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Bandera México
YAPRINCA Solución inyectable
Marca

YAPRINCA

Sustancias

LINEZOLID

Forma Famacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

1 Caja, 1 Bolsa, 300 ml, 600 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 mL contienen:
Linezolid 200 mg
Vehículo cbp 100 mL
Envase con bolsa con 300 mL.
Cada mL contiene 2 mg de linezolid. Las bolsas para infusión llenadas con 300 mL contienen 600 mg de linezolid.
Este medicamento contiene 1.67 mmol (o 115 mg) de sodio por bolsa de solución. Esto debe de ser tomado en consideración por pacientes con una dieta restringida en sodio.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Linezolid está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones, incluyendo casos con bacteriemia concurrente, cuando se sospecha o se conoce que son causadas por cepas susceptibles de microorganismos Gram positivos anaerobios o aerobios. La terapia combinada puede tener indicación clínica si los patógenos incluyen organismos Gram negativos.

Linezolid tiene actividad únicamente contra bacterias Gram positivas. Linezolid no tiene actividad clínica contra patógenos Gram negativos. Se requiere una terapia específica contra Gram negativos si se sospecha o se conoce su presencia.

• Neumonía nosocomial.

• Neumonía adquirida en la comunidad.

• Infecciones de piel y tejidos blandos.

• Infecciones por Enterococos, incluyendo aquellas causadas por Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis resistentes a la vancomicina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades Farmacodinámicas:

Propiedades generales:
Linezolid es un agente antibacteriano sintético que pertenece a una nueva clase de antimicrobianos, las oxazolidinonas. Tiene actividad in vitro contra bacterias Gram positivas aerobias y anaerobias. El Linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas bacterianas mediante un mecanismo de acción único. Específicamente, se fija a un sitio en el ribosoma bacteriano (23S de la subunidad 50S) y previene la formación de un complejo de iniciación 70S funcional, el cual es un componente esencial del proceso de traducción.

In vitro, el efecto postantibiótico (EPA) de Linezolid para Staphylococcus aureus fue aproximadamente de 2 horas. En modelos animales, el EPA in vivo fue de 3.6 y 3.9 horas para Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae, respectivamente. En estudios con animales, el parámetro farmacodinámico clave para eficacia fue el tiempo durante el que la concentración plasmática de Linezolid fue superior a la concentración inhibitoria mínima (CIM) del microorganismo infeccioso.

Puntos de corte: Los puntos de corte de la concentración inhibitoria mínima (CIM) establecidos por el "Comité Europeo de Evaluación de Sensibilidad Antimicrobiana" (EUCAST) para estafilococos y enterococos son los siguientes: Sensibles ≤ 4 mg/L y Resistentes > 4 mg/L. Para estreptococos (incluyendo S. pneumoniae) los puntos de corte son: Sensibles ≤ 2 mg/L y Resistentes > 4 mg/L. Los puntos de corte para CMI no relacionadas con ninguna especie determinada son: Sensibles ≤ 2 mg/L y Resistentes > 4 mg/L. Los puntos de corte no relacionados con ninguna especie concreta se determinan principalmente con base en datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y son independientes de las distribuciones de CIM para especies específicas. Son únicamente para uso en microorganismos a los que no se les ha asignado un punto de corte específico y para aquellas especies en las que no se recomienda un análisis de sensibilidad.

Susceptibilidad: La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies seleccionadas; la información local de resistencia es deseable, particularmente al tratar infecciones graves.

Categoría

Organismos susceptibles:

Aerobios Gram positivos:

Enterococcus faecalis.

Enterococcus faecium*.

Staphylococcus aureus*.

Estafilococo coagulasa negativo:

Streptococcus agalactiae*.

Streptococcus pneumoniae*.

Streptococcus pyogenes*.

Estreptococos del grupo C.

Estreptococos del grupo G.

Organismos resistentes:

Haemophilus influenzae.

Moraxella catarrhalis.

Neisseria spp.

Enterobacteriaceae.

Pseudomonas spp.

Anaerobios Gram positivos:

Clostridium perfringens.

Peptostreptococcus anaerobius.

Peptostreptococcus spp.

* La eficacia clínica ha sido demostrada con cepas susceptibles en indicaciones clínicas aprobadas.

Aun cuando Linezolid muestra cierta actividad in vitro contra Legionella, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, los datos disponibles no son suficientes para demostrar su eficacia clínica.

Resistencia:

Resistencia cruzada:
El mecanismo de acción de Linezolid difiere de aquellos de otras clases de antibióticos. Estudios in vitro con cepas de origen clínico (incluyendo estafilococos resistentes a meticilina, enterococos resistentes a vancomicina y estreptococos resistentes a penicilina y eritromicina) indican que Linezolid es usualmente activo contra organismos resistentes a una o más de clases de antibióticos.

La resistencia a Linezolid se asocia con mutaciones puntuales en el gen que codifica el ARNr de 23S.

Tal como se documentó con otros antibióticos utilizados en pacientes con infecciones difíciles de tratar o durante periodos prolongados, se han observado disminuciones patentes en la susceptibilidad con Linezolid. Se ha reportado resistencia a Linezolid en enterococos, Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa negativos. Normalmente se ha asociado con cursos prolongados de tratamiento y la presencia de materiales protésicos o abscesos no drenados.

