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PLM-Logos
Bandera México
ZEPENDO Tableta
Marca

ZEPENDO

Sustancias

MACITENTAN

Forma Famacéutica y Formulación

Tableta

Presentación

1 Caja , 28 Tabletas

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Macitentan

10 mg

Excipiente cbp 1 Tableta.

Lista de excipientes

Centro de la tableta:

Lactosa monohidratada

Celulosa microcristalina (E460i)

Almidón, glicolato sódico Tipo A

Povidona

Estearato de magnesio (E572)

Polisorbato 80 (E433)

Recubrimiento:

Alcohol polivinílico (E1203)

Dióxido de titanio (E171)

Talco (E553b)

Lecitina de soya (E322)

Goma xantana (E415)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZEPENDO® está indicado para el tratamiento a largo plazo de la Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) en adultos con Clase Funcional de la OMS II a IV, como monoterapia o en combinación con inhibidores de la 5 fosfodiesterasa o prostanoides inhalados. La eficacia ha sido probada en población con HAP que incluye HAP idiopática, HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo y HAP asociada con enfermedad cardiaca congénita.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de macitentan y su metabolito activo se ha documentado principalmente en sujetos sanos. Una comparación a través de un estudio cruzado demuestra que la exposición a macitentan y a su metabolito activo en pacientes con HAP es similar a la observada en sujetos sanos. La farmacocinética de macitentan en pacientes con HAP no fue influenciada por la severidad de la enfermedad.

Posterior a una administración repetida, la farmacocinética de macitentan es proporcional a la dosis hasta e incluyendo los 30 mg.

Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente 8 horas después de la administración. Después, las concentraciones plasmáticas de macitentan y su metabolito activo disminuyen lentamente, con una vida media de eliminación aparente de aproximadamente 16 horas y 48 horas, respectivamente.

En sujetos sanos, la exposición a macitentan y su metabolito activo no cambian con la presencia de alimento, por lo que, macitentan se puede tomar con o sin alimentos.

Distribución: Macitentan y su metabolito activo ACT 132577 se distribuyen ampliamente en los tejidos como lo indica su aparente volumen de distribución (Vss/F) de aproximadamente 50 L y 40 L respectivamente. Macitentan y su metabolito activo se unen fuertemente a las proteínas(> 99%), principalmente a la albúmina y en menor extensión a la glicoproteína ácida alfa 1.

Biotransformación: La depropilación oxidativa de sulfamida recae en el metabolito activo. Esta reacción es dependiente del sistema citocromo P450, principalmente CYP3A4 (aproximadamente 99%) con contribución menor de CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19. El metabolito activo que circula en el plasma humano puede contribuir al efecto farmacológico.

Macitentan tiene cuatro vías metabólicas principales. Otras vías metabólicas resultan en productos sin actividad farmacológica. Varios miembros de la familia CYP2C como CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, así como CYP3A4, están involucrado en la formación de estos metabolitos.

Eliminación: Macitentan sólo se excreta después de un metabolismo extenso. La mayor vía de excreción es la urinaria y es cerca del 50% de la dosis.

Poblaciones especiales: No hay efecto clínicamente relevante de la edad, sexo u origen étnico sobre la farmacocinética de macitentan y su metabolito activo.

Insuficiencia renal: La exposición a macitentan y su metabolito activo aumentó en 1.3 y 1.6 veces, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal severa. Este aumento no se consideró clínicamente relevante.

Insuficiencia hepática: La exposición a macitentan disminuyó en 21%, 34% y 6% y para el metabolito activo en 20%, 25% y 25% en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o severa respectivamente. Esta disminución no se consideró clínicamente relevante.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Otros antihipertensivos, código ATC: C02KX04.

En sujetos sanos, macitentan incrementó las concentraciones de ET-1 en plasma de manera dosis dependiente tanto en dosis única como en dosis múltiples.

Mecanismo de acción: La endotelina (ET)-1 y sus receptores (ETA y ETB) median una variedad de efectos como la vasoconstricción, fibrosis, proliferación, hipertrofia e inflamación. En condiciones de enfermedad como HAP, el sistema ET local se autorregula incrementalmente y está involucrado en hipertrofia vascular y daño orgánico.

