dutasterida por la edad.

Daño renal: No se ha investigado el efecto del compromiso renal sobre la farmacocinética de la dutasterida. No obstante, se recupera de la orina menos del 0.1%, en estado estable, de una dosis de 0.5 mg de dutasterida, de forma que no se prevé la necesidad de ajustar la posología para los pacientes con compromiso renal.

Daño hepático: No se ha investigado el efecto del compromiso hepático sobre la farmacocinética de la dutasterida (ver Precauciones generales).

Estudios clínicos:

Monoterapia con dutasterida para HPB: En un estudio se ha evaluado la dutasterida a 0.5 mg/día, o un placebo, en 4 325 varones con la próstata agrandada (más de 30 cc) en tres estudios principales de 2 años, multicéntricos controlados con placebo y doble ciegos, en la que se investigó la eficiencia.

En los hombres con HPB, dutasterida trata y previene el progreso de la enfermedad disminuyendo tanto el riesgo de retención urinaria aguda, como la necesidad de una intervención quirúrgica (IQ), y aportando una mejoría estadísticamente significativa de los síntomas de tracto urinario inferior (STUI), de la velocidad máxima del flujo urinario (Qmáx) y del volumen de la próstata (en comparación con el placebo). Estas mejorías de los STUI, Qmáx y volumen de la próstata se observaron durante los 24 meses, y los STUI y Qmáx continuaron mejorando durante 2 años adicionales en estudios abiertos de extensión. Además, las reducciones en el volumen prostático se sostuvieron por 2 años adicionales en estudios abiertos de extensión.

Terapia de combinación con dutasterida y tamsulosina para HPB: En un estudio multicéntrico, doble ciego, y realizado en grupos paralelos durante 4 años, se evaluó la administración de 0.5 mg/día de dutasterida, 0.4 mg/día de tamsulosina, o la combinación de 0.5 mg/día de dutasterida más 0.4 mg/día de tamsulosina en 4 844 sujetos varones que presentaban próstatas agrandadas (mayores o iguales a 30cc). El criterio principal de valoración a los 2 años de tratamiento fue el nivel de mejoría, con respecto a la línea basal, en la calificación internacional de síntomas prostáticos (IPSS, del inglés International Prostate Symptom Score).

Después de 2 años de tratamiento, la terapia de combinación demostró una mejoría media ajustada estadísticamente significativa, en las calificaciones de síntomas con respecto a la línea basal, de -6.2 unidades. Las mejorías medias ajustadas en las calificaciones de síntomas, observadas con las terapias individuales, fueron de -4.9 unidades para la dutasterida y de -4.3 unidades para la tamsulosina. La mejoría media ajustada en la velocidad de flujo con respecto a la línea basal fue de 2.4 mL/seg para la combinación, 1.9 mL/seg para dutasterida y de -4.3 unidades para la tamsulosina. La mejoría media ajustada en la velocidad de flujo con respecto a la línea basal fue de 2.4 mL/seg para la combinación, 1.9 mL/seg para dutasterida y 0.9 mL/seg para la tamsulosina. La mejoría media ajustada en el índice de impacto de la HPB (BII), con respecto a la línea basal, fue de -2.1 unidades para la combinación, -1.7 para dutasterida y -1.5 para la tamsulosina.

La reducción en el volumen total de la próstata y el volumen de la zona de transición, después de 2 años de tratamiento, fue estadísticamente significativo para la terapia de combinación, en comparación con la monoterapia con tamsulosina.