Información de estudios clínicos:

Estudios en población pediátrica:
En un estudio abierto se comparó la eficacia de Linezolid (10 mg/kg cada 8 h) con la de vancomicina (10-15 mg/kg cada 6-24 h) en el tratamiento de infecciones debidas a patógenos Gram positivos resistentes (incluyendo neumonía nosocomial, infecciones de piel y tejidos blandos complicadas, bacteriemia relacionada con catéter, bacteriemia de origen desconocido y otras infecciones) en niños desde el nacimiento hasta los 11 años de edad. Las tasas de curación clínica en la población clínicamente evaluable fueron 89.3% (134/150) y 84.5% (60/71) para Linezolid y vancomicina, respectivamente (IC 95%: -4.9, 14.6).

Propiedades farmacocinéticas: El Linezolid contiene principalmente (S)-linezolid, el cual es biológicamente activo y se metaboliza formando derivados inactivos.

Absorción: Se ha determinado que la Cmáx y Cmín plasmáticas de Linezolid (media y [DE]) en estado estacionario, después de la administración intravenosa dos veces al día de 600 mg fueron de 15.1 [2.5] mg/L y 3.68 [2.68] mg/L, respectivamente.

Distribución: El volumen de distribución medio en el estado estacionario en adultos sanos es de 40-50 litros y se aproxima al agua corporal total. La fijación a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 31% y no es dependiente de la concentración.

Las concentraciones de Linezolid en diferentes líquidos corporales, luego de dosificación múltiple, han sido determinadas en un número limitado de estudios en voluntarios sanos.

La proporción de Linezolid en saliva y sudor en relación con plasma fue de 1.2:1.0 y 0.55:1.0, respectivamente. La relación para líquido de recubrimiento epitelial de las vías respiratorias inferiores y células alveolares del pulmón fue de 4.5:1.0 y 0.15:1.0, respectivamente, cuando se midieron en la Cmáx en el estado estacionario.

En un estudio en pacientes con derivaciones ventrículo-peritoneales sin inflamación meníngea significativa, la relación entre Linezolid en el líquido cefalorraquídeo y el plasma a Cmáx fue de 0.7:1.0, con dosis repetidas de Linezolid.

Metabolismo: Linezolid se metaboliza primariamente mediante la oxidación del anillo morfolínico, lo que resulta principalmente en la formación de dos metabolitos inactivos del ácido carboxílico de anillo abierto: el ácido aminoetoxiacético (PNU-142300) y la hidroxietilglicina (PNU-142586). La hidroxietilglicina es el metabolito predominante en el ser humano y se cree que se forma mediante un proceso no enzimático. El ácido aminoetoxiacético es menos abundante. También se han caracterizado otros metabolitos inactivos menores.

Eliminación: En pacientes con una función renal normal o insuficiencia renal leve a moderada, el Linezolid en estado estacionario se excreta principalmente en orina como PNU-142586 (40%), fármaco inalterado (30%) y PNU-142300 (10%). Prácticamente no se encuentra fármaco inalterado en heces, mientras que aproximadamente 6% y 3% de cada dosis aparecen como PNU-142586 y PNU-142300, respectivamente.

La vida media de eliminación de Linezolid es de 5-7 horas.

La depuración no renal es responsable de aproximadamente 65% de la depuración total de Linezolid. Con dosis crecientes de Linezolid se observa un pequeño grado de no linealidad en la depuración. Esto parece deberse a una depuración renal y no renal más baja en concentraciones más altas de Linezolid. La diferencia en la depuración es pequeña y no se ve reflejada en la vida media de eliminación aparente.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal:
Después de dosis únicas de 600 mg, hubo un incremento 7-8 veces mayor en la exposición a los dos metabolitos primarios de Linezolid en el plasma de pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, depuración de creatinina < 30 mL/min). Sin embargo, no hubo un incremento en el ABC del fármaco original. Aunque existe cierta eliminación de los principales metabolitos de Linezolid mediante hemodiálisis, los niveles plasmáticos de metabolitos después de una dosis de 600 mg fueron más altas después de la diálisis, que aquellas observadas en pacientes con una función renal normal o insuficiencia renal leve a moderada.

En 24 pacientes con insuficiencia renal grave, 21 de los cuales se encontraban en hemodiálisis regular, las concentraciones plasmáticas máximas de los dos principales metabolitos después de varios días de administración fueron aproximadamente 10 veces mayores a aquellas observadas en pacientes con una función renal normal. Las concentraciones plasmáticas máximas de Linezolid no se vieron afectadas. La significancia clínica de estas observaciones no ha sido establecida, ya que actualmente se tienen datos de seguridad limitados.

Pacientes con insuficiencia hepática: Datos limitados indican que la farmacocinética de Linezolid, PNU-142300 y PNU-142586 no se ve alterada en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (es decir, Child-Pugh de clase A o B). La farmacocinética de Linezolid en pacientes con insuficiencia hepática grave (es decir, Child-Pugh clase C) no ha sido evaluada. Sin embargo, como Linezolid es metabolizado por un proceso no enzimático, no se espera que el deterioro de la función hepática altere significativamente su metabolismo.

Niños y adolescentes (< 18 años de edad):

En adolescentes (12 a 17 años de edad),
la farmacocinética de Linezolid fue similar a aquella en adultos después de una dosis de 600 mg. Por lo tanto, los adolescentes tratados con 600 mg cada 12 horas tendrán una exposición similar a aquella observada en adultos tratados con la misma dosis.

En niños de 1 semana a 12 años de edad, la administración de 10 mg/kg cada 8 horas al día resultó en una exposición que se aproximó a aquella con 600 mg dos veces al día en adultos.