Macitentan es un antagonista dual de los receptores ETA y ETB activo oralmente, que previene la unión de la ET-1 con su receptor. Macitentan muestra una alta afinidad y ocupación sostenida de los receptores ET en las células del músculo liso de las arterias pulmonares en los humanos y tiene propiedades fisicoquímicas que favorecen la penetración al tejido pulmonar, particularmente cuando existe una patología.

En los modelos de hipertensión pulmonar, Macitentan disminuyó selectivamente la presión arterial pulmonar media sin afectar la presión arterial sistémica, previniendo así la hipertrofia arterial pulmonar y la remodelación del ventrículo derecho, incrementándose manera significativa la sobrevida.

Eficacia y seguridad clínica:

Eficacia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar: Se realizó un estudio fase 3, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos (AC-055-302/SERAPHIN) en 742 pacientes con HAP sintomática, que fueron aleatorizados en tres grupos de tratamiento (placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] ó 10 mg [N = 242] de macitentan una vez al día), para evaluar el efecto a largo plazo sobre la morbilidad y mortalidad. Basalmente, la mayoría de los pacientes reclutados (64%) fueron tratados con dosis estables de terapia específica para HAP, ya fueran inhibidores orales de la fosfodiesterasa (61%) y/o prostanoides inhalados/orales (6%). La variable primaria fue el tiempo a la primera ocurrencia de un evento de morbilidad o mortalidad hasta el final del tratamiento doble ciego, definido como muerte, septostomía auricular, trasplante pulmonar, inicio de prostanoides intravenosos (i.v.) o subcutáneos (s.c.) u otro empeoramiento de HAP. Otro empeoramiento de HAP fue definido como la presencia concurrente de estos tres componentes: disminución sostenida de la distancia recorrida en 6 minutos (6MWD, por sus siglas en inglés) de por lo menos 15% desde la basal; empeoramiento de los síntomas de HAP (empeoramiento de CF OMS o insuficiencia cardiaca derecha); y necesidad de un nuevo tratamiento para HAP. Todos los eventos fueron confirmados por un comité independiente de adjudicación cegado a la asignación de tratamiento.

La duración media del tratamiento fue de 101, 116 y 118 semanas en los grupos de placebo, macitentan 3 mg y macitentan 10 mg, respectivamente, hasta un máximo de 188 semanas con macitentan.

La eficacia fue evaluada hasta el fin del tratamiento doble ciego (EOT). El EOT coincidió ya sea con el fin del estudio (EOS) para los pacientes que completaron de acuerdo a lo previsto o bien, cuando ocurrió de manera temprana en caso de descontinuación prematura del medicamento de estudio. Para aquellos pacientes en quienes el tratamiento finalizó previo al EOS, la terapia de HAP, incluido macitentan, podía haberse iniciado. Todos los pacientes tuvieron seguimiento hasta el final del estudio (EOS) para revisión de estado vital. El índice de verificación del estado vital al EOS fue mayor al 95%.

El promedio de edad de todos los pacientes fue 46 años (rango de 12-85 años de edad) con la mayoría de sujetos caucásicos (55%) y femeninos (77%). Aproximadamente 52%, 46% y 2% de los pacientes estuvieron en CF de la OMS II, III y IV, respectivamente.

HAP idiopática o hereditaria fue la etiología más común en la población de estudio (57%), seguido por HAP debida a alteraciones del tejido conectivo (31%), HAP asociado con enfermedad cardiaca congénita corregida (8%), y HAP asociado con otras etiologías (medicamentos y toxinas [3%] y VIH [1%]).

Resultados de las variables: El tratamiento con macitentan 10 mg resultó en una reducción del 45% del riesgo de la variable compuesta de morbilidad-mortalidad hasta EOT cuando se comparó contra placebo (razón de riesgo [HR] 0.55; IC 97.5%: 0.39 a 0.76; rango log p < 0.0001). El efecto del tratamiento fue establecido tempranamente y fue sostenido con una duración promedio de 2 años.

