FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Solución
Consideración de uso: Inyectable
La jeringa prellenada contiene: Filgrastim 300 μg (equivalente a 30 MU)
Vehículo cbp 0.5 mL
Factor estimulante de colonias de granulocitos de origen ADN recombinante expresado en Escherichia coli.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Filgrastim está indicado para:

- Reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de la neutropenia febril en los pacientes tratados con quimioterapia citotóxica establecida para enfermedades malignas (con excepción de leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos) y reducción de la duración de la neutropenia en los pacientes sometidos a tratamiento mieloablativo seguido de trasplante de médula ósea que se considere que presenta un mayor riesgo de experimentar neutropenia grave prolongada. La eficacia y seguridad de Filgrastim son similares en adultos y niños tratados con quimioterapia citotóxica.

- Movilización de las células progenitoras de sangre periférica (PBPC).

- En niños y adultos con neutropenia congénita grave, cíclica o idiopática, con recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≤ 0.5 x 109/L e historia de infecciones graves o recurrentes, la administración a largo plazo de Filgrastim está indicada para aumentar el recuento de neutrófilos y reducir la incidencia y la duración de los eventos relacionados con las infecciones.

- Tratamiento de la neutropenia persistente (RAN ≤ 1.0 x 109/L) en pacientes con infección avanzada por VIH, para reducir el riesgo de desarrollar infecciones bacterianas cuando otras opciones de tratamiento no sean adecuadas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Estudios cruzados, aleatorizados, doble ciego, de dosis únicas y múltiples, en 204 voluntarios sanos mostraron que el perfil farmacocinético de Filgrastim es comparable al del producto de referencia tras su administración subcutánea.

Absorción: Una dosis subcutánea única de 0.5 MU/Kg (5 μg/Kg) provocó concentraciones séricas máximas tras un tmáx de 4.5 ± 0.9 horas (media ± DE).

Distribución: El volumen de distribución en sangre es de alrededor de 150 mL/Kg. Tras la administración subcutánea de las dosis recomendadas, las concentraciones séricas se mantuvieron por encima de 10 ng/mL durante 8-16 horas. Existe una correlación lineal positiva entre la dosis y la concentración sérica de filgrastim, ya sea por vía intravenosa o subcutánea.

Eliminación: La vida media de eliminación sérica (t½) de Filgrastim tras dosis únicas administradas por vía subcutánea osciló desde 2.7 horas (1.0 MU/Kg, 10 μg/Kg) hasta 5.7 horas (0.25 MU/Kg, 2.5 μg/Kg) y se prolongó tras siete días de administración a 8.5-14 horas, respectivamente.

La infusión continua con Filgrastim durante un periodo de hasta 28 días, en pacientes que se recuperan de un trasplante autólogo de médula ósea, no produjo evidencia de acumulación de la sustancia activa y vida media de eliminación comparable.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, factores estimulantes de colonias.

Código ATC: L03AA02.

El G-CSF humano (Factor estimulante de las colonias de granulocitos) es una glucoproteína que regula la producción y la liberación de neutrófilos funcionales de la médula ósea. Filgrastim contiene r-metHuG-CSF (Filgrastim), que aumenta considerablemente el recuento de neutrófilos en sangre periférica en un plazo de 24 horas, con un incremento de escasa magnitud en las cifras de monocitos. En algunos pacientes con neutropenia crónica grave (NCG), Filgrastim también puede inducir un leve aumento de los eosinófilos y basófilos circulantes con respecto a los valores iniciales; algunos de estos pacientes pueden presentar eosinofilia o basofilia ya antes del tratamiento. El incremento del recuento de neutrófilos depende de la dosis cuando se aplica conforme a la posología recomendada. Los neutrófilos producidos en respuesta al Filgrastim muestran una función normal o superior a la habitual, de acuerdo con las pruebas de función quimiotáctica y fagocitaria. Después de interrumpir el tratamiento con Filgrastim, el recuento de neutrófilos circulantes se reduce un 50% al cabo de 1-2 días y se normaliza en un plazo de 1 a 7 días.

El empleo de Filgrastim en pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica reduce de forma significativa la incidencia, la gravedad y la duración de la neutropenia y de la neutropenia febril. El tratamiento con Filgrastim reduce significativamente la duración de la neutropenia febril, el uso de antibióticos y las hospitalizaciones después del tratamiento de inducción con quimioterapia para la leucemia mieloide aguda o la terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea. La incidencia de fiebre e infecciones documentadas no se redujo en ninguna de las dos situaciones citadas. La duración de la fiebre en los pacientes sometidos a terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea tampoco disminuyó. La administración de Filgrastim, solo o tras la quimioterapia, moviliza las células progenitoras hematopoyéticas hacia la sangre periférica. Estas PBPC autólogas se pueden recolectar y transfundir después de altas dosis de terapia citotóxica, ya sea junto con trasplante de médula ósea o en lugar de éste. La transfusión de las PBPC acelera la recuperación hematopoyética, con lo que reduce el periodo de riesgo de complicaciones hemorrágicas y la necesidad de transfusiones plaquetarias. Los receptores de PBPC alogénicos movilizados con Filgrastim experimentaron una recuperación hematológica significativamente más rápida que los tratados con trasplante alogénico de médula ósea, lo que da lugar a una disminución significativa del tiempo necesario hasta la recuperación de las plaquetas sin apoyo externo.

Un estudio europeo retrospectivo que evaluó el uso de G-CSF posterior al trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con leucemias agudas sugirió un aumento en el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH), de muerte relacionada con el tratamiento (MRT) y de muerte en los pacientes tratados con G-CSF. En otro estudio internacional retrospectivo en pacientes con leucemias mieloides agudas y crónicas no se observó efecto alguno sobre el riesgo de EICH, MRT y muerte. Un metaanálisis de los estudios sobre trasplantes alogénicos, incluidos los resultados de nueve estudios prospectivos aleatorizados, ocho estudios retrospectivos y un estudio de casos y controles, no detectó efectos sobre el riesgo de EICH aguda, EICH crónica o muerte precoz relacionada con el tratamiento.

a El análisis incluye estudios relativos al trasplante de médula ósea durante este periodo; en algunos estudios se utilizó GM-CSF.

b El análisis incluye pacientes que recibieron un trasplante de la médula ósea durante este periodo.

Utilización de Filgrastim para la inmovilización de PBPC en donantes sanos antes del trasplante alogénico de PBPC: En donantes sanos, la administración por vía subcutánea de 1 MU/Kg/día (10 μg/Kg/día) durante 4-5 días consecutivos permite obtener ≥ 4 x 106 células CD34+ por kilogramo de peso del receptor en la mayoría de los donantes después de dos leucoféresis.

El uso de Filgrastim en pacientes, tanto niños como adultos, con NCG (neutropenia congénita grave, neutropenia cíclica y neutropenia idiopática): Induce un aumento sostenido del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) en sangre periférica y una reducción del número de infecciones y procesos relacionados.

La administración de Filgrastim a pacientes con infección por VIH mantiene el recuento de neutrófilos en los niveles normales, lo que permite la administración programada del tratamiento antiviral y/u otras terapias mielosupresoras. No hay evidencia de que los pacientes con infección por VIH tratados con Filgrastim presenten un aumento de la replicación del VIH.

Tal como sucede con otros factores de crecimiento hematopoyéticos, el G-CSF ha mostrado propiedades estimulantes in vitro sobre las células endoteliales humanas.

CONTRAINDICACIONES:

• Filgrastim está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o alguno de los excipientes.

• Filgrastim no debe utilizarse para incrementar la dosis de la quimioterapia citotóxica, más allá de los esquemas de dosificación establecidos.

