FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada mL contiene:
Citrato de tofacitinib equivalente a 1 mg de tofacitinib
Vehículo cbp 1 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

XELJANZ® Solución Oral está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil de curso poliarticular (AIJcp) activa en pacientes de 2 años y mayores, que no han respondido de forma adecuada a la terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: El perfil PK de XELJANZ® Solución Oral se caracteriza por una rápida absorción (las concentraciones máximas en plasma se alcanzan en 0.5-1 hora), rápida eliminación (vida media ~3 horas) e incrementos proporcionales a la dosis en la exposición sistémica. Las concentraciones en el estado estacionario se alcanzan en 24 a 48 horas con una acumulación insignificante después de la administración dos veces al día.

Absorción y distribución: Tofacitinib se absorbe adecuadamente, con una biodisponibilidad oral del 74% después de su administración. La coadministración de XELJANZ® con alimentos con alto contenido graso no cambia el área bajo la curva mientras que la Cmáx se redujo en un 32%. En ensayos clínicos, tofacitinib se administró sin considerar la dieta.

Después de la administración intravenosa el volumen de distribución es de 87 L. Aproximadamente el 40% de tofacitinib en circulación está unido a proteínas. Tofacitinib se une predominantemente a la albúmina y no parece ligarse a la glucoproteína ácido-α1. Tofacitinib se distribuye por igual entre los eritrocitos y el plasma.

Metabolismo y eliminación: Los mecanismos de depuración para tofacitinib son aproximadamente 70% por metabolismo hepático y 30% por excreción renal del fármaco original. El metabolismo de tofacitinib es mediado principalmente por el CYP3A4, con contribución menor de CYP2C19. En un estudio en humanos con un radiomarcador, más de 65% de la radioactividad circulante total estuvo constituida por fármaco sin cambios y el 35% remanente fue atribuida a 8 metabolitos, cada uno respondiendo por menos de 8% de la radioactividad total. Todos los metabolitos fueron observados en especies animales y se prevé que tengan ≤ 10% de la potencia de tofacitinib para la inhibición de JAK1/3. No se detectó evidencia de estereoconversión en las muestras humanas. La actividad farmacológica de tofacitinib se atribuye a la molécula original. In vitro, tofacitinib es un sustrato para la resistencia a múltiples medicamentos (MDR, por sus siglas en inglés) 1, pero no para la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés), el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP, por sus siglas en inglés) 1B1/1B3 ni el transportador de cationes orgánicos (OCT, por sus siglas en inglés) 1/2, y no es un inhibidor de MDR1, OAT P1B1/1B3, OCT2, transportador de aniones orgánicos (OAT, por sus siglas en inglés) 1/3 o a la proteína asociada con la resistencia a múltiples medicamentos (MRP, por sus siglas en inglés) en concentraciones clínicamente significativas.

Los datos farmacocinéticos y las recomendaciones de dosificación para poblaciones especiales y las interacciones farmacológicas se proporcionan en la figura 1.

Las modificaciones requeridas para poblaciones especiales se describen en la sección Dosis y vía de administración.

Farmacocinética en pacientes con AIJcp: El análisis de farmacocinética poblacional basado en los resultados de tofacitinib 5 mg tabletas recubiertas dos veces al día y tofacitinib solución oral con dosis equivalente basada en el peso dos veces al día indicó que la depuración y el volumen de distribución del tofacitinib descendieron con la disminución del peso corporal en los pacientes con AIJcp. Los datos disponibles indicaron que no hubo diferencias clínicamente relevantes en la exposición al tofacitinib ABC (área bajo la curva) con base en la edad, la raza, el sexo, el tipo de paciente o la severidad inicial de la enfermedad. Se estimó que la variabilidad entre sujetos (% de coeficiente de variación) en ABC era de aproximadamente un 24%.

Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave tuvieron un ABC incrementada en 37%, 43% y 123%, respectivamente, comparada con los pacientes sanos (ver la sección Dosis y vía de administración). En pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal, la contribución de la diálisis a la depuración total de tofacitinib fue relativamente pequeña.

Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada tuvieron un ABC incrementada en 3% y 65% respectivamente, comparada con los pacientes sanos. Los pacientes con insuficiencia hepática grave no fueron estudiados (ver la sección Dosis y vía de administración).

Población pediátrica: La farmacocinética, seguridad y eficacia de XELJANZ® en pacientes pediátricos no ha sido establecida, con la excepción de AIJcp.

Se ha evaluado la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de XELJANZ® Solución Oral en pacientes con AIJcp de 2 años a < 18 años.

Figura 1. Recomendación de dosificación de XELJANZ® Solución Oral con base en los datos farmacocinéticos

Las comparaciones de raza, peso, edad y género se basan en los datos de pacientes con AR con valores de referencia de 70 kg, 55 años, hombre y caucásico, respectivamente.

NOTA: Los grupos de referencia para insuficiencia renal y hepática son sujetos con función renal o hepática normal, respectivamente; el grupo de referencia para los estudios de interacciones farmacológicas y el efecto de la dieta fue la administración de XELJANZ® solo; Mod. = Moderado; Sev. = Severo; Insuf. = Insuficiencia.

* El ajuste de dosis requerido para poblaciones especiales se describe en la sección Dosis y vía de administración.

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: Tofacitinib es un inhibidor potente y selectivo de la familia de la cinasa Janus (JAK, por sus siglas en inglés), con alto grado de selectividad contra otras cinasas en el genoma humano. En los ensayos de cinasas, tofacitinib inhibe a JAK1, JAK2, JAK3 y en un menor grado a la tirosina cinasa 2 (TyK2, por sus siglas en inglés). En grupos celulares donde las cinasas JAK señalizan en par, tofacitinib inhibe preferencialmente la señalización por receptores heterodiméricos asociados con JAK3 y/o JAK1 con selectividad funcional sobre los receptores que señalizan vía pares de JAK2. La inhibición de JAK1 y JAK3 por tofacitinib bloquea la señalización a través de los receptores de citocinas que contienen la cadena gamma común incluyendo IL-2, 4, 7, 9, 15 y 21. Estas citocinas son integrales para la activación, proliferación y función de los linfocitos y la inhibición de su señalización puede causar la modulación de múltiples aspectos de la respuesta inmune. Además, la inhibición de JAK1, causará la atenuación de la señalización mediante citocinas proinflamatorias adicionales, tales como IL-6 e interferones Tipo I. A exposiciones mayores, la inhibición de la señalización de la eritropoyetina puede ocurrir mediante la inhibición de la señalización de JAK2.

Efecto farmacodinámico: En pacientes con artritis reumatoide, el tratamiento con XELJANZ® por hasta 6 meses estuvo asociado con reducciones dependiente de la dosis de células asesinas naturales (NK, por sus siglas en inglés) CD16/56+, con reducciones máximas estimadas ocurriendo aproximadamente 8 a 10 semanas después de haber iniciado la terapia. Estos cambios generalmente se resolvieron después de 2 a 6 semanas de haber suspendido el tratamiento. El tratamiento con tofacitinib se asoció con incrementos dependiente de la dosis en el conteo de células B. Los cambios en el conteo de linfocitos T circulantes y subgrupos de linfocitos T (CD3+, CD4+ y CD8+) fueron pequeños e inconsistentes.

Posterior al tratamiento de largo plazo (duración mediana del tratamiento con XELJANZ® de aproximadamente 5 años), se observaron reducciones medianas del 28% y del 27% en los recuentos de CD4+ y CD8+ respectivamente, a partir del valor inicial. En contraste con la disminución observada luego de la dosificación a corto plazo, los recuentos de las células asesinas naturales (NK) CD16/56+ mostró una mediana de incremento de un 73% a partir del valor inicial. El recuento de las células B CD19+ no evidenció incrementos mayores luego del tratamiento a largo plazo con XELJANZ®. Estos cambios regresaron hacia el valor inicial luego de la interrupción temporal del tratamiento. No existió evidencia de un incremento en el riesgo de infecciones serias u oportunistas o de herpes zóster con valores bajos de los recuentos de las células CD4+, CD8+ o NK o de recuentos altos de células B.