Durante el tratamiento 46.4% y 31.4% de los pacientes en los grupos de placebo y macitentan 10 mg respectivamente, experimentaron un evento de morbilidad o mortalidad como objetivo primario del estudio, siendo el empeoramiento de la HAP el primer evento más común en el grupo placebo (372%) y en el grupo de macitentan 10 mg (24.4%). Otros eventos reportados que contribuyeron al objetivo primario incluyeron muerte (6.8% placebo, 6.6% macitentan 10 mg) y el inicio de tratamiento con prostanoides i.v./s.c. (2.4% placebo, 0.4% macitentan 10 mg).

La eficacia de macitentan 10 mg sobre la variable primaria fue consistente entre los subgrupos de edad, sexo, etnia, región geográfica, etiología, por monoterapia o en combinación con otra terapia para HAP y por CF de la OMS (I/II y III/IV).

Figura 1. Estimados Kaplan-Meier para el riesgo del primer evento de morbilidad-mortalidad en SERAPHIN

El tratamiento con macitentan 10 mg en monoterapia o en combinación con otra terapia para HAP (Figuras 2 y 3) resultaron en una disminución del riesgo de 55% (HR 0.45; 95% CI 0.28-0.72, logrank p = 0.0007) 7 38% (HR 0.62; 95% CI 0.43-0.89, logrank p = 0.0094) de ocurrir eventos de morbilidad y mortalidad respectivamente.

Figura 2. Estimados Kaplan-Meier para el riesgo del primer evento de morbilidad o mortalidad hasta el final del estudio; monoterapia en la basal SERAPHIN

Figura 3. Estimados Kaplan-Meier para el riesgo de morbilidad o mortalidad hasta el final del estudio; terapia combinada para HAP en la basal SERAPHIN

* En la basal los pacientes fueron tratados con una dosis estable ya sea de un inhibidor de la fosfodiesterasa o con un prostanoide inhalado/oral.

El tratamiento con macitentan 10 mg resultó en una disminución del riesgo de 51% (HR 0.49; 95% CI 0.35-0.71, logrank p < 0.0001) y 42% (HR 0.58; 95% CI 0.35-0.95, logrank p = 0.0279) de ocurrir eventos de morbilidad y mortalidad en pacientes con CF III/IV de la OMS (Figura 4) y CF I/II (Figura 5), respectivamente, hasta el final del estudio comparado con placebo.

Figura 4. Estimados Kaplan-Meier para el riesgo de morbilidad o mortalidad hasta el final del estudio; CF III/IV de la OMS en SERAPHIN

Figura 5. Estimados Kaplan-Meier para el riesgo de morbilidad o mortalidad hasta el final del estudio; CF I/II de la OMS en SERAPHIN

El riesgo de HAP relacionada a muerte u hospitalización por HAP hacia el final del tratamiento doble ciego se redujo en un 50% en los pacientes recibiendo macitentan 10 mg (HR 0.50; 97.5% CI 0.34-0.75; logrank p < 0.0001) [Figura 6].

Figura 6. Estimados Kaplan- para el riesgo de muerte por HAP u hospitalización por HAP en SERAPHIN

El riesgo de muerte por cualquier causa observado hasta el final del tratamiento doble ciego fue 36% menor para macitentan 10 mg comparado con placebo (HR 0.64; 97.5% CI 0.29-1.42; logrank p = 0.2037).

Al EOS, el riesgo observado de muerte por todas las causas fue 23% menor en el grupo de macitentan 10 mg comparado con placebo (HR 0.77; 97.5% CI 0.46-1.28; logrank p = 0.2509).

El tratamiento con macitentan 10 mg dio como resultado un menor número de hospitalizaciones al año asociadas con HAP (0.3 y 0.7 con macitentan 10 mg y placebo, respectivamente), y por cualquier causa (0.5 y 1.0 con macitentan 10 mg y placebo, respectivamente).

Objetivos Sintomáticos: La capacidad de ejercicio fue evaluada como un objetivo secundario. El tratamiento con macitentan 10 mg al mes 6, dio como resultado en un promedio placebo-corregido, un incremento en la prueba de caminata de 6 minutos (PC6M) de 22 metros (97.5% IC 3-41; p = 0.0078). La evaluación de la PC6M por clase funcional dio como resultado en un promedio placebo-corregido, un incremento desde la basal al mes 6 en la CF III/IV de 37 metros (97.5% IC 5-69, p = 0.0088) y en CF I/II de 12 metros (97.5% IC -8-33, p = 0.1762). El incremento en la PC6M alcanzado con macitentan fue sostenido a lo largo de la duración del estudio.