• Filgrastim no debe administrarse a pacientes con neutropenia grave (Síndrome de Kostmann) con citogenética anormal.

• Filgrastim no debe administrarse en el embarazo y la lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos, o hay una cantidad limitada de ellos, sobre el uso de Filgrastim en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

Se ha observado una mayor incidencia de pérdida de embriones en conejos, en múltiples incrementos de la exposición clínica y en presencia de toxicidad materna (ver sección Datos de seguridad Preclínicos).

En la literatura hay reportes que demuestran el paso transplacentario de Filgrastim en la mujer embarazada. No se recomienda el uso de Filgrastim durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si Filgrastim o sus metabolitos se excretan por la leche materna. No puede excluirse el riesgo a los recién nacidos ni lactantes. Debe tomarse una decisión acerca de suspender la lactancia o abstenerse de la terapia con Filgrastim tomando en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

a. Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más graves que pueden presentarse durante el tratamiento con Filgrastim incluyen: reacción anafiláctica, eventos adversos pulmonares graves (incluyendo neumonía intersticial y ARDS), síndrome de fuga capilar, esplenomegalia/ruptura esplénica severas, transformación a síndrome mielodisplásico o leucemia en pacientes con SCN, EICH en pacientes que reciben trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de células progenitoras de sangre periférica y crisis de células falciformes en pacientes con anemia falciforme.

Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia son pirexia, dolor musculoesquelético (incluyendo dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, dolor torácico musculoesquelético, dolor de cuello), anemia, vómito y náusea.

En estudios clínicos en pacientes con cáncer, la reacción adversa más frecuente fue el dolor musculoesquelético, de intensidad leve a moderada en un 10% de los pacientes y de forma grave en un 3%.

También se ha notificado enfermedad del injerto contra el huésped (EICH; ver inciso c).

En la movilización de PBPC en donadores sanos, la reacción adversa reportada con mayor frecuencia fue el dolor musculoesquelético.

En donadores se ha observado leucocitosis y trombocitopenia tras la administración de Filgrastim y leucoféresis. Asimismo, se han notificado casos de esplenomegalia y ruptura esplénica. Algunos casos de ruptura esplénica fueron mortales.

En los pacientes con NCG, las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con Filgrastim fueron el dolor óseo, dolor músculo-esquelético generalizado y esplenomegalia. Se ha desarrollado síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia en pacientes con neutropenia congénita tratados con Filgrastim (Ver Precauciones generales).

Se ha notificado como una reacción poco frecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100), el síndrome de fuga capilar, que puede poner en peligro la vida, si se retrasa el tratamiento, en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia y en donadores sanos sometidos a movilización de PBPC, tras la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos (ver Precauciones generales e inciso c).

En los estudios clínicos en pacientes con VIH, las únicas reacciones adversas que se consideraron en consistente relación con la administración de Filgrastim fueron el dolor musculoesquelético, dolor óseo y mialgia.

b. Resumen de reacciones adversas: Los datos que se presentan a continuación describen las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos y en los reportes espontáneos. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Se presentan los datos separados para pacientes con cáncer, movilización de PBPC en donantes sanos, pacientes con NCG y pacientes con VIH, reflejando los diferentes perfiles de reacciones adversas en estas poblaciones.

Las reacciones adversas enlistadas se clasifican de acuerdo con la frecuencia y clase de sistema y órgano. Los agrupamientos por frecuencia se definen de acuerdo con la siguiente convención: +

Muy frecuente (≥ 1/10).

Frecuente (≥ 1/100 a < 1/10).

Poco frecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100).

Raro (≥ 1/10,000 a < 1/1,000).

Muy raro (< 1/10,000).

Pacientes con cáncer:

Infecciones e infestaciones:

Frecuente: Sepsis, bronquitis, infección de vías respiratorias altas, infección de vías urinarias.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy frecuente: Trombocitopenia, anemiae.

Frecuente: Esplenomegaliaa, disminución de hemoglobinae.

Poco frecuente: Leucocitosisa.

Raros: Ruptura esplénicaa, anemia falciforme con crisis.

Trastornos del sistema inmunológico:

Poco frecuente: Hipersensibilidad, hipersensibilidad a medicamentosa, enfermedad de injerto contra huéspedb.

Raros: Reacción anafiláctica.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Frecuentes: Disminución del apetitoe, aumento de lactato deshidrogenasa en sangre.

Poco frecuente: Hiperuricemia, aumento de ácido úrico en la sangre.

Raros: Disminución de glucemia, pseudogotaa (condrocalcinosis por pirofosfato), alteración del volumen de los fluidos.

Trastornos psiquiátricos:

Frecuente: Insomnio.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy frecuentes: Dolor de cabezaa.

Frecuente: Mareos, hipoestesia, parestesia.

Trastornos vasculares:

Frecuente: Hipertensión, hipotensión.

Poco frecuentes: Enfermedad venooclusivad.

Raros: Síndrome de fuga capilara, aortitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:

Frecuente: Hemoptisis, disnea, tosa, dolor orofaríngeoa, e, epistaxis.

Poco frecuente: Síndrome de insuficiencia respiratoria agudaa, insuficiencia respiratoriaa, edema pulmonara, enfermedad pulmonar intersticiala, infiltración pulmonara, hemorragia pulmonar, hipoxia.

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuente: Diarreaa,e, vómitoa,e, náuseaa.

Frecuente: Dolor oral, estreñimiento.

Trastornos hepatobiliares:

Frecuentes: Hepatomegalia, aumento de fosfatasa alcalina en la sangre.

Poco frecuentes: Aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de gamma-glutamil transferasa.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy frecuente: Alopeciaa.

Frecuente: Erupción cutáneaa, eritema.

Poco frecuente: Erupción maculo-papular.

Raros: Síndrome de Sweets, vasculitis cutáneaa (dermatosis neutrofílica febril aguda).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Muy frecuentes: Dolor músculo-esqueléticoc.

Frecuentes: Espasmos musculares.

Poco frecuente: Osteoporosis.

Raros: Exacerbación de la artritis reumatoide, disminución de la densidad ósea.

Trastornos renales y urinarios:

Frecuente: Disuria, hematuria.

Poco frecuente: Proteinuria.

Raros: Anormalidad urinaria, glomerulonefritis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

Muy frecuente: Fatigaa, inflamación de la mucosaa, pirexia.

Frecuente: Dolor torácicoa, dolora, asteniaa, malestare, edema periféricoe.

Poco frecuente: Reacción en el sitio de inyección.

Lesión, intoxicación y complicaciones de procedimientos:

Frecuente: Reacción de la transfusióne.

a Ver sección c (Descripción de determinadas reacciones adversas).

b Se han reportado casos de GvHD y muertes en pacientes después del trasplante alogénico de médula ósea (ver sección c).

c Incluye dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, dolor torácico musculoesquelético, dolor de cuello.

d Se observaron casos posteriores a la comercialización en pacientes sometidos a trasplante de médula ósea o movilización de PBPCs.

e Se observaron casos en los ensayos clínicos.

Eventos adversos presentados con una mayor incidencia en pacientes que reciben Filgrastim en comparación con placebo y asociados con secuelas de neoplasias subyacentes o con la quimioterapia citotóxica.

Movilización de PBPC en donadores sanos:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy frecuente: Trombocitopeniaa, leucocitosisa.

Frecuente: Esplenomegaliaa.

Poco frecuente: Ruptura esplénicaa, crisis de células falciformesa.

Trastornos del sistema inmunológico:

Poco frecuente: Reacción anafiláctica.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Frecuente: Aumento de la enzima lactato deshidrogenasa en sangre.

Poco frecuente: Hiperuricemia (elevación del ácido úrico en sangre).