Los cambios en los niveles séricos de IgG, IgM e IgA después de 6 meses de dosificación con XELJANZ® en pacientes con artritis reumatoide fueron pequeños, no dependientes de la dosis y similares a los vistos con placebo.

Posterior al tratamiento con XELJANZ® en pacientes con artritis reumatoide, se observaron disminuciones rápidas de la proteína C reactiva (PCR) sérica, las cuales se mantuvieron durante el tratamiento. Los cambios en la PCR observados en el tratamiento con XELJANZ® persisten después de 2 semanas de suspendido el tratamiento, lo que indica mayor duración de la actividad farmacodinámica comparada con la vida media.

Se han observado cambios similares en las células T, células B y PCR sérica en pacientes con artritis psoriásica activa, aunque no se evaluó la reversibilidad. No se evaluaron las inmunoglobulinas séricas totales en pacientes con artritis psoriásica activa.

Seguridad clínica: En un estudio de vigilancia de seguridad posterior a la autorización (PASS) abierto, aleatorizado, de gran tamaño en pacientes con AR que tenían 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional y bajo una dosis estable de metotrexato, los pacientes fueron tratados con tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día o un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés). En particular, en febrero de 2019, la dosis de tofacitinib en el grupo de estudio de 10 mg dos veces al día se redujo a 5 mg dos veces al día después de que se determinó que la frecuencia de embolismo pulmonar aumentó en el grupo de tratamiento de tofacitinib 10 mg dos veces al día en comparación con el inhibidor del TNF. Además, la mortalidad por todas las causas aumentó en el grupo de tratamiento de tofacitinib 10 mg dos veces al día en comparación a los grupos de tratamiento con inhibidor del TNF y tofacitinib 5 mg dos veces al día. En los datos finales del estudio, los pacientes del grupo de tratamiento con tofacitinib 10 mg dos veces al día se analizaron en su grupo de tratamiento originalmente aleatorizado. A continuación, se muestran los resultados de los datos de seguridad finales del estudio para eventos seleccionados.

Mortalidad: Las tasas de incidencia (IR, por sus siglas en inglés) (IC del 95%) para la mortalidad por todas las causas para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron 0.50 (0.33, 0.74), 0.80 (0.57, 1.09), 0.65 (0.50, 0.82) y 0.34 (0.20, 0.54) eventos por cada 100 pacientes-año (PY, por sus siglas en inglés) respectivamente. En comparación con el inhibidor de TNF, la razón de riesgo (HR, por sus siglas en inglés) (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ®, fue de 1.49 (0.81, 2.74), 2.37 (1.34, 4.18) y 1.91 (1.12, 3.27), respectivamente.

Las IR (IC del 95%) para las muertes asociadas con infección por XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron de 0.08 (0.02, 0.20), 0.18 (0.08, 0.35), 0.13 (0.07, 0.22) y 0.06 (0.01, 0.17) eventos por 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor de TNF, la razón de riesgo (HR) (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fue de 1.30 (0.29, 5.79), 3.10 (0.84, 11.45) y 2.17 (0.62, 7.62), respectivamente.

Las IR (IC del 95%) para las muertes asociadas con eventos cardiovasculares para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron de 0.25 (0.13, 0.43), 0.41 (0.25, 0.63), 0.33 (0.23, 0.46) y 0.20 (0.10, 0.36) eventos por 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor del TNF, la razón de riesgo (HR) (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fue de 1.26 (0.55, 2.88), 2.05 (0.96, 4.39), y 1.65 (0.81, 3.34), respectivamente.