El tratamiento con macitentan 10 mg condujo hacia un 74% de mejor posibilidad de mejoría en la CF de la OMS relativa a placebo (risk ratio 1.74; 97.5% IC 1.10-2.74; p = 0.0063). El tratamiento con macitentan 10 mg condujo hacia una mejoría de por lo menos una clase funcional de la OMS al mes 6 en un 22% de los pacientes, comparado con 13% de los pacientes tratados con placebo.

Macitentan 10 mg mejoró la calidad de vida evaluada a través del cuestionario SF-36. La mejoría comparada con placebo se observó en 7 de los 8 dominios a los 6 meses, incluyendo los dominios de funcionamiento físico, rol físico, dolor corporal, vitalidad, funcionamiento social, salud emocional y mental del cuestionario SF-36.

Variables Hemodinámicas: Los parámetros hemodinámicos fueron evaluados en un subgrupo de pacientes (placebo, N = 67, macitentan 10 mg, N = 57) después de 6 meses de tratamiento. Los pacientes tratados con macitentan 10 mg alcanzaron una reducción media de 36.5% (IC 21.7-49.2%) en la resistencia vascular pulmonar y un incremento de 0.58 L/min/m2 (IC 0.28-0.93 L/min/m2) en el índice cardiaco comparado con placebo.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

• Embarazo.

• Mujeres con potencial reproductivo que no utilizan un método anticonceptivo confiable.

• Lactancia.

• Pacientes con insuficiencia hepática severa (con o sin cirrosis).

• En pacientes con valores basales de aminotransferasas hepáticas (aspartato amino transferasa -AST- y/o alanino aminotransferasa -ALT-) > 3 x ULN.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La HAP es una contraindicación para el embarazo debido al alto riesgo de mortalidad tanto para la madre como para el feto. Existe información limitada sobre el uso de macitentan en mujeres embarazadas. El riesgo potencial para los humanos sigue siendo desconocido. Los estudios en animales han mostrado teratogenicidad. Mujeres bajo tratamiento con macitentan deberán ser informadas sobre el riesgo de daño al feto. Macitentan está contraindicado durante el embarazo.

Uso en mujeres en edad reproductiva: El tratamiento con macitentan en mujeres en edad reproductiva deberá iniciarse únicamente cuando se ha comprobado la ausencia de embarazo y se ha proporcionado una asesoría apropiada sobre la anticoncepción y un método anticonceptivo confiable es empleado. Las mujeres no deberán embarazarse durante el primer mes posterior a la suspensión del tratamiento con macitentan. Pruebas de embarazo mensuales son recomendadas durante el tratamiento con Macitentan, pues permitirá una detección temprana del mismo en caso de que éste ocurriera.

Lactancia: Se desconoce si macitentan es excretado hacia la leche materna. En ratas, macitentan y sus metabolitos fueron excretados hacia la lecha materna durante la lactancia. La lactancia al seno materno no es recomendada durante el tratamiento con macitentan.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia de los estudios clínicos: La seguridad de macitentan ha sido evaluada en un estudio a largo plazo, placebo-controlado con 742 pacientes con HAP sintomática, en un estudio placebo controlado con 379 pacientes con hipertensión esencial y en un estudio placebo controlado con 178 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. La mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada.

La determinación de la frecuencia no es válida para otros factores incluyendo la duración variable de los estudios, condiciones pre-existentes y características basales de los pacientes.

El edema/retención de líquidos se ha asociada con el uso de los ERAs y es también una manifestación clínica de falla del corazón derecho y una HAP subyacente. En un estudio a largo plazo, doble ciego en pacientes con HAP, la incidencia de edema como evento adverso (EAs) en los grupos de macitentan 10 mg y placebo fue de 11.0 eventos/100 pacientes-año en macitentan 10 mg comparado con 12.5 eventos/100 pacientes-año en el grupo placebo.