Trastornos del sistema nervioso:

Muy frecuente: Cefalea.

Trastornos vasculares:

Poco frecuente: Síndrome de fuga capilara.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Frecuente: Disnea.

Poco frecuente: Hemorragia pulmonar, hemoptisis, infiltración pulmonar, hipoxia.

Trastornos hepatobiliares:

Frecuente: Elevación de la fosfatasa alcalina en sangre.

Poco frecuente: Elevación de la aspartato aminotransferasa.

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo:

Muy frecuente: Dolor músculo-esqueléticob.

Poco frecuente: Agravamiento de la artritis reumatoide.

Trastornos renales y urinarios:

Poco frecuente: Glomerulonefritis.

a Ver sección c.

b Incluye dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor de las extremidades, dolor músculo-esquelético, dolor torácico músculo-esquelético, dolor de cuello.

Pacientes con NCG:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy frecuente: Esplenomegaliaa, anemia.

Frecuente: Ruptura esplénicaa, trombocitopeniaa.

Poco frecuente: Crisis de células falciformesa.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Muy frecuente: Hiperuricemia, disminución de la glucosa en sangre, elevación de la deshidrogenasa láctica en sangre.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy frecuente: Cefalea.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Muy frecuente: Epistaxis.

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuente: Diarrea.

Trastornos hepatobiliares:

Muy frecuente: Hepatomegalia, elevación de la fosfatasa alcalina en sangre.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:

Muy frecuente: Exantema.

Frecuente: Vasculitis cutánea, alopecia.

Trastornos músculo-esqueléticos y tejido conjuntivo:

Muy frecuente: Dolor músculo-esqueléticob, artralgia.

Frecuente: Osteoporosis.

Trastornos renales y urinarios:

Frecuente: Hematuria, glomerulonefritis.

Poco frecuente: Proteinuria.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Frecuente: Reacción en el lugar de la inyección.

a Ver sección c.

b Incluye dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor de las extremidades, dolor músculo-esquelético, dolor torácico músculo-esquelético, dolor de cuello.

Pacientes con VIH:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Frecuente: Esplenomegaliaa.

Poco frecuente: Crisis de células falciformesa.

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo:

Muy frecuente: Dolor músculo-esqueléticob.

Trastornos renales y urinarios:

Muy raro: Glomerulonefritis.

a Ver sección c.

b Incluye dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor de las extremidades, dolor músculo-esquelético, dolor torácico músculo-esquelético, dolor de cuello.

c. Descripción de ciertas reacciones adversas: Enfermedad Injerto Contra Huésped (EICH): Se han notificado casos de EICH y de muerte en pacientes que recibieron G-CSF tras un trasplante alogénico de médula ósea (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Hipersensibilidad: En estudios clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización se han reportado reacciones de hipersensibilidad como anafilaxis, erupción cutánea, urticaria, angioedema, disnea e hipotensión, que se producen durante el tratamiento inicial o posterior. En general, los reportes fueron más frecuentes después de la administración intravenosa. En algunos casos, los síntomas han reaparecido con la reexposición, lo que sugiere una relación causal. Filgrastim debe suspenderse permanentemente en pacientes que experimentan una reacción alérgica grave.

Síndrome de fuga capilar: Se han notificado casos de síndrome de fuga capilar en la experiencia post-comercialización con el uso de factores estimuladores de colonias de granulocitos. Estos casos ocurrieron generalmente en pacientes con enfermedades neoplásicas malignas avanzadas, sepsis, tratados con múltiples medicamentos quimioterapéuticos o sometidos a aféresis.

Los pacientes que desarrollan síntomas del síndrome de fuga capilar deben ser supervisados estrechamente y recibir tratamiento sintomático estándar, que puede incluir la necesidad de cuidados intensivos.

Pacientes con cáncer: En los estudios clínicos aleatorizados y controlados con placebo, Filgrastim no aumentó la incidencia de reacciones adversas asociadas a la quimioterapia citotóxica. En esos estudios clínicos, en los pacientes tratados con Filgrastim/quimioterapia y con placebo/quimioterapia, las siguientes reacciones adversas se notificaron con la misma frecuencia: náusea y vómito, alopecia, diarrea, fatiga, anorexia (reducción del apetito), inflamación mucosa, cefalea, tos, exantema, dolor torácico, astenia, dolor faringolaríngeo (dolor orofaríngeo), estreñimiento.

Vasculitis cutánea: La vasculitis cutánea se ha reportado en pacientes tratados con Filgrastim. Se desconoce el mecanismo de la vasculitis en pacientes que reciben Filgrastim. Durante el uso a largo plazo, se ha reportado vasculitis cutánea en el 2% de los pacientes con SCN.

Síndrome de Sweet: Se han notificado casos de síndrome de Sweet (dermatosis febril aguda) en la fase de post-comercialización; la frecuencia se estima como poco frecuente a partir de los datos de los estudios clínicos.

Eventos adversos pulmonares: En estudios clínicos y en la fase de post-comercialización se han notificado reacciones adversas pulmonares, entre ellas neumopatía intersticial, edema pulmonar e infiltración pulmonar, que evolucionaron en algunos casos hacia insuficiencia respiratoria o síndrome de estrés respiratorio del adulto (SDRA), que pueden llegar a ser mortales (ver Precauciones generales).

Esplenomegalia y ruptura esplénica: Casos de esplenomegalia y ruptura esplénica se reportaron con poca frecuencia después de la administración de Filgrastim. Algunos casos de ruptura esplénica fueron fatales (ver Precauciones generales).

En la experiencia post-comercialización se han notificado casos aislados de crisis de células falciformes en pacientes con anemia de células falciformes (ver Precauciones generales). La frecuencia se estima como poco frecuente con base en los datos de los ensayos clínicos.

Pseudogota (condrocalcinosis por pirofosfato): Se han notificado casos de pseudogota en pacientes con cáncer tratados con Filgrastim. La frecuencia se estima como poco frecuente con base en los datos de los ensayos clínicos.

Movilización de CPCSP en donadores sanos: Se han notificado casos frecuentes, pero generalmente asintomáticos, de esplenomegalia, y casos poco frecuentes de ruptura esplénica en donadores sanos y pacientes después de la administración de Filgrastim. Algunos casos de ruptura esplénica fueron fatales (ver Precauciones generales).

Se han notificado reacciones adversas pulmonares (hemoptisis, hemorragia pulmonar, infiltración pulmonar, disnea e hipoxia) (ver Precauciones generales). Con poca frecuencia se ha observado exacerbación de los síntomas de artritis.

Leucocitosis: Se ha observado leucocitosis (recuento leucocitario > 50 x 109/L) en el 41% de los donadores y trombocitopenia transitoria (plaquetas < 100 x 109/L) y leucoféresis en el 35% de los donadores tras la administración de Filgrastim (ver Precauciones generales).

En pacientes con NCG: Las reacciones adversas observadas incluyen la esplenomegalia, que puede ser progresiva en unos pocos casos, ruptura esplénica y trombocitopenia (ver Precauciones generales).

Las reacciones adversas posiblemente relacionadas con el tratamiento con Filgrastim y que ocurrieron habitualmente en < 2% de los pacientes con NCG fueron reacción en el lugar de la inyección, cefalea, hepatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporosis y exantema.

Durante el uso a largo plazo se ha modificado vasculitis cutánea en el 2% de los pacientes con NCG.