El criterio primario de valoración de eficacia a los 4 años de tratamiento fue el tiempo hasta el primer evento de retención urinaria aguda o cirugía relacionada con HPB. Después de 4 años de tratamiento, la terapia combinada redujo de una manera estadísticamente significativa el riesgo de desarrollar retención urinaria aguda o necesitar una cirugía relacionada con HPB (reducción de 65.8% en el riesgo, p < 0.001 [IC de 95% 54.7% a 74.1%]), en comparación con la monoterapia con tamsulosina. La incidencia de retención urinaria aguda o cirugía relacionada con la HPB hacia el año 4 fue de 4.2% para terapia combinada y de 11.9% para la tamsulosina (p < 0.001). En comparación con la monoterapia con dutasterida, la terapia combinada redujo el riesgo de desarrollar retención urinaria aguda o necesitar una cirugía relacionada con la HPB en 19.6%; la diferencia observada entre los grupos de tratamiento no fue significativa (p = 0.18 [IC de 95%-10.9% a 41.7%]). La incidencia de retención urinaria aguda o cirugía relacionada con la HPB hacia el año 4 fue de 4.2% para la terapia de combinación y de 5.2% para dutasterida.

La progresión clínica se definió como un término compuesto de empeoramiento de los síntomas (IPSS), eventos de retención urinaria aguda relacionados con HPB, incontinencia, infecciones del tracto urinario e insuficiencia renal. La terapia combinada estuvo asociada con una disminución estadísticamente significativa en la tasa de progresión clínica, en comparación con la tamsulosina (p < 0.001, reducción del riesgo de 44.1% [IC de 95%:33.6% a 53.0%]), después de 4 años. Las tasas de progresión clínica para la terapia de combinación, la tamsulosina y dutasterida fueron: 12.6%, 21.5% y 17.8%, respectivamente.

Del año 2 al año 4, se mantuvo la media ajustada de la mejoría estadísticamente significativa en las puntuaciones de los síntomas (IPSS), con respecto a la línea basal. A los 4 años, las medias ajustadas de las mejorías observadas en las puntuaciones de los síntomas fueron de -6.3 unidades para terapia combinada, -5.3 unidades para la monoterapia con dutasterida y -3.8 unidades para la monoterapia con tamsulosina.

Después de 4 años de tratamiento, la media ajustada de la mejoría en la velocidad de flujo (Qmáx), con respecto a la línea basal, fue de 2.4 mL/seg para la terapia combinada, 2.0 mL/seg para la monoterapia con dutasterida y 0.7 mL/seg para la monoterapia con tamsulosina. En comparación con la tamsulosina, la media ajustada de la mejoría en la Qmáx con respecto a la línea basal fue mayor (de una manera estadísticamente significativa) con la terapia combinada en cada evaluación semestral, del mes 6 al mes 48 (p < 0.001). En comparación con dutasterida, la media ajustada de la mejoría en la Qmáx con respecto a la línea basal no difirió de una manera estadísticamente significativa con aquella observada con la terapia de combinación (p = 0.050 en el mes 48).

La terapia de combinación fue significativamente superior (p < 0.001) a la monoterapia con tamsulosina y a la monoterapia con dutasterida, en cuanto a la mejoría en los parámetros de desenlaces de salud BII y el estado de salud relacionado con HPB (BHS, del inglés HPB-Related Health Status]) a los 4 años. La media ajustada de la mejoría en los BII con respecto a la línea basal fue de -2.2 unidades para la combinación, -1.8 para dutasterida y -1.2 para la tamsulosina. La media ajustada de la mejoría en el BHS con respecto a la línea basal fue de -1.5 unidades para la combinación, -1.3 para dutasterida y -1.1 para la tamsulosina.

Después de 4 años de tratamiento, la reducción en el volumen total de la próstata y el volumen de la zona de transición fue estadísticamente significativa para la terapia de combinación, en comparación con la monoterapia con tamsulosina sola.

Insuficiencia cardiaca: En un estudio de 4 años de comparación de dutasterida coadministrado con tamsulosina y dutasterida o monoterapia de tamsulosina en hombres con HPB (el estudio CombAT), la incidencia del término compuesto de insuficiencia cardiaca en el grupo de combinación (14/1610, 0.9%) fue mayor que en el grupo de monoterapia: dutasterida, (4/1623, 0.2%) y tamsulosina, (10/1611, 0.6%). El valor estimado de riesgo relativo para el tiempo al primer evento de insuficiencia cardiaca fue de 3.57 [IC de 95% 1.17, 10.8], para el tratamiento de combinación comparado con la monoterapia con dutasterida, y de 1.36 [IC de 95% 0.61, 3.07] comparado con la monoterapia con tamsulosina.