Tabla 1. Eventos Adversos

Sistema Órgano Clase

HAP doble ciego (SERAPHIN)

Frecuencia*

Macitentan 10 mg (N = 242)

Placebo (N = 249)

Nasofaringitis

14%

10%

Muy común

Bronquitis

12%

6%

Muy común

Faringitis

6%

3%

Común

Influenza

6%

2%

Común

Infección de vías urinarias

9%

6%

Común

Anemia

13%

3%

Muy común

Cefalea

14%

9%

Muy Común

Hipotensión


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se observaron efectos adversos en estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratones, ratas y perros por hasta 39 semanas de tratamiento a exposiciones de 2 a 6 veces la exposición humana de 10 mg/día.

En perros, macitentan disminuyó la presión arterial con exposición similar a la exposición terapéutica humana. Se observó engrosamiento de la íntima de las arterias coronarias con la exposición 17 veces de la exposición humana después de 4 a 39 semanas de tratamiento. Debido a la sensibilidad específica de cada especie, este hallazgo no se considera relevante para los humanos.

No se encontraron hallazgos hepáticos adversos en los estudios a largo plazo realizados en ratones, ratas y perros a exposiciones de 12 a 116 veces la exposición humana.

Macitentan no fue genotóxico en la batería estándar de ensayos in vitro e in vivo. Macitentan no fue fototóxico in vivo.

Estudios carcinogénicos de 2 años de duración no revelaron un potencial carcinogénico con exposiciones 18 y 116 veces la exposición humana en ratas y ratones respectivamente.

Se observó dilatación tubular testicular en los estudios de toxicidad crónica en ratas y perros machos con márgenes de seguridad de 11.6 y 5.8, respectivamente. La dilatación tubular fue completamente reversible. Después de 2 años de tratamiento, se observó atrofia tubular testicular en ratas con exposición 4 veces a la exposición humana. Se observó hipoespermatogénesis en el estudio de carcinogenicidad de por vida en ratas y en los estudios de toxicidad con dosis repetida en 9.7 en ratas y 23 en perros. Los márgenes de seguridad para fertilidad fueron 18 para ratas machos y 44 para ratas hembras. No se observaron hallazgos testiculares en ratones después del tratamiento hasta por 2 años.

Macitentan fue teratogénico en conejos y ratas con todas las dosis probadas. En ambas especies se encontraron anormalidades cardiovasculares y en la fusión del arco mandibular.

La administración de macitentan en ratas hembras en la etapa tardía del embarazo hasta la lactancia con exposición maternal de 5 veces la exposición humana, causaron reducción de la sobrevida de las crías y deterioro de la capacidad reproductiva de los descendientes que tuvieron exposición a macitentan durante la vida intrauterina tardía y por vía de la leche maternal, en el periodo de lactancia.

El tratamiento de las ratas jóvenes desde el día 4 postnatal al día 114 causó reducción de la ganancia de peso y atrofia testicular tubular a exposiciones 7 veces mayores a la exposición humana. La fertilidad no se vio comprometida.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Estudios in vitro: El metabolismo de macitentan hacia su metabolito activo es catalizado por el CYP3A4 y en una extensión menor por el CYP2C19.

Macitentan y su metabolito activo no tienen un efecto inhibitorio o inductor relevante sobre las enzimas CYP.

Macitentan y su metabolito activo no son sustratos de la proteína de resistencia a múltiples medicamentos (P-gp, MDR-1) incluyendo el transportador de iones orgánicos de polipéptidos (OATP1B1 y OATP1B3).

Macitentan y su metabolito activo no son inhibidores de los transportadores de medicamentos hepáticos o renales a concentraciones clínicamente relevantes, incluyendo la proteína de resistencia a múltiples medicamentos (P-gp, MDR-1), y a los transportadores de salida de múltiples medicamentos y toxinas (MATE1 y MATE2-K), la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), el polipéptido co-transportador dependiente de sodio (NTCP) y, el transportador de iones orgánicos de polipéptidos (OATP1B1 y OATP1B3). In vitro, la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) a concentraciones clínicamente relevantes en el intestino.

Estudios in vivo:

Warfarina: Macitentan administrado en dosis múltiples de 10 mg una vez al día no tuvo efecto sobre la exposición a S-warfarina (sustrato CYP2C9) o R-warfarina (sustrato CYP3A4) después de una sola dosis de 25 mg de warfarina. El efecto farmacodinámico de warfarina sobre el índice internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés) no fue afectado por macitentan. La farmacocinética de macitentan y su metabolito activo no fueron afectados por warfarina.