En pacientes con VIH: Se notificó esplenomegalia relacionada con el tratamiento con Filgrastim en < 3% de los pacientes. En todos los casos fue leve o moderada en la exploración física y la evolución clínica fue benigna; a ningún paciente se le diagnosticó hiperesplenismo y ninguno tuvo que someterse a una esplenectomía. Como la esplenomegalia es un hallazgo frecuente en los pacientes con infección por VIH, la relación con el tratamiento con filgrastim no está clara (ver Precauciones generales).

d. Población pediátrica: Los datos procedentes de estudios clínicos en pacientes pediátricos indican que la seguridad y eficacia de Filgrastim son similares en adultos y niños que reciben quimioterapia citotóxica, lo que sugiere que no hay diferencias relacionadas con la edad en la farmacocinética de Filgrastim. La única reacción adversa notificada constantemente fue el dolor musculoesquelético, que no es diferente de la experiencia en la población adulta.

No hay datos suficientes para la evaluación adicional del uso de Filgrastim en pacientes pediátricos.

e. Otras poblaciones especiales:

Uso geriátrico: No se observaron diferencias generales de seguridad o eficacia entre los sujetos de más de 65 años de edad en comparación con sujetos adultos más jóvenes (> 18 años) tratados con quimioterapia citotóxica, y la experiencia clínica no ha identificado diferencias de respuesta entre pacientes de edad avanzada y adultos más jóvenes. No hay datos suficientes para evaluar el uso, en las otras indicaciones aprobadas Filgrastim, en sujetos geriátricos.

Pacientes pediátricos con NCG: Se han notificado casos de reducción de la densidad ósea y osteoporosis en pacientes pediátricos con neutropenia crónica grave que recibían tratamiento crónico con Filgrastim. La frecuencia se estima como “frecuente” a partir de los datos de los ensayos clínicos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido la sección de Leyendas de Protección.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No existen datos preclínicos de relevancia para el médico además de los ya incluidos en este documento.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se ha observado una mayor incidencia de pérdidas embrionarias en los conejos sujetos a múltiplos elevados de la dosis de exposición clínica y en la presencia de toxicidad materna.

Filgrastim se evaluó en estudios de toxicidad de dosis repetidas de hasta 1 año de duración que revelaron cambios atribuibles a las acciones farmacológicas esperadas, incluyendo aumento en los leucocitos, hiperplasia mieloide en la médula ósea, granulopoyesis extramedular y agrandamiento esplénico. Todos estos cambios se revirtieron después de la interrupción del tratamiento.

Se han estudiado los efectos del Filgrastim sobre el desarrollo prenatal en ratas y conejos. La administración intravenosa (80 μg/kg/día) de Filgrastim en conejos durante el periodo de organogénesis resultó ser tóxica para la madre, se incrementaron los abortos espontáneos y la pérdida posterior a la implantación, y se observó disminución del tamaño promedio de las camadas vivas y del peso fetal.

Con base en los datos obtenidos de otro producto de Filgrastim similar al producto de Filgrastim de referencia, se observaron hallazgos comparables, además de un incremento de malformaciones fetales a 100 μg/kg/día, una dosis tóxica materna que corresponde a una exposición sistémica de aproximadamente 50-90 veces la exposición observada en pacientes tratados con la dosis clínica de 5 μg/kg/día. En este estudio, el nivel de efectos adversos observados para la toxicidad embriofetal fue de 10 μg/kg/día, el cual corresponde con una exposición sistémica de aproximadamente 3-5 veces la exposición observada en pacientes tratados con la dosis clínica.

En ratas gestantes, no se ha observado toxicidad materna o fetal con dosis superiores a 575 μg/kg/día. Las camadas de ratas a las que se les administró Filgrastim durante el periodo perinatal y durante el periodo de lactancia, mostraron un retraso en la diferenciación externa y un retraso en el crecimiento (≥ 20 μg/kg/día), así como una ligera reducción de la tasa de supervivencia (100 μg/kg/día).

No se observó un efecto de Filgrastim en la fertilidad de ratas macho o hembra.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han establecido definitivamente la seguridad y la eficacia de Filgrastim cuando éste se administra el mismo día que la quimioterapia citotóxica mielosupresora. No se recomienda el empleo de Filgrastim desde 24 horas antes hasta 24 horas después de la quimioterapia, debido a la sensibilidad de las células mieloides en fase de replicación rápida a la quimioterapia citotóxica mielosupresora.

Las evidencias preliminares de un pequeño número de pacientes tratados concomitantemente con Filgrastim y 5-fluorouracilo indican que se puede exacerbar la gravedad de la neutropenia.

Todavía no se han investigado en estudios clínicos las posibles interacciones con otros factores de crecimiento hematopoyético y citocinas.

Debido a que el litio estimula la liberación de neutrófilos, es probable que potencie el efecto de Filgrastim; a pesar de que esta interacción no se ha investigado formalmente, no hay evidencias de que pueda ser nociva.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El aumento de la actividad hematopoyética de la médula ósea en respuesta a la terapia con el factor de crecimiento se ha asociado con hallazgos positivos transitorios en las pruebas de imagen ósea. Esto se debe tener en cuenta a la hora de interpretar los resultados de dichas pruebas.

Se han reportado en pacientes que recibieron Filgrastim después de la quimioterapia citotóxica, incrementos reversibles, de leves a moderados en el ácido úrico, la fosfatasa alcalina y la LDH sin efectos clínicos asociados (Ver Reacciones secundarias).

PRECAUCIONES GENERALES:

Precauciones especiales:

Precauciones especiales en pacientes con cáncer: Filgrastim no se debe utilizar para aumentar la dosis de quimioterapia citotóxica por encima de las pautas del tratamiento establecidas.

Precauciones especiales en pacientes con Neutropenia Congénita Severa (NCS): Filgrastim no se debe administrar a pacientes con neutropenia congénita grave que desarrollen leucemia o tengan evidencia de evolución de leucémica.

Advertencias y precauciones especiales en todas las indicaciones:

Hipersensibilidad: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, que incluyen reacciones anafilácticas, al momento del tratamiento inicial o subsecuente con Filgrastim. En pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa debe suspenderse Filgrastim en forma permanente. No debe administrarse Filgrastim a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a Filgrastim o pegfilgrastim.

Inmunogenicidad: Al igual que sucede con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. Las tasas de desarrollo de anticuerpos contra Filgrastim suelen ser bajas. Los anticuerpos de unión se presentan, como se espera con todos los biológicos; sin embargo, hasta el momento no se han asociado con actividad neutralizadora.

Quimioterapia citotóxica establecida:

Crecimiento de células malignas: El G-CSF puede promover el crecimiento in vitro de las células mieloides y se pueden observar efectos similares in vitro en algunas células no mieloides.

Síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide crónica: La seguridad y la eficacia de la administración de Filgrastim en los pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide crónica no se han establecido. Filgrastim no está indicado en estas enfermedades. Debe ponerse especial cuidado en distinguir el diagnóstico de transformación blástica de una leucemia mieloide crónica, de una leucemia mieloide aguda.

Leucemia mieloide aguda: Debido a los pocos datos disponibles sobre seguridad y eficacia en los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) secundaria, Filgrastim debe administrarse con precaución.

La seguridad y la eficacia de la administración de Filgrastim en pacientes < 55 años con LMA de Novo y buena citogenética [t (8; 21), t (15; 17) e inv (16)] no han sido establecidas.

Esplenomegalia y ruptura esplénica: En general se han reportado casos asintomáticos de esplenomegalia y casos de ruptura esplénica en pacientes y donadores sanos después de la administración de Filgrastim. Algunos de estos casos de ruptura esplénica fueron fatales. Los individuos que reciben fFlgrastim y reportan dolor abdominal superior izquierdo y/o dolor en la punta del hombro deben evaluarse para determinar la presencia de crecimiento o ruptura esplénica.

Por lo tanto, debe realizarse una vigilancia estrecha del tamaño del bazo (p. ej., mediante exploración clínica, ultrasonido). Debe considerarse un diagnóstico de ruptura esplénica en donadores y/o pacientes que refieran dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en el extremo del hombro.