En neonatos de hasta 1 semana de edad, la depuración sistémica de Linezolid (con base en el peso corporal en kg) aumentó rápidamente en la primera semana de vida. Por lo tanto, neonatos tratados con 10 mg/kg cada 8 horas al día tendrán la mayor exposición sistémica el primer día post-parto. Sin embargo, no se espera una acumulación excesiva con este régimen de administración durante la primera semana de vida, ya que la depuración aumenta rápidamente durante este periodo.

En pacientes pediátricos con derivaciones ventrículo-peritoneales tratados con Linezolid 10 mg/kg cada 12 u 8 horas, se observaron concentraciones variables de Linezolid en líquido cefalorraquídeo (LCR) después de la administración de dosis únicas o múltiples de linezolid. Las concentraciones terapéuticas no se alcanzaron o mantuvieron de forma consistente en el LCR. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Linezolid para el tratamiento empírico de pacientes pediátricos con infecciones en el sistema nervioso central.

Pacientes ancianos: La farmacocinética de Linezolid no se ve significativamente alterada en pacientes de 65 años de edad y mayores.

Pacientes femeninos: Las mujeres tienen un volumen de distribución discretamente menor que los hombres y la depuración media se ve reducida en aproximadamente 20% cuando se corrige por peso corporal. Las concentraciones plasmáticas son más altas en mujeres, lo que puede atribuirse parcialmente a diferencias en el peso corporal. Sin embargo, debido a que la vida media de Linezolid no es significativamente diferente en hombres y mujeres, no se espera que las concentraciones plasmáticas en mujeres aumenten sustancialmente por arriba de aquellas que se sabe son bien toleradas y, por lo tanto, no se requieren ajustes de dosis.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Linezolid no debe ser utilizado por pacientes que toman cualquier otro medicamento que inhiba las monoamino-oxidasas A o B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida) o en las siguientes dos semanas después de haber tomado cualquier medicamento de ese tipo.

A menos que existan instalaciones disponibles para el monitoreo y observación estrechos de la presión arterial, Linezolid no debe administrarse a pacientes con las siguientes condiciones clínicas subyacentes o con los siguientes tipos de medicamentos concomitantes:

- Pacientes con hipertensión no controlada, feocromocitoma, tumor carcinoide, tirotoxicosis, trastorno bipolar, trastornos esquizoafectivos, estados de confusión agudos.

- Pacientes que toman cualquiera de los siguientes medicamentos: inhibidores de la recaptura de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas del receptor de serotonina 5 HT1 (triptanes), agentes simpaticomiméticos de acción directa e indirecta (incluyendo broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina y fenilpropanolamina), agentes vasopresores (por ejemplo, adrenalina y noradrenalina), agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina), petidina o buspirona.

Datos en animales sugieren que Linezolid y sus metabolitos pueden pasar en la leche materna y, por consecuencia, se debe descontinuar la lactancia antes y durante la administración del tratamiento.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen datos adecuados del uso de Linezolid en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Existe un posible riesgo para los seres humanos.

Linezolid no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario; esto es, únicamente si el posible beneficio es mayor que el riesgo teórico.

Datos en animales sugieren que Linezolid y sus metabolitos podrían atravesar a la lecha materna y, en consecuencia, se debe descontinuar la lactancia antes de y durante la administración de Linezolid.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La tabla a continuación presenta un listado de las reacciones adversas al medicamento de estudios clínicos que incluyeron más de 2,000 pacientes adultos que recibieron las dosis recomendadas de Linezolid hasta por 28 días.

Las reacciones adversas reportadas más comúnmente fueron cefalea (6.5%), diarrea (8.4%), náusea (6.3%) y vómito (4.0%).

Los eventos adversos, relacionados con el medicamento, reportados más comúnmente que llevaron a la descontinuación del tratamiento fueron cefalea, diarrea, náusea y vómito. Aproximadamente 3% de los pacientes descontinuaron el tratamiento debido a un evento adverso relacionado con el medicamento.

En la tabla se incluyen reacciones adversas adicionales reportadas a partir de la experiencia post-marketing con una categoría de frecuencia de "desconocida", ya que la frecuencia real no puede ser estimada a partir de los datos disponibles.

Las siguientes reacciones adversas han sido observadas y reportadas durante el tratamiento con Linezolid con las siguientes frecuencias: Muy comunes (≥ 1/10); comunes ≥ 1/100 a < 1/10); poco comunes (≥ 1/1,000 a < 1/100); raros (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000); desconocida (no puede ser estimada a partir de los datos disponibles).

Clase de sistemas u órganos

Comunes

( 1/100 a < 1/10)

Poco comunes

( 1/1,000 a < 1/100)

Raros

( 1/10,000 a < 1/1,000)

Muy raros

(< 1/10,000)

Frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Infecciones e infestaciones

Candidiasis, oral candidiasis, vaginal candidiasis, infecciones micóticas

Vaginitis

Colitis asociada con antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa

Trastornos de la sangre y sistema linfático

Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia eosinofilia

Mielosupresión, anemia sideroblástica.

Trastornos del sistema inmune

Anafilaxia.

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Hiponatremia

Acidosis láctica.

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea, disgeusia (gusto metálico)

Mareos, hipostesia, parestesia

Síndrome serotoninérgico, convulsiones, neuropatía periférica.

Trastornos oculares

Visión borrosa

Cambios o defectos en los campos visuales

Neuropatía óptica, neuritis óptica, pérdida de la visión, cambios en la agudeza visual, cambios en la visión de color.