Sildenafil: En el estado de equilibrio, la exposición a sildenafil 20 mg dos veces al día se observó aumentada en un 15% durante la administración concomitante de macitentan 1O mg una vez al día. Sildenafil, sustrato de CYP3A4, no afectó la farmacocinética de macitentan, mientras que se observó reducción del 15% en la exposición al metabolito activo de macitentan. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes. En un estudio controlado con placebo en pacientes con HAP, se demostró la eficacia y seguridad de macitentan en combinación con sildenafil.

Ketoconazol: En presencia de ketoconazol 400 mg una vez al día, un fuerte inhibidor CYP3A4, la exposición a macitentan aumentó aproximadamente 2 veces. El aumento esperado fue aproximadamente 3 veces en presencia de ketoconazol 200 mg dos veces al día usando un modelo fisiológico y farmacocinético (PBPK). Se debe considerar la incertidumbre de este modelo. La exposición al metabolito activo de macitentan se redujo 26%. Se debe tener precaución cuando se administra macitentan concomitantemente con fuertes inhibidores de CYP3A4.

Ciclosporina A: El tratamiento concomitante con ciclosporina A 100 mg dos veces al día, un inhibidor combinado de CYP3A4 y OATP, no alteró el estado de equilibrio de la exposición a macitentan y su metabolito activo de forma clínicamente relevante.

Rifampicina: El tratamiento concomitante con rifampicina 600 mg diarios, un potente inductor de CYP3A4, redujo la exposición en estado de equilibrio a macitentan en 79% pero no afectó la exposición al metabolito activo. Se debe considerar la reducción de la eficacia de macitentan en presencia de un potente inductor de CYP3A4 como rifampicina.

Anticonceptivos hormonales: Macitentan 10 mg una vez al día no influyó en el perfil farmacocinético del anticonceptivo oral (noretisterona 1 mg y etinil estradiol 35 µg).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Aminotransferasas hepáticas: La incidencia de elevación de aminotransferasas (ALT/AST) > 3 × ULN fue 3.4% con macitentan 10 mg y 4.5% con placebo en un estudio doble ciego en pacientes con HAP. Las elevaciones > 5 × ULN se presentaron en 2.5% de pacientes con macitentan 10 mg contra 2% de pacientes con placebo.

Hemoglobina: En un estudio doble ciego con pacientes con HAP, macitentan 10 mg fue asociado un promedio de disminución de hemoglobina vs placebo de 1 g/dL. La disminución desde la basal en la concentración de hemoglobina por debajo de 10 g/dL se reportó en 8.7% de los pacientes tratados con macitentan 10 mg y 3.4% de los pacientes tratados con placebo.

Experiencia post-comercialización:

• Trastornos del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad (angioedema, prurito y rash).

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Congestión nasal.

• Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Edema/retención de líquidos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Función hepática: La elevación de las aminotransferasas hepáticas (AST, ALT) se han asociado con HAP y con los antagonistas del receptor de endotelina (ERAs). Macitentan 10 mg no ha sido asociado con una mayor incidencia de la elevación de AST y ALT asociada con el uso del medicamento versus placebo en un estudio clínico a largo plazo, placebo-controlado.

Macitentan no debe administrarse en pacientes con aminotransferasas elevadas previo al tratamiento(> 3 x ULN (Límite superior normal, por sus siglas en inglés). Se deberá realizar una determinación de niveles de enzimas hepáticas previo al inicio del tratamiento con Macitentan y repetirse durante el tratamiento según la evolución clínica del paciente.

Si llegase a ocurrir una elevación de las aminotransferasas clínicamente relevante o bien, si dicha elevación se acompaña de un incremento en los valores de bilirrubinas > 2 x ULN o por síntomas clínicos de daño hepático, el tratamiento con macitentan deberá de suspenderse. El reinicio del tratamiento con macitentan podrá ser considerado una vez que los valores de las enzimas hepáticas han vuelto al rango normal en los pacientes con no experimentaron síntomas de falla hepática.