Se ha observado que las reducciones de la dosis de Filgrastim disminuyen o detienen la progresión del aumento del tamaño del bazo en pacientes con neutropenia crónica severa, y en el 3% de los pacientes se requirió esplenectomía.

Se ha reportado aortitis después de la administración de G-CSF en sujetos sanos y en pacientes con cáncer. Los síntomas que se presentaron incluyeron fiebre, dolor abdominal, malestar general, dolor de espalda y aumento de marcadores inflamatorios (por ejemplo, proteína C reactiva y recuento de leucocitos). En la mayoría de los casos, la aortitis se diagnosticó mediante una TAC y en general remitió después de retirar el G-CSF. Ver también la sección Reacciones secundarias y adversas.

Leucocitosis: Se han observado recuentos leucocitarios de 100 x 109/L o superiores en menos del 5% de los pacientes tratados con Filgrastim en dosis superiores a 0.3 MU/Kg/día (3 μg/Kg/día). No se ha notificado ningún evento adverso directamente atribuible a este grado de leucocitosis. Sin embargo, dada la posibilidad de que aparezcan reacciones asociadas a la leucocitosis tan grave, se debe controlar periódicamente el recuento de leucocitos durante el tratamiento con Filgrastim. Si el recuento leucocitario supera un nivel de 50 x 109/L después del nadir teórico, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Filgrastim. Sin embargo, durante el periodo de administración de Filgrastim para la movilización de PBPC, debe suspenderse o disminuirse la dosis si el recuento de leucocitos asciende hasta > 70 x 109/L.

Riesgos asociados con el aumento de la dosis de quimioterapia: Se debe tener especial cuidado con los pacientes tratados con quimioterapia de altas dosis, ya que no se ha demostrado una mejora de los resultados obtenidos sobre el tumor y la intensificación de las dosis de quimioterapia puede conducir a una mayor toxicidad, incluidos efectos cardiacos, pulmonares, neurológicos y dermatológicos (consulte la información para prescribir de los distintos agentes quimioterapéuticos utilizados). Efecto de la quimioterapia en eritrocitos y trombocitos: El tratamiento con Filgrastim en monoterapia no evita la aparición de trombocitopenia y de anemia secundarias a la quimioterapia mielosupresora. Debido a la posibilidad de recibir dosis más altas de quimioterapia (p. ej., dosis completas de acuerdo con el protocolo especificado), el paciente puede estar expuesto a un mayor riesgo de trombocitopenia y anemia. Por ello es recomendable realizar controles periódicos del recuento plaquetario y del valor del hematócrito. Deberán tomarse medidas de precaución especiales cuando se administren agentes quimioterapéuticos, tanto solos como combinados, con capacidad conocida para causar trombocitopenia grave.

Se ha demostrado que el uso de PBPC movilizadas por Filgrastim reduce la intensidad y la duración de la trombocitopenia tras la quimioterapia mielosupresora o mieloablativa.

Otras precauciones especiales: No se han estudiado los efectos de Filgrastim en los pacientes con una reducción considerable de los progenitores mieloides o "células madre". Filgrastim actúa principalmente sobre los precursores de los neutrófilos y ejerce su efecto mediante el aumento del recuento de neutrófilos. Por ello, en los pacientes con disminución de las células precursoras, la respuesta de los neutrófilos puede estar disminuida (como aquellos tratados con radioterapia o quimioterapia extensivas o aquellos con infiltración tumoral de la médula ósea).

Se han notificado ocasionalmente trastornos vasculares, incluyendo la enfermedad venooclusiva y alteraciones del volumen de los líquidos corporales, en pacientes sometidos a altas dosis de quimioterapia seguida de trasplante.

Se han notificado casos de enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) y de muerte en pacientes tratados con factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF), tras un trasplante alogénico de médula ósea (ver Reacciones secundarias y adversas y Farmacodinamia).

El aumento de la actividad hematopoyética de la médula ósea en respuesta a la terapia con factor de crecimiento se ha asociado con resultados positivos transitorios en las pruebas de imagen ósea. Esto se debe tener en cuenta a la hora de interpretar los resultados de dichas pruebas.

Precauciones especiales en pacientes sometidos a movilización de Células Plasmáticas Circulantes en Sangre Periférica (CPCSP):

Movilización de CPCSP: No se disponen de datos comparativos prospectivos y aleatorizados de los dos métodos de movilización recomendados (Filgrastim solo o en combinación con quimioterapia mielosupresora) dentro de la misma población de pacientes. El grado de variación entre cada paciente, así como entre las pruebas de laboratorio de las células CD34+ indica que es difícil establecer una comparación directa entre los diferentes estudios. Es difícil, por lo tanto, recomendar un método óptimo. La elección del método de movilización se debería considerar en relación con todos los objetivos del tratamiento para cada paciente en particular.

Exposición previa a agentes citotóxicos: Los pacientes que han sido sometidos a una terapia mielosupresora previa muy extensa, seguida de la administración de Filgrastim para la movilización de las PBPC, pueden no manifestar una movilización suficiente de dichas células sanguíneas como para alcanzar el rendimiento mínimo recomendado (≥ 2.0 x 106/células CD34+/Kg) o una aceleración de la recuperación plaquetaria del mismo grado.

Algunos agentes citotóxicos muestran una especial toxicidad sobre el reservorio progenitor hematopoyético y ello puede afectar negativamente a la movilización de las células progenitoras. Los agentes como el melfalán, la carmustina (BCNU) y el carboplatino, cuando se administran durante periodos prolongados previos al intento de movilización de las células progenitoras, pueden reducir el rendimiento del mismo. Sin embargo, la administración de melfalán, carboplatino o BCNU junto con Filgrastim ha mostrado ser eficaz en la movilización de las células progenitoras. Cuando se contemple la posibilidad de realizar un trasplante de PBPC, se recomienda planificar el procedimiento de movilización de células madre al comienzo del periodo de tratamiento del paciente. En estos pacientes, antes de administrar altas dosis de quimioterapia, debe prestarse especial atención al número de células progenitoras movilizadas. Si los rendimientos no son adecuados, según los criterios citados anteriormente, se deben considerar otras formas alternativas de tratamiento que no requieran apoyo de células progenitoras.

Evaluación del rendimiento de células progenitoras: Se recomienda prestar especial atención al método de cuantificación para evaluar el número de células progenitoras recolectadas en los pacientes tratados con Filgrastim. Los resultados de los análisis de la citometría de flujo del número de células CD34+ varían en función de la metodología utilizada en cada caso y, por lo tanto, deben interpretarse con precaución las recomendaciones numéricas basadas en estudios realizados en otros laboratorios.

Los análisis estadísticos de la relación entre el número de células CD34+ retransfundidas y la velocidad de recuperación plaquetaria después de la quimioterapia en dosis elevadas, indican que dicha relación es compleja, pero continúa. La recomendación de un rendimiento ≥ 2.0 x 106/células CD34+/kg se basa en las experiencias publicadas que tuvieron como resultado una reconstitución hematológica adecuada. Los rendimientos superiores a este mínimo parecen correlacionarse con una recuperación más rápida y los inferiores con una más lenta.

Precauciones especiales en donadores sanos sometidos a la movilización de CPCSP: La movilización de CPCSP no ofrece ningún beneficio clínico directo a los donadores sanos y solamente debe considerarse para los propósitos de un trasplante alogénico de células madre. La movilización de CPCSP solamente debe considerarse en donadores que cumplan los criterios estándar de elegibilidad clínicos y de laboratorio para la donación de células madre, prestando especial atención a los valores hematológicos y a la presencia de patología infecciosa.