En un estudio de quimioprevención de 4 años de comparación de placebo y dutasterida en 8 231 hombres de 50 a 75 años de edad, con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y APE (antígeno prostático específico) basal de entre 2.5 ng/mL y 10.0 ng/mL (el estudio REDUCE), se observó una incidencia más alta del término compuesto insuficiencia cardiaca en sujetos que estaban tomando dutasterida (30/4105, 0.7%) versus placebo (16/4126, 0.4%), para una estimación del riesgo relativo del tiempo hasta el primer evento de insuficiencia cardiaca de 1.91 [IC del 95% 1.04, 3.50]. En un análisis post-hoc de uso concomitante de bloqueadores alfa, se observó una incidencia más alta del término compuesto insuficiencia cardiaca en sujetos que estaban tomando dutasterida y bloqueadores alfa de manera concomitante (12/1152, 1.0%), en comparación con los sujetos que no estaban tomando dutasterida y bloqueadores alfa de manera concomitante: dutasterida sin bloqueador alfa (18/2953, 0.6%), placebo y bloqueador alfa (1/1399, < 0.1%), placebo sin bloqueador alfa (15/2727, 0.6%). No se ha establecido una relación causal entre dutasterida (sola o en combinaciones con un bloqueador alfa) e insuficiencia cardiaca (ver Precauciones generales).

Cáncer de próstata y tumores de alto grado: En un estudio comparativo de 4 años entre placebo y dutasterida en 8 231 hombres de 50 a 75 años de edad, con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y APE basal de entre 2.5 ng/mL y 10.0 ng/mL (el estudio REDUCE), 6 706 sujetos tuvieron datos disponibles de biopsia por punción con aguja para su análisis, a fin de determinar el puntaje de Gleason. Se observaron 1 517 sujetos diagnosticados con cáncer de próstata en el estudio. En ambos grupos de tratamiento, la mayoría de los cánceres de próstata detectables mediante biopsia fueron diagnosticados como de bajo grado (Gleason 5-6). No hubo diferencia alguna en la incidencia de los tipos de cáncer 7-10 según Gleason (p = 0.81).

Se observó una incidencia más alta de tipos de cáncer de próstata 8-10 según la puntuación de Gleason en el grupo tratado con dutasterida (n = 29, 0.9%), en comparación con el grupo placebo (n = 19, 0.6%) (p = 0.15). En los años 1-2, el número de sujetos con tipos de cáncer 8-10 según la puntuación de Gleason fue similar en el grupo tratado con dutasterida (n = 17, 0.5%) y en el grupo placebo (n=18, 0.5%). En los años 3-4, se diagnosticaron más casos de cáncer tipo 8-10 según la puntuación de Gleason en el grupo tratado con dutasterida (n = 12, 0.5%), en comparación con el grupo placebo (n=1, < 0.1%) (p = 0.0035). No existen datos disponibles acerca del efecto de dutasterida después de 4 años en hombres con riesgo de cáncer de próstata. El porcentaje de sujetos con un diagnóstico de cáncer 8-10 según la puntuación de Gleason fue consistente a lo largo de los periodos del estudio (años 1-2 y años 3-4) en el grupo tratado con dutasterida (0.5% en cada periodo de tiempo), mientras que el grupo placebo, el porcentaje de sujetos con un diagnóstico de cáncer 8-10 según la puntuación de Gleason fue más bajo durante los años 3-4 que los años 1-2 (< 0.1% versus 0.5%, respectivamente).

En un estudio de HPB de 4 años de duración (CombAT), donde no hubo biopsias obligatorias por el protocolo y todos los diagnósticos de cáncer de próstata estuvieron sustentados en biopsias por causa específica, las tasas de cáncer 8-10 según la puntuación de Gleason fueron de n = 8, (0.5%) para dutasterida, n = 11, (0.7%) para tamsulosina y n = 5, (0.3%) para el tratamiento combinado.