Trastornos del oído y el laberinto

Tinnitus

Trastornos cardiacos

Arritmia

Trastornos vasculares

Hipertensión

Ataques isquémicos transitorios, flebitis, tromboflebitis

Trastornos gastrointestinales

Diarrea, náusea, vómito, dolor abdominal localizado o generalizado, estreñimiento, dispepsia

Pancreatitis, gastritis, glositis, heces blandas, estomatitis, decoloración o trastornos de la lengua, estomatitis, distensión abdominal

Cambio de la coloración dental superficial.

Trastornos hepatobiliares

Pruebas de función hepática anormales; AST, ALT o fosfatasa alcalina elevadas

Bilirrubina total aumentada

Trastornos de la piel y de tejido subcutáneo

Prurito, exantema

Urticaria, dermatitis, diaforesis

Trastornos vesiculares, tales como aquellos descritos como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, alopecia.

Trastornos renales y urinarios

BUN elevado

Poliuria, creatinina elevada, Insuficiencia renal

Trastornos del sistema reproductivo y mama

Trastornos vulvovaginales

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Fiebre, dolor localizado

Escalofríos, fatiga, dolor en el sitio de inyección, aumento de la sed

Pruebas complementarias del diagnóstico

Química sanguínea: Aumento de la DHL, creatina cinasa, lipasa, amilasa o glucosa postprandial. Disminución de proteínas totales, albúmina, sodio o calcio. Aumento o disminución de potasio o bicarbonato.

Química sanguínea: Aumento de sodio o calcio. Disminución de glucemia postprandial o disminución del cloruro.

Biometría hemática: Neutrófilos o eosinófilos elevados. Disminución de hemoglobina, hematócrito o recuento eritrocitario. Disminución o aumento del recuento plaquetario o recuento leucocitario.

Biometría hemática: Aumento del recuento de reticulocitos. Neutropenia.

Las siguientes reacciones adversas a Linezolid fueron consideradas serias en casos aislados: dolor abdominal localizado, ataques isquémicos transitorios e hipertensión.

En estudios clínicos controlados en los que se administró Linezolid hasta por 28 días, menos de 0.1% de los pacientes reportaron anemia. En un programa de uso compasivo con infecciones y comorbilidades subyacentes potencialmente letales, el porcentaje de pacientes que desarrolló anemia durante el tratamiento con Linezolid por 28 días fue 2.5% (33/1326) en comparación con 12.3% (53/430) cuando fueron tratados por > 28 días. La proporción de casos que reportaron anemia seria relacionada con el medicamento y anemia seria que requirió de transfusión sanguínea fue 9% (3/33) en pacientes tratados por 28 días y 15% (8/53) en aquellos tratados por > 28 días.

Los datos de seguridad de estudios clínicos basados en más de 500 pacientes pediátricos (desde el nacimiento hasta los 17 años de edad) no indican que el perfil de seguridad de pacientes pediátricos difiera de aquél para pacientes adultos.

Efectos en la capacidad para conducir y operar maquinaria: Se debe advertir a los pacientes sobre el potencial de mareos o síntomas de alteración visual mientras se recibe Linezolid y se les debe recomendar no operar maquinaria ni conducir en caso de que ocurra cualquiera de estos síntomas.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El Linezolid redujo la fertilidad y desempeño reproductivo de ratas macho a niveles de exposición aproximadamente iguales a aquellos esperados en humanos. En animales sexualmente maduros, estos efectos fueron reversibles. Sin embargo, estos efectos no revirtieron en animales jóvenes tratados con Linezolid por casi todo el periodo de maduración sexual. Se observó una morfología espermática anormal en los testículos de ratas macho adulto e hipertrofia e hiperplasia celular epitelial en el epidídimo. Linezolid pareció afectar la maduración de los espermatozoides de rata. La suplementación con testosterona no tuvo efectos sobre las alteraciones en la fertilidad mediados por linezolid. No se observó hipertrofia epididimaria en perros tratados durante 1 mes, aunque los cambios en los pesos de la próstata, testículos y epidídimo fueron aparentes.

Estudios de toxicidad reproductiva en ratones y ratas no mostraron evidencia de un efecto teratogénico a niveles de exposición 4 veces mayores o equivalentes, respectivamente, a aquellos esperados en humanos.

Las mismas concentraciones de Linezolid causaron toxicidad materna en ratones y se relacionaron con· una mayor muerte embrionaria, incluyendo una pérdida total de la camada, peso fetal disminuido y una exacerbación de la predisposición genética normal a variaciones esternales en las cepas de ratones. En ratas, se observó discreta toxicidad materna a niveles de exposición menores que las exposiciones clínicas esperadas.

La toxicidad fetal leve, manifestada como pesos corporales fetales disminuidos, reducción de la osificación de esternebras (esternón y vértebras), sobrevida de crías reducida y retrasos leves en la madurez. Al aparear estas mismas crías, mostraron evidencia de un incremento reversible y relacionado con la dosis en las pérdidas previas a la implantación con una disminución correspondiente en la fertilidad. En conejos, ocurrió reducción del peso corporal fetal únicamente en presencia de toxicidad materna (signos clínicos, reducción del aumento de peso corporal y consumo de alimentos) a niveles de exposición 0.06 veces más bajos en comparación con la exposición humana basada en ABC. Se sabe que esta especie es sensible a los efectos de los antibióticos.

Linezolid y sus metabolitos son excretados en la leche de ratas lactantes y las concentraciones observadas fueron mayores que aquellas en plasma materno.

Linezolid produjo mielosupresión reversible en ratas y perros.