No se han realizado evaluaciones de la seguridad y la eficacia de Filgrastim en donadores sanos en menores de 16 años o en personas mayores de 60 años de edad.

Después de la administración de Filgrastim y de la leucoféresis, se ha observado trombocitopenia transitoria (plaquetas < 100 x 109/L) en el 35% de los sujetos estudiados. Entre ellos, se notificaron dos casos con plaquetas < 50 x 109/L que se atribuyeron al procedimiento de leucoféresis.

En caso de ser necesaria más de una leucoféresis, se debe prestar especial atención a los donadores que antes de la aféresis tengan plaquetas < 100 x 109/L; en general, no se recomienda efectuar aféresis si el recuento de plaquetas es < 75 x 109/L.

No deben realizarse leucoféresis a donadores tratados con anticoagulantes o que presentan alteraciones conocidas de la hemostasia.

Los donadores tratados con G-CSF para la movilización de las CPCSP deben controlarse hasta que los índices hematológicos vuelvan a los valores normales.

Se han observado modificaciones citogenéticas transitorias en donadores sanos tratados con G-CSF. Se desconoce la importancia de dichos cambios. No obstante, no se puede descartar el riesgo de estimulación de algún clon mieloide maligno. Se recomienda que el centro de aféresis lleve un control y un seguimiento sistemático de los donadores de células progenitoras hematopoyéticas durante al menos 10 años para garantizar la vigilancia de la seguridad a largo plazo.

Se han notificado casos frecuentes, pero generalmente asintomáticos, de esplenomegalia y casos poco frecuentes de ruptura esplénica en donadores sanos y en pacientes después de la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF). Algunos casos de ruptura esplénica fueron mortales. Por lo tanto, debe realizarse una vigilancia estrecha del tamaño del bazo (p. ej., mediante exploración clínica, ultrasonido). Debe considerarse un diagnóstico de ruptura esplénica en donadores y/o pacientes que refieran dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en el extremo del hombro.

En donadores sanos, se ha notificado la aparición de disnea con frecuencia, así como también otros eventos adversos pulmonares (hemoptisis, hemorragia pulmonar, infiltrados pulmonares e hipoxia) con menor frecuencia. En caso de sospecha o confirmación de eventos adversos pulmonares, debe considerarse la interrupción del tratamiento con Filgrastim y proporcionarse la atención médica adecuada.

Precauciones especiales en receptores de CPCSP alogénicas movilizadas con Filgrastim: Los datos disponibles indican que las interacciones inmunológicas entre el injerto alogénico de CPCSP y el receptor pueden asociarse con un mayor riesgo de enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) aguda o crónica en comparación con el trasplante de médula ósea.

Precauciones especiales en pacientes con neutropenia crónica grave (NCG):

Trombocitopenia: La trombocitopenia se ha reportado con frecuencia en pacientes que reciben Filgrastim. El recuento de plaquetas se debe controlar cuidadosamente, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento con Filgrastim. En pacientes que desarrollen trombocitopenia, es decir, aquellos con un recuento de plaquetas persistentemente < 100 x 109/L, debe valorarse la posibilidad de suspender el tratamiento con Filgrastim de forma intermitente o de reducir su dosis. Existen también otros cambios de la biometría hemática, como anemia y aumento transitorio de los progenitores mieloides, que requiere una cuidadosa supervisión de los recuentos celulares.

Transformación en leucemia o síndrome mielodisplásico: Se debe poner especial cuidado en el diagnóstico de neutropenia crónica grave para diferenciarlo de otros trastornos hematopoyéticos como la anemia aplásica, la mielodisplasia y la leucemia mieloide. Antes del tratamiento debe realizarse un hemograma completo con recuento diferencial y de plaquetas, así como un estudio de la morfología de la médula ósea y del cariotipo.

Se ha observado una baja frecuencia (aproximadamente el 3%) de síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia en los pacientes con NCG incluidos en estudios clínicos, que fueron tratados con Filgrastim. Esta observación sólo se ha hecho en pacientes con neutropenia congénita. El SMD y las leucemias son complicaciones naturales de la enfermedad y su relación con el tratamiento con Filgrastim es incierta. Un subgrupo de aproximadamente el 12% de los pacientes cuyas evaluaciones citogenéticas fueron normales en condiciones basales, presentaron posteriormente anomalías, incluyendo la monosomía 7, en las evaluaciones rutinarias repetidas. No está claro en la actualidad si el tratamiento a largo plazo de los pacientes con NCG los predispone a sufrir anomalías citogenéticas, SMD o transformación leucémica. Se recomienda efectuar exámenes morfológicos y citogenéticos de la médula ósea en intervalos periódicos (aproximadamente cada 12 meses).

Otras precauciones especiales: Se deben excluir las causas de neutropenia transitoria, como las infecciones virales.

Casos de esplenomegalia se reportaron con mucha frecuencia y casos de ruptura esplénica se reportaron con frecuencia después de la administración de Filgrastim. Los individuos que reciben Filgrastim que reportan dolor abdominal superior izquierdo y/ o de la punta del hombro deben ser evaluados en búsqueda de crecimiento o ruptura esplénicas.

La esplenomegalia es una consecuencia directa del tratamiento con Filgrastim; 31% de los pacientes participantes en estudios presentaron esplenomegalia detectable mediante palpación. El aumento del volumen del bazo, medido radiográficamente, ocurrió al comienzo del tratamiento con Filgrastim y tendió a estabilizarse. La progresión del aumento del tamaño del bazo disminuyó o se detuvo al reducir la dosis y sólo un 3% de los pacientes requirieron esplenectomía. Debe evaluarse de forma periódica el tamaño del bazo. Para detectar un aumento anómalo del volumen esplénico, será suficiente realizar una palpación abdominal.

Se observó hematuria y proteinuria en un pequeño número de pacientes, por lo que es necesario efectuar análisis periódicos de la orina para vigilar esta complicación.

La seguridad y la eficacia de Filgrastim no están establecidas en los recién nacidos y en los pacientes con neutropenia autoinmune.

Precauciones especiales en pacientes con infección por VIH: Casos de esplenomegalia se han reportado con frecuencia tras la administración de Filgrastim. Por lo tanto, los pacientes que reciben Filgrastim, quienes refieran dolor en la parte superior izquierda del abdomen y/o en el extremo del hombro deben ser evaluados en búsqueda de un aumento del tamaño del bazo o de ruptura esplénica.

Recuento de células sanguíneas: El recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe monitorearse cuidadosamente, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento con Filgrastim. Algunos pacientes responden muy rápidamente a la dosis inicial de Filgrastim con un aumento considerable del recuento de neutrófilos. Se recomienda la medición diaria del RAN durante los 2-3 primeros días de tratamiento con Filgrastim. A partir de entonces, se recomienda medir el RAN por lo menos dos veces por semana durante las dos primeras semanas y, posteriormente, una vez a la semana o una vez cada dos semanas durante la terapia de mantenimiento. Durante la administración intermitente de 30 MU/día (300 μg/día) de Filgrastim pueden producirse grandes fluctuaciones del RAN a lo largo del tiempo. Con objeto de determinar el nadir o nivel valle del RAN del paciente, se recomienda que se tomen muestras sanguíneas para medir el RAN inmediatamente antes de la administración de cualquier dosis prevista.

Riesgo asociado con dosis elevadas de medicamentos mielosupresores: El tratamiento con Filgrastim solo, no evita la trombocitopenia ni la anemia causadas por los tratamientos mielosupresores. Como consecuencia de la posibilidad de recibir dosis más altas o un mayor número de estos medicamentos con el tratamiento con Filgrastim, el paciente puede presentar un riesgo mayor de desarrollar trombocitopenia y anemia. Se recomienda vigilar los recuentos sanguíneos de forma periódica.