Los resultados de un estudio epidemiológico, basado en la población (n = 174 895) en centros sanitarios de la comunidad mostró que el uso de 5-ARIs (inhibidores de la alfa-5-reductasa, por sus siglas en inglés) para tratar HPB/STUI no está asociado a un aumento del riesgo en la mortalidad por cáncer de próstata (cociente de riesgo ajustado para riesgos en competencia: 0.85, IC de 95% 0.72, 1.01) comparado con el uso de bloqueadores alfa. Se reportaron resultados similares en un estudio epidemiológico (n = 13 892) de hombres con cáncer de próstata en Reino Unido (cociente de riesgo ajustado para mortalidad por cáncer de próstata para usuarios de 5-ARI versus no usuarios: 0.86; IC de 95% 0.69, 1.06). Un estudio de cohortes prospectivo, el Estudio de Seguimiento de los Profesionales de la Salud (n = 38,058), también mostró que el uso de 5-ARI no estaba asociado con cáncer de próstata fatal (HR ajustado: 0.99; IC de 95% 0.58, 1.69).

Efectos del antígeno prostático específico (APE) y detección de cáncer de próstata: En el estudio REDUCE, en pacientes con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y APE basal de entre 2.5 ng/mL y 10.0 ng/mL, el tratamiento con dutasterida ocasionó una disminución en las concentraciones séricas medias de APE en aproximadamente 50% después de 6 meses de tratamiento con una gran variabilidad (desviación estándar de 30%) entre los pacientes. La supresión de APE observada a los seis meses fue similar en los hombres que desarrollaron o no desarrollaron cáncer de próstata detectable mediante biopsia durante el estudio (ver Precauciones generales).

Incidencia de cáncer de mama: En estudios clínicos realizados con monoterapia para el tratamiento de la HPB, los cuales brindaron 3 374 años-paciente de exposición a dutasterida, hubo 2 casos de cáncer de mama reportados en los pacientes tratados con dutasterida; uno después de 10 semanas de tratamiento y el otro después de 11 meses de tratamiento, así como 1 caso en un paciente que recibió placebo. En estudios clínicos subsiguientes para evaluar HPB en 8 231 hombres de 50 a 75 años de edad, con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y APE basal de entre 2.5 ng/mL y 10.0 ng/mL, los cuales brindaron 17 489 años-paciente de exposición a dutasterida y 5 027 años-paciente de exposición a la combinación de dutasterida y tamsulosina, no hubo casos reportados de cáncer de mama en ninguno de los grupos de tratamiento.

Dos estudios epidemiológicos de casos y controles, uno conducido en una base de datos de salud en EUA (n = 339 casos de cáncer de mama y n = 6 780 controles) y el otro en una base de datos de salud en el Reino Unido (n = 398 casos de cáncer de mama y n = 3 930 controles), no mostró aumento en el riesgo de desarrollar cáncer de mama en hombres con el uso de 5-ARIs (ver Precauciones generales). El resultado del primer estudio no identificó una asociación positiva para cáncer de mama en hombres (riesgo relativo por 1 año de uso antes del diagnóstico de cáncer de mama comparado con < 1 año de uso: 0.70: IC de 95% 0.34, 1.45). En el segundo estudio, la proporción de probabilidades estimada para cáncer de mama asociada con el uso de 5-ARIs comparada con no uso fue 1.08: IC de 95% 0.62, 1.87).

No se ha establecido la relación existente entre el uso a largo plazo de dutasterida y el desarrollo de cáncer de mama en los hombres.

CONTRAINDICACIONES: Dutasterida está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la dutasterida, a otros inhibidores de la 5α-reductasa o a cualquier otro componente de la fórmula.