En ratas tratadas con linezolid oralmente por 6 meses, se observó degeneración axonal no reversible de los nervios ciáticos mínima a leve a 80 mg/kg/día; también se observó degeneración mínima del nervio ciático en 1 macho a este nivel de dosis en una necropsia intermedia a los 3 meses. Se llevó a cabo una evaluación morfológica de sensibilidad en los tejidos fijados mediante perfusión para investigar la evidencia de degeneración del nervio óptico. Una degeneración del nervio óptico mínima a moderada fue evidente en 2 de 3 ratas macho después de 6 meses de administración, aunque no se pudo establecer una relación directa con el tratamiento debido a la naturaleza aguda del hallazgo y a su distribución asimétrica. La degeneración del nervio óptico observada fue microscópicamente comparable con la degeneración del nervio óptico unilateral espontánea reportada en ratas de edad avanzada y puede ser una exacerbación de un cambio evolutivo común.

Los datos preclínicos, basados en estudios convencionales de toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad, no revelaron un riesgo especial para humanos, más allá de aquél ya tratado en otras secciones de esta información para prescripción. No se han realizado estudios de carcinogenicidad/oncongenicidad considerando la corta duración de la administración y la falta de genotoxicidad en la batería de estudios estándar.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se deben introducir aditivos a esta solución. Si Linezolid se va a administrar concomitantemente con otros medicamentos, cada medicamento se debe administrar por separado, de acuerdo con sus propias instrucciones de uso. Similarmente, si se va a utilizar la misma vía de acceso intravenoso para la infusión secuencial de varios medicamentos, la vía debe ser limpiada antes y después de la administración de Linezolid con una solución para infusión compatible.

Se sabe que Linezolid solución para infusión es incompatible con los siguientes compuestos: anfotericina B, clorhidrato de clorpromazina, diazepam, isetionato de pentamidina, lactobionato de eritromicina, fenitoína sódica y trimetoprim/sulfametoxazol. Adicionalmente, es químicamente incompatible con ceftriaxona sódica.

lnhibidores de la monoamino-oxidasa: Linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la monoamino-oxidasa (IMAO). Existen datos muy limitados de estudios de interacción medicamentosa y de la seguridad de Linezolid cuando se administra a pacientes con condiciones subyacentes y/o medicamentos concomitantes que podrían ponerlos en riesgo de inhibición de la MAO. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Linezolid en estas circunstancias, a menos que sea posible una observación y monitoreo estrecho del paciente.

Posibles interacciones resultantes en elevación de la presión arterial: En voluntarios sanos normotensos, Linezolid potenció los aumentos de la presión arterial ocasionados por pseudoefedrina y clorhidrato de fenilpropanolamina. La coadministración de Linezolid con pseudoefedrina o fenilpropanolamina resultó en incrementos medios de la presión arterial sistólica del orden de 30-40 mm Hg en comparación con incrementos de 11-15 mm Hg con Linezolid solo, los 14-18 mm Hg que se observan con pseudoefedrina o fenilpropanolamina solos y los 8-11 mm Hg con placebo. No se han llevado a cabo estudios similares en sujetos hipertensos. Se recomienda que las dosis de medicamentos con una acción vasopresora, incluyendo agentes dopaminérgicos, sean tituladas cuidadosamente para alcanzar la respuesta deseada cuando se coadministran con Linezolid.

Posibles interacciones serotoninérgicas: El potencial de interacción medicamentosa con dextrometorfano se evaluó en voluntarios sanos. Sujetos fueron tratados con dextrometorfano (dos dosis de 20 mg administradas a un intervalo de 4 horas) con o sin Linezolid. No se observaron efectos de síndrome serotoninérgico (confusión, delirio, inquietud, temblor, rubor, diaforesis, hiperpirexia) en sujetos normales tratados con Linezolid y dextrometorfano.

Experiencia post-marketing: Existe un reporte de un paciente que experimentó efectos parecidos a síndrome serotoninérgico durante el tratamiento con Linezolid y dextrometorfano que resolvieron al discontinuarse ambos medicamentos.

Durante el uso clínico de Linezolid con agentes serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos, tales como inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRSs), se han reportado casos de síndrome serotoninérgico. Por lo tanto, aunque la coadministración está contraindicada, el manejo de pacientes para quienes el tratamiento con Linezolid y agentes serotoninérgicos es esencial se describe en Precauciones generales.

Uso con alimentos ricos en tiramina: No se observó una respuesta presora significativa en sujetos tratados tanto con Linezolid como con menos de 100 mg de tiramina. Esto sugiere que únicamente es necesario evitar consumir cantidades excesivas de alimentos y bebidas con un alto contenido de tiramina (por ejemplo, quesos maduros, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos de soya fermentados, tales como salsa de soya).

Fármacos metabolizados por el citocromo P450: Linezolid no es metabolizado de forma detectable por el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP) y no inhibe ninguna de las isoformas CYP humanas clínicamente significativas (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Similarmente, Linezolid no induce isoenzimas P450 en ratas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas por inducción de CYP450 con Linezolid.

Rifampicina: El efecto de rifampicina en la farmacocinética de Linezolid se estudió en 16 voluntarios adultos masculinos sanos tratados con Linezolid 600 mg dos veces al día por 2.5 días con y sin rifampicina 600 mg una vez al día por 8 días. Rifampicina disminuyó la Cmáx y ABC de Linezolid en una media de 21% [intervalo de confianza 90% 15-27] y una media de 32% [intervalo de confianza: 27-37], respectivamente. Se desconoce el mecanismo de esta interacción o su significancia clínica.