Concentración de hemoglobina: Como con otros ERAs, el tratamiento con macitentan se ha asociado con disminución en la concentración de hemoglobina. En los estudios controlados con placebo, la disminución en la concentración de hemoglobina asociada con el uso de macitentan, se presento de manera temprana y los niveles se mantuvieron estables durante el tratamiento crónico. Casos de anemia que requieren transfusión sanguínea han sido reportados con el uso de macitentan así como con otros ERAs. El uso de macitentan no se recomienda en pacientes con anemia severa. Se recomienda que se monitoreen los valores de hemoglobina previo inicio del tratamiento y dichas determinaciones se repitan durante el tratamiento y de acuerdo a la evolución clínica del paciente.

Enfermedad pulmonar veno-oclusiva: Se han reportado casos de edema pulmonar con el uso de vasodilatadores (principalmente prostaciclinas) cuando se usan en pacientes con enfermedad pulmonar veno-oclusiva. Consecuentemente, si ocurren signos de edema pulmonar cuando se administra macitentan en pacientes con HAP, se debe considerar la posibilidad de enfermedad veno-oclusiva.

Poblaciones Especiales:

Uso en población pediátrica: La seguridad y eficacia de macitentan en niños menores de 12 años no se ha estudiado.

Dosis en insuficiencia hepática: Basado en la información farmacocinética, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No existe experiencia clínica con el uso de macitentan en pacientes con HAP con insuficiencia hepática moderada o severa.

Dosis en insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal severa. Los pacientes con insuficiencia renal severa pueden experimentar una disminución en la presión arterial al iniciar el tratamiento, por lo que su monitoreo es recomendado.

Dosis en adultos mayores: No se requiere ajuste de dosis en pacientes mayores a 65 años de edad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: ZEPENDO® se debe tomar oralmente y a dosis de 10 mg una vez al día, con o sin alimentos.

Dosis en insuficiencia hepática: Basado en la información farmacocinética, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No existe experiencia clínica con el uso de macitentan en pacientes con HAP con insuficiencia hepática moderada o severa.

Dosis en insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal severa. Los pacientes con insuficiencia renal severa pueden experimentar una disminución en la presión arterial al iniciar el tratamiento, por lo que su monitoreo es recomendado.

Dosis en adultos mayores: No se requiere ajuste de dosis en pacientes mayores a 65 años de edad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Macitentan se ha administrado con una sola dosis de hasta 600 mg a sujetos sanos. Se observaron reacciones adversas de cefalea, náusea y vómito. En caso de evento de sobredosis, se deben iniciar las medidas estándar de soporte, según se requiera. Debido al alto grado de unión a las proteínas de macitentan, la diálisis no tiene probabilidad de ser efectiva.

PRESENTACIÓN: Caja con 28 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: No se almacene a más de 30°C y colocarse en un lugar seco.

No utilizar ZEPENDO® después de la fecha de caducidad.

La fecha de caducidad se refiere al último día de ese mes.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Este producto debe ser prescrito y supervisado por un especialista relacionado con el diagnóstico y tratamiento de HAP. Su venta requiere receta médica. No se utilice durante el embarazo y la lactancia. Manténgase fuera del alcance de los niños. No se administre en pacientes con insuficiencia hepática. No se administre a los niños.

Reportar las sospechas de reacciones adversas a los siguientes correos electrónicos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

drugsafetymx@actelion.com

Este medicamento contiene lactosa (aproximadamente 37 mg como monohidrato) y lecitina (soya) (E322).

Fabricado en Italia por:

Patheon Italia S.P.A.

Viale G.B. Stucchi,

110-20900 Monza (MB), Italia

Para:

Actelion Pharmaceuticals Ltd.

Gewerbestrasse 14/16

4123 Allschwil, Suiza

Importado y distribuido por:

ACTELION PHARMACEUTICALS MÉXICO, S.A. de C.V.

Calzada Camarones No. 14, Int. 4

Col. San Salvador Xochimanca

C.P. 02870, Deleg. Azcapotzalco, D.F., México

Representante Legal:

Actelion Pharmaceuticals México, S.A. de C.V.

Diego Rivera No. 40, Col. Altavista

C.P. 01060, Deleg. Álvaro Obregón, D.F., México

Reg. Núm. 176M2014, SSA IV

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