Dutasterida está contraindicado para su uso en mujeres y niños (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Fertilidad: En voluntarios normales de 18 a 52 años de edad (n = 27 dutasterida, n = 23 placebo), se evaluaron los efectos resultantes de la administración de 0.5 mg/día de dutasterida sobre las características del líquido seminal, a lo largo de 52 semanas de tratamiento y durante 24 semanas de seguimiento posteriores al tratamiento. A las 52 semanas, el promedio de reducción porcentual inicial en el recuento total de espermatozoides, volumen seminal y motilidad de espermatozoides fue de 23%, 26% y 18%, respectivamente, en el grupo tratado con dutasterida, al realizar ajustes con respecto a los cambios observados a partir de la línea basal en el grupo tratado con placebo. La concentración y la morfología de los espermatozoides permanecieron inalteradas. Una vez transcurridas las 24 semanas de seguimiento, el promedio de cambio porcentual en el recuento total de espermatozoides de los pacientes tratados con dutasterida siguió siendo 23% menor que el de la línea basal. Mientras que los valores promedio de todos los parámetros seminales permanecieron dentro de los intervalos normales en todo momento, por lo que no cumplieron con el criterio predefinido de cambio clínicamente significativo (30%), dos sujetos pertenecientes al grupo tratado con dutasterida presentaron disminuciones en el recuento de espermatozoides superiores al 90% del valor registrado en la línea basal a las 52 semanas, con una recuperación parcial en el periodo de seguimiento consistente en 24 semanas. Se desconoce la importancia clínica del efecto de la dutasterida sobre las características seminales vinculadas con la fertilidad de cada paciente.

Embarazo: Dutasterida está contraindicada para su uso en la mujer. No fue investigado en mujeres, debido a que los datos preclínicos indicaban que la supresión de los niveles circulantes de dihidrotestosterona pudiera inhibir el desarrollo de los órganos genitales externos del feto masculino de una mujer expuesta a la dutasterida.

Lactancia: No se sabe si dutasterida se excreta por la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Datos de estudios clínicos:

Monoterapia con dutasterida en HPB: En estudios Fase III controlados con placebo, los siguientes eventos adversos, que los investigadores consideraron relacionados con el fármaco, fueron los más frecuentemente descritos (con una incidencia de ≥ 1%):

* Estos eventos adversos de tipo sexual están asociados al tratamiento con dutasterida (incluyendo la monoterapia y la combinación con tamsulosina). Estos eventos adversos pueden persistir después de la descontinuación del tratamiento. Se desconoce el papel de la dutasterida en esta persistencia.

+ Incluye hipersensibilidad e ingurgitación mamarias.

No hubo ningún cambio aparente en el perfil de efectos adversos durante un periodo de 2 años adicionales en estudios abiertos de extensión.

Terapia de combinación con dutasterida y tamsulosina en HPB: Los siguientes efectos adversos relacionados con el fármaco, a juicio del investigador (con una tasa de incidencia mayor o igual a 1%), han sido notificados en el análisis de 2 años de duración del Estudio CombAT (Combinación de dutasterida y tamsulosina), el cual consistió en comparar 0.5 mg de dutasterida y 0.4 mg de tamsulosina, administrados una vez al día durante cuatro años, ya sea en combinación o como monoterapia.

a Combinación = dutasterida 0.5 mg una vez al día más tamsulosina 0.4 mg una vez al día.

b Estos eventos adversos de tipo sexual están asociados al tratamiento con dutasterida (incluyendo la monoterapia y la combinación con tamsulosina). Estos eventos adversos pueden persistir después de la descontinuación del tratamiento. Se desconoce el papel de la dutasterida en esta persistencia.

c Incluye hipersensibilidad e ingurgitación mamarias.

Datos posteriores a la comercialización: Además de los eventos adversos reportados a partir de los datos de estudios clínicos, a continuación se enlistan, con Clasificación de órganos por sistemas (MedDRA) y por frecuencia de ocurrencia, las reacciones adversas posteriores a la comercialización. Las frecuencias se definen como: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10), poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100), rara (≥1/10 000 a < 1/1 000) y muy rara (< 1/10 000), incluyendo reportes aislados (< 3 casos). Las categorías de frecuencia, determinadas por datos posteriores a la comercialización, se refieren a tasas de reporte más que a una frecuencia verdadera.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: A exposiciones muy por encima de las que tienen lugar a la dosis clínica, se observaron efectos reversibles y no específicos, relacionados con el SNC, en las ratas (425 veces mayor) y perros (315 veces mayor).