Warfarina: Cuando se agregó warfarina al tratamiento con Linezolid en estado estacionario, hubo una reducción de 10% en el INR máximo medio con la coadministración, con una reducción de 5% en el ABC del INR. Existen datos insuficientes de pacientes que han recibido warfarina y Linezolid para evaluar la significancia clínica, si es que la hay, de estos hallazgos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ver la sección de Pruebas complementarias del diagnóstico en la Sección Reacciones secundarias y adversas.

PRECAUCIONES GENERALES: El tratamiento con Linezolid únicamente debe iniciarse en un contexto hospitalario y después de consultarlo con un especialista relevante, tal como un microbiólogo o especialista en infectología.

Mielosupresión: Se ha reportado mielosupresión (incluyendo anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) en pacientes tratados con linezolid. En casos en los que se conoce el resultado, cuando se hubo descontinuado Linezolid, los parámetros hematológicos afectados regresaron a los niveles previos al tratamiento. El riesgo de estos efectos parece relacionarse con la duración del tratamiento. Pacientes ancianos tratados con Linezolid podrían tener un mayor riesgo de experimentar discrasias sanguíneas que pacientes más jóvenes. La trombocitopenia puede ocurrir más comúnmente en pacientes con insuficiencia renal grave, independientemente de que se encuentren en diálisis o no. Por lo tanto, se recomienda el monitoreo estrecho de las biometrías hemáticas en pacientes que presenten anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preexistente; que reciben medicamentos concomitantes que podrían disminuir los niveles de hemoglobina, reducir la biometría hemática o afectar de forma adversa el recuento o la función plaquetaria; aquellos con insuficiencia renal grave; y aquellos que reciben más de 10-14 días de tratamiento. Linezolid sólo debe administrarse a estos pacientes cuando se monitoreen estrechamente sus biometrías hemáticas.

Si durante el tratamiento con Linezolid ocurre mielosupresión significativa, se debe suspender el tratamiento a menos de que este se considere absolutamente necesario continuar el tratamiento, en cuyo caso se deberán implementar el monitoreo intensivo de biometrías hemáticas y estrategias de manejo adecuado.

Además, se recomienda monitorear semanalmente la biometría hemática completa (incluyendo niveles de hemoglobina, plaquetas y cuentas leucocitarias diferenciales) en pacientes que reciben linezolid, independientemente de la biometría hemática basal.

En estudios de uso compasivo, se reportó una mayor incidencia de anemia grave en pacientes tratados con Linezolid por una duración mayor a la máxima recomendada de 28 días. Estos pacientes requirieron más frecuentemente una transfusión sanguínea. También se han reportado casos postcomercialización de anemia que han requerido de transfusión sanguínea, con más casos en pacientes que recibieron tratamiento con Linezolid durante más de 28 días.

Se han reportado casos postcomercialización de anemia· sideroblástica. Cuando se desconoció eI tiempo de inicio, la mayoría de los pacientes habían recibido tratamiento, con Linezolid durante más de 28 días. La mayoría de los pacientes de recupero completamente o parcialmente después de la descontinuación de Linezolid con o sin tratamiento por su anemia.

Desequilibrio de mortalidad en un estudio clínico en pacientes con infecciones del torrente sanguíneo Gram positivas relacionadas con un catéter: Se observó un exceso de mortalidad en pacientes tratados con linezolid, en relación con vancomicina/dicloxacilina/oxacilina en un estudio abierto en pacientes gravemente enfermos con infecciones relacionadas con catéteres intravasculares [78/363 (21.5%) vs. 58/363 (16.0%)]. El principal factor que influyó en la tasa de mortalidad fue el estado basal de infección por microorganismos Gram positivos. Las tasas de mortalidad fueron similares en pacientes con infecciones ocasionadas únicamente por organismos Gram positivos (razón de momios 0.96; intervalo de confianza 95%: 0.58-1.59), pero fueron significativamente más altas (p=0.0162) en el brazo de Linezolid en pacientes con cualquier otro patógeno o sin patógenos aislados en la evaluación basal (razón de momios 2.48; intervalo de confianza 95%: 1.38-4.46). El mayor desequilibrio ocurrió durante el tratamiento y en los siguientes 7 días después de la descontinuación del medicamento del estudio. Más pacientes en el brazo de Linezolid adquirieron patógenos Gram negativos durante el estudio y fallecieron debido a infecciones causadas por patógenos Gram negativos e infecciones polimicrobianas. Por lo tanto, en infecciones de piel y tejido blando complicadas, Linezolid debe utilizarse únicamente en pacientes con una co-infección posible o conocida por organismos Gram negativos si no existen opciones terapéuticas alternativas disponibles. En estas circunstancias, el tratamiento contra organismos Gram negativos debe iniciarse concomitantemente.

Diarrea y colitis asociadas con antibióticos: Se ha reportado colitis pseudomembranosa con casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo Linezolid. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presentan diarrea después de la administración de cualquier agente antibacteriano. En casos de colitis asociada con antibióticos sospechada o verificada, se puede justificar la descontinuación de Linezolid y se deben instituir medidas de manejo apropiadas.

Se han reportado diarrea y colitis asociadas con antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa y diarrea asociada con Clostridium difficile en asociación con el uso de casi todos los antibióticos, incluyendo Linezolid, y pueden ir desde diarrea leve hasta colitis letal. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presentan diarrea seria durante o después del uso de Linezolid. Si se sospecha o confirma diarrea o colitis asociada con antibióticos, se debe descontinuar el tratamiento en curso con agentes antibacterianos, incluyendo Linezolid, y se deben iniciar inmediatamente medidas terapéuticas adecuadas. En esta situación están contraindicados los medicamentos inhibidores de la peristalsis.