Infecciones y enfermedades malignas causantes de mielosupresión: La neutropenia puede deberse a la infiltración de la médula ósea por infecciones oportunistas, como el complejo Mycobacterium avium, o a enfermedades malignas como los linfomas. En los pacientes con enfermedades malignas o infecciones que han infiltrado la médula ósea, se debe considerar la administración de un tratamiento adecuado para estos trastornos, además de la administración de Filgrastim para el tratamiento de la neutropenia. No están bien establecidos los efectos de Filgrastim sobre la neutropenia causada por infecciones o tumores con infiltración de la médula ósea.

Rasgo drepanocítico y enfermedad de células falciformes: Las crisis de células falciformes, en algunos casos fatales, se han reportado con el uso de Filgrastim en pacientes con rasgo drepanocítico o enfermedad de células falciformes. Es indispensable que los médicos tengan cuidado al prescribir Filgrastim en pacientes con rasgo drepanocítico o enfermedad de células falciformes.

Otras precauciones especiales en anemia falciforme: Los médicos deben tener cautela cuando se considera la administración de Filgrastim en pacientes con anemia de células falciformes y sólo tras evaluar minuciosamente los potenciales riesgos y beneficios.

Otras precauciones especiales:

Osteoporosis: El monitoreo de la densidad ósea puede estar indicado en los pacientes que presenten una enfermedad osteoporótica subyacente y reciban tratamiento continuo con Filgrastim durante más de 6 meses.

Se han reportado eventos adversos pulmonares, en particular neumonía intersticial, tras la administración de G-CSF. Los pacientes con historia reciente de infiltrados pulmonares o neumonía pueden presentar un mayor riesgo. La aparición de síntomas respiratorios como tos, fiebre y disnea, en asociación con signos radiológicos de infiltrados pulmonares y deterioro de la función pulmonar, puede ser un indicio preliminar de un síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (SDRA). En estos casos, se debe suspender la administración de Filgrastim y administrar el tratamiento apropiado.

Podrá indicarse el monitoreo de la densidad ósea en pacientes con enfermedades óseas osteoporóticas subyacentes que experimenten terapia continua con Filgrastim por más de 6 meses.

Efectos adversos pulmonares: Se ha notificado síndrome de fuga capilar tras la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos, que se caracteriza por hipotensión, hipoalbuminemia, edema y hemoconcentración. Los pacientes que desarrollan síntomas del síndrome de fuga capilar deben ser supervisados estrechamente y recibir tratamiento sintomático estándar, que puede incluir la necesidad de cuidados intensivos (ver Reacciones secundarias y adversas).

Glomerulonefritis: Se ha reportado glomerulonefritis en pacientes que reciben Filgrastim y pegfilgrastim. Por lo general, los eventos de glomerulonefritis se resolvieron después de la reducción de la dosis o el retiro de Filgrastim y pegfilgrastim. Se recomienda el monitoreo del urianálisis.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Filgrastim puede tener una influencia menor en la capacidad de conducir y utilizar maquinaria. Se pueden presentar mareos después de la administración de Filgrastim (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Advertencias y precauciones especiales asociadas con comorbilidades:

Precauciones especiales en rasgo de células falciformes y anemia de células falciformes: Se han reportado crisis de células falciformes, en algunos casos con resultado fatal, en pacientes con rasgo de células falciformes y anemia de células falciformes tratados con Filgrastim. Los médicos deben tener precaución cuando prescriban Filgrastim a pacientes con rasgo de células falciformes o anemia de células falciformes.

Recuentos de células sanguíneas: Se presentan otros cambios en las células sanguíneas, incluyendo anemia y aumentos transitorios en los progenitores mieloides, que requieren un monitoreo estrecho de los recuentos de células.

Todos los pacientes: Con el fin de mejorar la trazabilidad de los factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF), el nombre comercial del producto administrado debe registrarse claramente en el expediente del paciente.

Excipientes: Filgrastim contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben utilizar este medicamento. Con el fin de mejorar la trazabilidad de factores estimulantes de las colonias de granulocitos (G-CSFs), el nombre comercial del producto administrado debe estar claramente registrado en la historia clínica del paciente.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Subcutánea.

El tratamiento con Filgrastim debe administrarse únicamente en colaboración con un centro de oncología que tenga experiencia en el uso del factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) y en hematología y que disponga de las instalaciones necesarias para el diagnóstico. Los procedimientos de movilización y aféresis deben realizarse en colaboración con un centro de oncología-hematología con experiencia suficiente en este campo y en el que el seguimiento de las células madre hematopoyéticas pueda realizarse de una forma correcta. Dosis:

Quimioterapia citotóxica establecida:

Posología: La dosis recomendada de Filgrastim es de 0.5 MU/Kg/día (5 μg/Kg/día). La primera dosis de Filgrastim no debe administrarse antes de haber transcurrido 24 horas desde la finalización de la quimioterapia citotóxica.

La dosificación diaria se debe mantener hasta que se haya sobrepasado el nadir teórico de neutrófilos y el recuento de estas células retorne a su rango normal. Después de la quimioterapia establecida en tumores sólidos, linfomas y leucemias linfoides, se prevé que la duración del tratamiento necesario para alcanzar estos criterios sea de hasta 14 días. Tras el tratamiento de inducción y consolidación en la leucemia mieloide aguda, la duración del tratamiento puede ser mayor (hasta 38 días) dependiendo del tipo, la dosis y los esquemas de administración de la quimioterapia citotóxica.

Los pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica experimentan un aumento transitorio del recuento de neutrófilos que ocurre típicamente 1-2 días después de iniciar la administración de Filgrastim. Sin embargo, para conseguir una respuesta terapéutica sostenida no se debe suspender el tratamiento con Filgrastim hasta que se haya sobrepasado el nadir teórico de neutrófilos y el recuento de estas células retorne a su rango normal. No se recomienda, por tanto, la interrupción prematura del tratamiento con Filgrastim antes de alcanzar el nadir teórico de neutrófilos.

Pacientes tratados con terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea: La dosis inicial recomendada de Filgrastim es de 1.0 MU/Kg/día (10 μg/Kg/día). La primera dosis de Filgrastim no debe aplicarse en las primeras 24 horas después de la administración de la quimioterapia citotóxica, pero sí en un plazo menor de 24 horas con respecto a la realización de la transfusión de médula ósea.

Ajustes de la dosis: Una vez sobrepasado el nadir de neutrófilos, la dosis diaria de Filgrastim se ajustará en función de la respuesta celular obtenida de la siguiente forma:

Movilización de CPCSP:

Pacientes sometidos a terapia mielosupresora o mieloablativa seguida de trasplante autólogo de CPCSP: La dosis recomendada de Filgrastim cuando se administra sólo para la movilización de CPCSP es de 1.0 MU/Kg/día (10 μg/Kg/día) durante 5-7 días consecutivos. Momento de realización de las leucoféresis: una o dos leucoféresis en los días 5 y 6 suelen ser suficientes. En otras circunstancias, pueden ser necesarias leucoféresis adicionales. La administración de Filgrastim debe mantenerse hasta la última leucoféresis.

La dosis recomendada de Filgrastim para movilizar las CPCSP tras una quimioterapia mielosupresora es de 0.5 MU/Kg/día (5 μg/Kg/día), administrados diariamente desde el primer día después de la quimioterapia hasta que se haya sobrepasado el nadir teórico de neutrófilos y el recuento de estas células alcance su rango normal. Se debe realizar la leucoféresis en el periodo en el que el RAN aumente de < 0.5 x 109/L a > 5.0 x 109/L. En aquellos pacientes que no hayan sido sometidos a quimioterapia extensiva, una única leucoféresis suele ser suficiente. En otras circunstancias, se recomiendan leucoféresis adicionales.