Otros hallazgos toxicológicos fueron consecuentes con la actividad farmacológica de la actividad inhibidora de la 5α-reductasa. En ratas y perros machos, dichos hallazgos incluyeron efectos sobre los órganos reproductores accesorios y, en las ratas macho, una disminución reversible de la fertilidad. No se considera que esto sea clínicamente pertinente, dado que no hubo ningún efecto sobre el desarrollo, concentración o movilidad de los espermatozoides. Se observó feminización de los órganos genitales externos de los fetos macho de ratas y conejas tratadas por vía oral con dutasterida. Sin embargo, su administración por vía intravenosa a monas Rhesus gestantes durante el desarrollo embriofetal, a dosis de hasta 2010 ng/animal/día, no provocó toxicidad materna o fetal. Esta dosis es por lo menos 186 veces mayor (en ng/Kg) que la dosis diaria máxima potencial para una mujer de 50 Kg a consecuencia de su exposición a 5 mL de semen (y suponiendo una absorción del 100%), procedente de un varón tratado con dutasterida.

La dutasterida no fue genotóxica en una amplia gama de pruebas de mutagenicidad.

En un estudio de carcinogenicidad realizado en ratas, hubo un aumento de tumores benignos de células intersticiales en los testículos, a la dosis elevada (158 veces mayor que la exposición clínica). Sin embargo, los mecanismos endocrinos que se cree intervienen en la producción de la hiperplasia de células intersticiales y de adenomas en la rata no aplican al ser humano. No hubo efectos clínicamente relevantes sobre el perfil oncológico en un estudio de carcinogenicidad realizado en ratones.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estudios in vitro del metabolismo del fármaco revelaron que la dutasterida es metabolizada por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 humano. Por lo tanto, las concentraciones sanguíneas de dutasterida pueden aumentar en presencia de inhibidores del CYP3A4.

Los datos de estudios Fase II demostraron que la depuración de dutasterida disminuía cuando se coadministraba con los inhibidores del CYP3A4 verapamilo (37%) y diltiazem (44%). En contraste, la depuración no disminuyó cuando se coadministró amlodipino (otro antagonista del canal de calcio) con la dutasterida.

No es probable que la disminución de la depuración (con el consiguiente aumento de la exposición a la dutasterida) en presencia de inhibidores del CYP3A4 sea clínicamente significativas, gracias al amplio margen de seguridad (se administró a pacientes hasta 10 veces la dosis recomendada, hasta por seis meses); por consiguiente, no es necesario ajustar la posología.

In vitro, la dutasterida no se metaboliza por las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 y CYP2D6 del citocromo P450 humano.

La dutasterida no inhibe las enzimas metabolizantes de fármacos del citocromo P450 humano in vitro, ni tampoco induce las isoenzimas CYP1A, CYP2B y CYP3A en ratas y perros in vivo.

Los estudios in vitro demostraron que la dutasterida no desplaza a la warfarina, diazepam, acenocumarol, fenprocumón, o fenitoína, de la proteína del plasma, ni estos compuestos modelos desplazan a la dutasterida. Entre los compuestos sometidos a pruebas de interacciones medicamentosas en el ser humano se incluyen la tamsulosina, terazosina, warfarina, digoxina y colestiramina, y no se han observado interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas.

Aunque no se realizaron estudios específicos de la interacción con otros compuestos, aproximadamente el 90% de los sujetos en grandes estudios Fase III que recibieron dutasterida también estaban tomando otros medicamentos concomitantemente. No se observaron interacciones adversas clínicamente importantes en los estudios clínicos cuando dutasterida se coadministró con anti-hiperlipidémicos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores del canal del calcio, corticosteroides, diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos (AINES), inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V y quinolonas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado.