Acidosis láctica: Se ha reportado acidosis láctica con el uso de Linezolid. Los pacientes que desarrollan signos y síntomas de acidosis metabólica, incluyendo náusea o vómito recurrente, dolor abdominal, un nivel disminuido de bicarbonato o hiperventilación mientras reciben Linezolid, deben recibir atención médica inmediata. Si ocurre acidosis láctica, se deben sopesar los beneficios de continuar el uso de Linezolid contra los posibles riesgos.

Disfunción mitocondrial: Linezolid inhibe la síntesis de proteínas mitocondriales. Eventos adversos tales como acidosis láctica, anemia y neuropatía (óptica y periférica) podrían ocurrir como resultado de esta inhibición: estos eventos son más comunes cuando el medicamento se utiliza por más de 28 días.

Síndrome serotoninérgico: Se tienen reportes espontáneos de síndrome serotoninérgico asociado con la coadministración de Linezolid y agentes serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos tales como inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRSs). Por lo tanto, la coadministración de Linezolid y agentes serotoninérgicos está contraindicada excepto cuando la administración de Linezolid y agentes serotoninérgicos concomitantes sea esencial. En esos casos, los pacientes deben ser monitoreados estrechamente para detectar signos y síntomas de un síndrome serotoninérgico, tales como disfunción cognitiva, hiperpirexia, hiperreflexia e incoordinación. Si ocurren signos o síntomas, los médicos deben considerar descontinuar ya sea uno o ambos agentes; si el agente serotoninérgico concomitante es suspendido, pueden ocurrir síntomas de descontinuación.

Neuropatía periférica y óptica: Se ha reportado neuropatía periférica, así como neuropatía óptica y neuritis óptica que ocasionalmente progresan a pérdida de la visión en pacientes tratados con Linezolid; estos reportes han sido principalmente de pacientes tratados por más tiempo que la duración máxima recomendada de 28 días.

Se debe informar a todos los pacientes reportar síntomas de alteración visual, tales como cambios en la agudeza visual, cambios en la visión de colores, visión borrosa o defectos en los campos visuales. En tales casos, se recomienda la evaluación oportuna con referencia a un oftalmólogo, según sea necesario. Si cualquier paciente toma Linezolid por más de los 28 días recomendados, se debe monitorear regularmente su función visual. Si ocurre neuropatía periférica u óptica, se debe considerar continuar el uso de Linezolid contra los posibles riesgos.

Puede haber un mayor riesgo de neuropatías cuando se utiliza Linezolid en pacientes que se encuentran tomando o que han tomado recientemente medicamentos antibacterianos para el tratamiento de la tuberculosis.

Convulsiones: Se ha reportado la ocurrencia de convulsiones en pacientes tratados con Linezolid. En la mayoría de estos casos, se reportó un antecedente de convulsiones o factores de riesgo para convulsiones. Se debe informar a los pacientes que reporten al médico si tienen antecedentes de convulsiones.

lnhibidores de la monoamino-oxidasa: Linezolid es un inhibidor reversible y no selectivo de la monoamino-oxidasa (MAO); sin embargo, en las dosis utilizadas para tratamiento antibacteriano no ejerce un efecto antidepresivo. Existen datos muy limitados de estudios de interacción medicamentosa y de la seguridad de Linezolid cuando se administra a pacientes con condiciones subyacentes y/o medicamentos concomitantes que podrían ponerlos en riesgo de inhibición de la MAO. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Linezolid en estas circunstancias, a menos que sea posible una observación y monitoreo estrecho del paciente.

Uso con alimentos ricos en tiramina: Se debe informar a los pacientes que no deben consumir grandes cantidades de alimentos ricos en tiramina.

Superinfección: No se han evaluado los efectos del tratamiento con Linezolid en la flora normal en estudios clínicos.

El uso de antibióticos podría resultar ocasionalmente en un sobrecrecimiento de organismos no susceptibles. Por ejemplo, aproximadamente 3% de los pacientes que recibieron dosis recomendadas de Linezolid experimentaron candidiasis relacionada con el medicamento durante los estudios clínicos. En caso de que ocurra una superinfección durante el tratamiento, se deben tomar las medidas adecuadas.

Poblaciones especiales: Linezolid debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave y únicamente cuando el beneficio esperado se considere mayor que el riesgo teórico.

Se recomienda administrar Linezolid a pacientes con insuficiencia hepática grave únicamente cuando el beneficio percibido sea mayor que el riesgo teórico.

Alteración de la fertilidad: Linezolid redujo reversiblemente la fertilidad e indujo una morfología espermática en ratas macho adulto a niveles de exposición aproximadamente iguales a aquellos esperados en humanos. Se desconocen los posibles efectos de Linezolid en el sistema reproductivo masculino humano.

Estudios clínicos: No se han establecido la seguridad y efectividad de Linezolid administrado por periodos mayores a 28 días.

Los estudios clínicos controlados no incluyeron pacientes con lesiones de pie diabético, lesiones por decúbito o isquémicas, quemaduras graves o gangrena. Por lo tanto, la experiencia con el uso de Linezolid en el tratamiento de estas condiciones es limitada.