Donantes sanos antes del trasplante alogénico de CPCSP:

Posología: Para la movilización de las CPCSP en los donantes sanos, Filgrastim debe administrarse en dosis de 1,0 MU/Kg/día (10 μg/Kg/día) por vía subcutánea durante 4-5 días consecutivos. Las leucoféresis deben iniciarse el día 5 y, si fuera necesario, continuar hasta el día 6 con objeto de recoger 4 x 106 células CD34+/Kg de peso del receptor.

Neutropenia Crónica Grave (NCG):

Posología:

Neutropenia congénita: La dosis inicial recomendada es de 1.2 MU/Kg/día (12 μg/Kg/día), administrada en dosis única o repartida en varias dosis.

Neutropenia idiopática o cíclica: La dosis inicial recomendada es de 0.5 MU/Kg/día (5 μg/Kg/día), administrada en dosis única o repartida en varias dosis.

Ajustes de la dosis: Filgrastim se debe administrar diariamente hasta alcanzar y poder mantener el recuento de neutrófilos por encima de 1.5 x 109/L. Una vez conseguida la respuesta, se establecerá la dosis mínima eficaz para mantener este nivel. Para mantener un recuento de neutrófilos adecuado, es necesaria la administración diaria a largo plazo. Después de 1-2 semanas de tratamiento, la dosis inicial se puede duplicar o dividir por la mitad, dependiendo de la respuesta del paciente. Posteriormente, la dosis se puede ajustar individualmente en intervalos de 1-2 semanas con el fin de mantener un recuento medio de neutrófilos entre 1.5 x 109/L y 10 x 109/L. En pacientes con infecciones graves se puede proceder a un aumento más rápido la dosis. En los estudios clínicos, el 97% de los pacientes que respondieron al tratamiento presentaron una respuesta completa a dosis ≤ 2.4 MU/Kg/día (24 μg/Kg/día). En pacientes con neutropenia crónica grave (NCG), no se ha establecido la seguridad a largo plazo de la administración de Filgrastim por encima de 2.4 MU/Kg/día (24 μg/Kg/día).

Infección por VIH:

Posología:

Reversión de la neutropenia: La dosis inicial recomendada de Filgrastim es de 0.1 MU/Kg/día (1 μg/Kg/día) administrados diariamente con una titulación de la dosis hasta un máximo de 0.4 MU/Kg/día (4 μg/Kg/día) hasta que se alcance y pueda mantener un recuento normal de neutrófilos (RAN > 2.0 x 109/L). En los estudios clínicos, 90% de los pacientes respondieron a estas dosis y presentaron una reversión de la neutropenia en un promedio de 2 días. En un pequeño número de pacientes (< 10%) se necesitaron dosis de hasta 1.0 MU/Kg/día (10 μg/kg/día) para revertir la neutropenia.

Mantenimiento del recuento normal de neutrófilos: Una vez lograda la reversión de la neutropenia, se debe determinar la dosis mínima eficaz necesaria para mantener el recuento normal de los neutrófilos. Se recomienda comenzar el ajuste de dosis con 30 MU/día (300 μg/día) cada dos días. Dependiendo del RAN del paciente, puede ser necesario continuar con el ajuste de la dosis con objeto de mantener el RAN > 2.0 x 109/L. En los estudios clínicos, se requirió la administración de 30 MU/día (300 μg/día) durante 1-7 días a la semana para mantener el RAN > 2.0 x 109/L, con un promedio de la frecuencia de dosis de 3 días a la semana. Puede ser necesaria una administración a largo plazo para mantener el RAN > 2.0 x 109/L.

Grupos de pacientes especiales:

Pacientes con insuficiencia renal/hepática: Los estudios sobre Filgrastim en pacientes con insuficiencia grave de la función renal o hepática demuestran que su perfil farmacodinámico y farmacocinético es similar al observado en individuos normales. No se requiere ajustar la dosis en estas circunstancias.

Pacientes pediátricos con neutropenia crónica grave (NCG) y cáncer: El 65% de los pacientes estudiados en el ensayo sobre NCG eran menores de 18 años. La eficacia del tratamiento quedó clara para este grupo de edad, que incluía a la mayoría de los pacientes con neutropenia congénita. No se observó ninguna diferencia en el perfil de seguridad de los pacientes pediátricos tratados de NCG. Los datos procedentes de estudios clínicos en pacientes pediátricos indican que la seguridad y la eficacia de Filgrastim son similares en adultos y niños tratados con quimioterapia citotóxica. Las dosis recomendadas en pacientes pediátricos tratados con quimioterapia citotóxica mielosupresora son las mismas que en los adultos.

Pacientes de edad avanzada: Los estudios clínicos con Filgrastim han incluido un pequeño número de pacientes ancianos. Pero no se ha realizado ningún estudio especial en este grupo y por lo tanto no es posible establecer una recomendación posológica específica.

Método de administración:

Quimioterapia citotóxica establecida: Filgrastim puede administrarse diariamente en inyección subcutánea. La relevancia clínica de este hecho con respecto a la administración de múltiples dosis no está clara. La elección de la vía de administración depende de las circunstancias clínicas individuales. En ensayos aleatorizados, se administraron por vía subcutánea dosis de 23 MU/m2/día (230 μg/m2/día) (4,0-8,4 μg/Kg/día).

Movilización de PBPC: Para la movilización de PBPC en pacientes sometidos a terapia mielosupresora o mieloablativa seguida de trasplante autólogo de PBPC, la dosis recomendada de Filgrastim también se puede administrar como una sola inyección subcutánea diaria durante 5-7 días consecutivos.

NCG/Infección por VIH: Inyección subcutánea.

Uso de la jeringa prellenada con protector de seguridad para la aguja: El protector de seguridad para la aguja cubre ésta tras haber realizado la inyección con el fin de prevenir pinchazos accidentales, lo cual no afecta a la forma de utilizar la jeringa. Empujar el émbolo lenta y uniformemente hasta que se haya administrado la totalidad de la dosis y el émbolo no pueda seguir avanzando. Retirar la jeringa manteniendo la presión sobre el émbolo. El protector de seguridad para la aguja cubrirá ésta una vez que se suelte el émbolo.

Uso de la jeringa prellenada sin protector de seguridad para la aguja: Administrar la dosis según el protocolo estándar.

Eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han establecido los efectos de sobredosis con Filgrastim. La interrupción del tratamiento con Filgrastim suele ocasionar una reducción del 50% de los neutrófilos circulantes en el plazo de 1 a 2 días, con un retorno a los niveles normales en el plazo de 1 a 7 días.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 1 jeringa prellenada con 300 μg (30 MU)/0.5 mL con protector de seguridad para la aguja.

Caja de cartón con 5 jeringas prellenadas con 300 μg (30 MU)/0.5 mL con protector de seguridad para la aguja.

Todas las presentaciones con instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2 °C y 8 °C. No se congele.

Protéjase de la luz. Mantener la jeringa dentro de la caja. Consérvese la caja bien cerrada.

Dentro de su periodo de validez y para su uso ambulatorio, el paciente puede sacar el medicamento del refrigerador y mantenerlo a temperatura ambiente a no más de 25 °C durante un único periodo máximo de 72 horas. Después de este periodo, el producto no debe volver a refrigerarse y debe desecharse.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo ni lactancia. Los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la fructosa no deben utilizar este medicamento. Sólo debe usarse bajo la supervisión adecuada de médicos especialistas.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

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La Candelaria No. 186, Col. Atlántida,

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Reg. Núm. 395M2014 SSA IV

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