PRECAUCIONES GENERALES:

Cáncer de próstata: En un estudio de 4 años con más de 8 000 hombres de 50 a 75 años de edad, con una biopsia previa negativa para cáncer de próstata y un APE basal entre 2.5 ng/mL y 10.0 ng/mL (el estudio REDUCE), 1 517 hombres fueron diagnosticados con cáncer de próstata. Hubo una incidencia más alta de cáncer de próstata con puntaje de Gleason de 8 a 10 en el grupo dutasterida (n = 29, 0.9%) comparado con el grupo placebo (n = 19, 0.6%) (p = 0.15). No hubo una incidencia aumentada en la puntuación de Gleason 5-6 o 7-10 de cánceres de próstata. No se ha establecido que haya una relación causal entre dutasterida y el cáncer de próstata de alto grado. Se desconoce la significancia clínica del desequilibrio numérico. Hombres tomando dutasterida deben ser evaluados regularmente para el riesgo de cáncer de próstata, incluyendo determinación de APE (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

En un estudio de seguimiento adicional de 2 años con los pacientes originales del estudio dutasterida en quimioprevención (REDUCE), se diagnosticó un índice bajo de nuevos casos de cáncer de próstata (dutasterida [n = 14, 1.2%] y placebo [n = 7, 0.7%]), sin que se identificaran nuevos casos de cánceres de próstata con puntuación de Gleason 8-10.

En un estudio de seguimiento a largo plazo (hasta 18 años) de quimioprevención de otro 5-ARI (finasterida) no mostró diferencia estadísticamente significativa entre finasterida y placebo en las tasas de supervivencia global (HR 1.02, IC de 95% 0.97-1.08) o de supervivencia después de los diagnósticos de cáncer de próstata (HR 1.01, IC de 95% 0.85-1.20).

Antígeno Prostático Específico (APE): La concentración sérica del APE es un componente importante del proceso de tamizaje para detectar el cáncer de próstata.

Dutasterida causa una disminución de los niveles séricos medios del APE, de aproximadamente 50% después de 6 meses de tratamiento.

Los pacientes que reciben tratamiento con dutasterida deberán tener un nuevo nivel basal de APE establecido después de 6 meses de tratamiento con dutasterida. A partir de entonces, se recomienda monitorear periódicamente los niveles de APE. Cualquier incremento confirmado a partir del nivel más bajo de APE mientras se esté bajo tratamiento con dutasterida podría evidenciar la presencia de cáncer de próstata o una falta de cumplimiento de la terapia con dutasterida, y debe evaluarse cuidadosamente, aun si esos valores siguen estando en el intervalo normal en hombres que no toman algún inhibidor de la 5-ARI. En la interpretación de un valor de APE de un paciente que esté tomando dutasterida, deben buscarse los valores previos de APE para comparación.

El tratamiento con dutasterida no interfiere con el uso del APE como una herramienta para ayudar en el diagnóstico de cáncer de próstata, después de haber establecido un nuevo nivel basal.

Los niveles séricos totales de APE retornan a los niveles basales dentro de un plazo de 6 meses después de cesar el tratamiento.

La relación entre el APE libre y total permanece constante incluso bajo la influencia de dutasterida. Si el médico decidiera utilizar el porcentaje de APE libre como auxiliar en la detección de cáncer de próstata en varones en terapia con dutasterida, no es necesario ajustar su valor.

Los pacientes deben someterse a un examen digital rectal, así como otras evaluaciones de cáncer de próstata, antes de iniciar la terapia con dutasterida y periódicamente en lo sucesivo.

Eventos adversos cardiovasculares: En dos estudios clínicos de 4 años, la incidencia de insuficiencia cardiaca (un término compuesto de eventos reportados, insuficiencia cardiaca principalmente e insuficiencia cardiaca congestiva) fue más alto entre sujetos tomando la combinación de dutasterida y un bloqueador alfa, principalmente tamsulosina, que entre sujetos no tomando la combinación. En esos dos estudios, la incidencia de insuficiencia cardiaca fue baja (≤ 1%) y variable entre los estudios. No se observó desequilibrio en la incidencia global de eventos adversos cardiovasculares en ninguno de los estudios. No se ha establecido que haya relación causal entre dutasterida (sola o en combinación con un bloqueador alfa) e insuficiencia cardiaca (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

En un meta-análisis de 12 estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo o con un comparador (n = 18 802) que evaluó los riesgos de desarrollar eventos adversos cardiovasculares por el uso de dutasterida (en comparación con los controles), no se encontró un aumento consistente estadísticamente significativo en el riesgo de insuficiencia cardiaca (RR 1.05; IC de 95% 0.71, 1.57), de infarto agudo de miocardio (RR 1.00; IC de 95% 0.77, 1.30) o de ictus (RR 1.20; IC de 95% 0.88, 1.64).