Excipientes: Cada ml de solución contiene 45.7 mg (esto es, 13.7 g/300 ml) de glucosa. Esto se debe tomar en consideración para pacientes con diabetes mellitus u otras condiciones asociadas con intolerancia a la glucosa. Cada ml de solución también contiene 0.38 mg (114 mg/300 ml) de sodio. El contenido de sodio debe ser tomado en consideración en pacientes con una dieta restringida en sodio.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Método de administración: La dosis recomendada de Linezolid debe administrarse dos veces al día.

Vía de administración: Intravenosa.

Linezolid solución para infusión puede utilizarse como tratamiento inicial.

Los pacientes que inician tratamiento con la formulación inyectable pueden ser cambiados a cualquier presentación oral conforme a la indicación clínica.

En tales casos, no se requiere un ajuste de dosis, ya, que Linezolid tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente 100%.

Dosis recomendada y duración del tratamiento para adultos: La duración del tratamiento depende del patógeno, sitio de infección y gravedad, así como de la respuesta clínica del paciente.

La duración máxima del tratamiento es 28 días. La seguridad y efectividad de Linezolid administrado por periodos de tiempo mayores a 28 días no han sido establecidas.

No se requiere de un incremento en la dosis recomendada o duración del tratamiento para infecciones asociadas con bacteriemia concurrente.

La recomendación de dosificación para adultos y adolescentes (12 años de edad y mayores):

Infecciones

Dosis y vía de administración

Duración del Tratamiento recomendada (días consecutivos)

Neumonía nosocomial, incluyendo bacteremia concurrente

600 mg IV cada 12 horas

10 a 14

Neumonía adquirida en la comunidad, incluyendo bacteremia concurrente

Infecciones de piel y tejidos blandos, incluyendo bacteremia concurrente

Infecciones por enterococos, incluyendo cepas resistentes a la vancomicina y aquellas con bacteremia concurrente

600 mg IV cada 12 horas

14 a 28

La recomendación de dosificación para pacientes pediátricos (nacimiento* hasta los 11 años de edad):

Infecciones

Dosis y vía de administración

Duración del Tratamiento recomendada (días consecutivos)

Neumonía nosocomial, incluyendo bacteremia concurrente

10 mg/kg IV cada 8 horas

10 a 14

Neumonía adquirida en la comunidad, incluyendo bacteremia concurrente

Infecciones de piel y tejidos blandos, incluyendo bacteremia concurrente

Infecciones por enterococos, incluyendo cepas resistentes a la vancomicina y aquellas con bacteremia concurrente

10 mg/kg IV cada 8 horas

14 a 28

• Los neonatos prematuros con menos de 7 días de edad (edad gestacional menor a las 34 semanas) tienen valores de depuración de linezolid sistémico más bajos y valores ABC más altos que muchos de los neonatos a término e infantes mayores. A la edad de 7 días, la depuración de linezolid y los valores de ABC son similares a los de los neonatos a término e infantes mayores.

Pacientes ancianos: No se requiere ajustar la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal leve a moderada: No se requiere ajustar la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal grave ([Clcr] < 30 ml/min): No se requiere ajustar la dosis. Debido a la significancia clínica desconocida de la mayor exposición (hasta 10 veces mayor) a los dos metabolitos principales de Linezolid en pacientes con insuficiencia renal grave, Linezolid debe utilizarse con precaución especial en estos pacientes y únicamente cuando el beneficio esperado se considere mayor que el riesgo teórico.

Ya que aproximadamente 30% de una dosis de Linezolid es eliminada durante 3 horas de hemodiálisis, Linezolid debe administrarse después de la diálisis en pacientes que reciben dicho tratamiento. Los metabolitos principales de Linezolid son eliminados en cierta medida mediante la hemodiálisis, pero las concentraciones de estos metabolitos continúan siendo considerablemente mayores después de la diálisis que aquellas observadas en pacientes con una función renal normal o insuficiencia renal leve a moderada. Por lo tanto, Linezolid debe utilizarse con precaución especial en pacientes con insuficiencia renal grave que se someten a diálisis y únicamente cuando el beneficio esperado se considere mayor que el riesgo teórico.

Hasta la fecha, no existe experiencia de la administración de Linezolid a pacientes sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC) o tratamientos alternativos para insuficiencia renal (además de la hemodiálisis).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajustar la dosis. Sin embargo, existen datos clínicos limitados y se recomienda utilizar Linezolid en dichos pacientes únicamente cuando el beneficio esperado se considere mayor que el riesgo teórico.

Inyección de linezolid: Administre la infusión de linezolid en infusión IV durante 30 a 120 minutos. No usar la bolsa de infusión IV conectada en serie. No introducir aditivos a la solución IV.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se conoce un antídoto específico.

No se han reportado casos de sobredosis. Sin embargo, la siguiente información podría ser útil:

Se recomiendan cuidados de soporte junto con el mantenimiento de la filtración glomerular. Aproximadamente 30% de la dosis de Linezolid es eliminada durante 3 horas de hemodiálisis, pero no se tienen datos disponibles para la eliminación de Linezolid mediante diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos metabolitos principales de Linezolid también son eliminados en cierto grado mediante hemodiálisis.

Los signos de toxicidad en ratas después de dosis de 3000 mg/kg/día de Linezolid fueron actividad disminuida y ataxia, mientras que perros tratados con 2000 mg/kg/día experimentaron vómito y temblores.

PRESENTACIÓN: Caja con una bolsa con solución para infusión con 300 mL (600 mg de Linezolid).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC.

No refrigerar o congelar.

Consérvese la caja bien cerrada.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. Este medicamento puede producir somnolencia y afecta el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en Polonia por:

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Reg. Núm. 327M2016, SSA IV