Cáncer de mama: Ha habido raros reportes de cáncer de mama en hombres tomando dutasterida en estudios clínicos y durante el periodo de poscomercialización. Sin embargo, estudios epidemiológicos no demostraron aumento en el riesgo de desarrollar cáncer de mama en hombres con el uso de 5-ARIs (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Los médicos prescriptores deben instruir a sus pacientes para que reporten inmediatamente cualquier cambio en su tejido mamario tales como nódulos o secreción a través del pezón.

Cápsulas que presenten derrames: La dutasterida se absorbe a través de la piel, por lo que mujeres y niños deben evitar el contacto con cápsulas que presenten derrames. Si hubiera contacto con cápsulas con fuga, el área debe ser lavada inmediatamente con jabón y agua (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Insuficiencia hepática: El efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de dutasterida no ha sido estudiado. Debido a que dutasterida es extensamente metabolizada y tiene una vida media de tres a cinco semanas, debe tenerse precaución en la administración de dutasterida a pacientes con enfermedad hepática (ver Dosis y vía de administración, y Farmacocinética y farmacodinamia).

Efectos sobre la capacidad de conducir y operar maquinaria: Con base en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la dutasterida, no se esperaría que el tratamiento con dutasterida interfiera con la capacidad de conducir u operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Hombres adultos (incluyendo los de edad avanzada): Las cápsulas deben deglutirse enteras, por lo cual no deben masticarse ni abrirse, ya que el contacto con el contenido de la cápsula podría producir irritación de mucosa bucofaríngea.

ZIVATA® puede tomarse con o sin alimentos.

La dosis recomendada de ZIVATA® consiste en una cápsula (0.5 mg) administrada vía oral una vez al día.

Aunque pudiera observarse una mejora en una etapa temprana del tratamiento, pudiera ser necesario prolongar el tratamiento como mínimo 6 meses a fin de poder evaluar objetivamente si se está alcanzando una respuesta satisfactoria al tratamiento.

En el tratamiento de la HPB, ZIVATA® puede administrarse solo o en combinación con el alfa bloqueador tamsulosina (0.4 mg).

Daño renal: No se ha investigado el efecto del deterioro renal sobre la farmacocinética de la dutasterida. Sin embargo, no se prevé tener que ajustar la dosis para los pacientes que lo padezcan (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Daño hepático: No se ha investigado el efecto del compromiso hepático sobre la farmacocinética de la dutasterida (ver Precauciones generales, y Farmacocinética y farmacodinamia).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En estudios realizados en voluntarios se administraron dosis únicas de dutasterida de hasta 40 mg/día (80 veces la dosis terapéutica) durante 7 días sin que hubiera problemas de seguridad significativos. En los estudios clínicos se administraron dosis de 5 mg diarios a pacientes, durante 6 meses, sin que hubiera más efectos adversos que los observados a la dosis terapéutica de 0.5 mg.

No hay un antídoto específico a la dutasterida; por consiguiente, de sospecharse una sobredosis, se instituirá el tratamiento sintomático y de apoyo adecuado.

PRESENTACIONES: Caja con 30 o 90 cápsulas de 0.5 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada a no más de 25 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se debe administrar en mujeres, ni en menores de 18 años. Mujeres y niños deben evitar el contacto en piel con cápsulas que presenten roturas. No se administre este medicamento si usted es hipersensible a dutasterida.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@siegfried.com.mx

SIEGFRIED RHEIN, S.A. de C.V.

Calle 2 No. 30, Fracc. Ind. Benito Juárez,

C.P. 76120, Querétaro, Querétaro, México.

Reg. Núm. 253M2021 SSA IV

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