Las IR (IC del 95%) para muertes asociadas con neoplasias malignas para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron 0.10 (0.03, 0.23), 0.00 (0.00, 0.08), 0.05 (0.02, 0.12) y 0.02 (0.00, 0.11) eventos por 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor del TNF, la razón de riesgo (HR) (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos XELJANZ® fue 4.88 (0.57, 41.74), 0 (0.00, Inf) y 2.53 (0.30, 21.64), respectivamente.

Las IR (IC del 95%) para muertes asociadas con otras causas (excluyendo infecciones, eventos cardiovasculares, neoplasias malignas) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron de 0.08 (0.02, 0.20), 0.21 (0.10, 0.38), 0.14 (0.08, 0.23) y 0.06 (0.01, 0.17) eventos por 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor del TNF, la razón de riesgo (HR) (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fue de 1.30 (0.29, 5.81), 3.45 (0.95, 12.54) y 2.34 (0.67, 8.16), respectivamente.

En otros estudios clínicos con XELJANZ® que incluyeron 10 mg dos veces al día, las tasas de incidencia para la mortalidad por todas las causas en pacientes tratados con XELJANZ® 10 mg dos veces al día no fueron mayores que las tasas en pacientes tratados con XELJANZ® 5 mg dos veces al día. Las tasas de mortalidad de pacientes tratados con XELJANZ® son similares a las informadas por pacientes con AIJcp, tratados con terapias biológicas.

Infecciones: Las IR (IC del 95%) para todas las infecciones para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron de 41.74 (39.21, 44.39), 48.73 (45.82, 51.77), 45.02 (43.10, 47.01) y 34.24 (32.07, 36.53) pacientes con eventos por 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor del TNF, la razón de riesgo (HR) (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron 1.20 (1.10, 1.31), 1.36 (1.24, 1.49) y 1.28 (1.18, 1.38), respectivamente.

Las IR (IC del 95%) para infecciones graves para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron de 2.86 (2.41, 3.37), 3.64 (3.11, 4.23), 3.24 (2.89, 3.62) y 2.44 (2.02, 2.92) pacientes con eventos por 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor de TNF, la razón de riesgo (HR) (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron 1.17 (0.92, 1.50), 1.48 (1.17, 1.87) y 1.32 (1.07, 1.63), respectivamente.

Las IR (IC del 95%) para infecciones oportunistas para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron de 0.76 (0.54, 1.04), 0.91 (0.66, 1.22), 0.84 (0.67, 1.04) y 0.42 (0.26, 0.64) pacientes con eventos por 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor del TNF, los HR (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron 1.82 (1.07, 3.09), 2.17 (1.29, 3.66) y 1.99 (1.23, 3.22), respectivamente. La mayoría de las infecciones oportunistas en los grupos de tratamiento de XELJANZ® fueron infecciones oportunistas por herpes zóster; también se informó un número limitado de eventos con tuberculosis. Excluyendo las infecciones oportunistas por herpes zóster y la tuberculosis, las IR (IC del 95%) para todas las demás infecciones oportunistas para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron de 0.08 (0.02, 0.20), 0.14 (0.06, 0.30), 0.11 (0.05, 0.20) y 0.06 (0.01, 0.17) pacientes con eventos por cada 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor del TNF, la razón de riesgo (HR) (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron 1.30 (0.29, 5.82), 2.40 (0.62, 9.29) y 1.84 (0.51, 6.59), respectivamente.

Las IR (IC del 95%) para el herpes zóster (incluye todos los eventos de herpes zóster) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y los inhibidores del TNF fueron de 3.75 (3.22, 4.34), 3.94 (3.38, 4.57), 3.84 (3.45, 4.26) y 1.18 (0.90, 1.52) pacientes con eventos por cada 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor del TNF, la HR (IC del 95%) para el herpes zóster con XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron 3.17 (2.36, 4.27), 3.33 (2.48, 4.48) y 3.25 (2.46, 4.29), respectivamente.

Infecciones graves del estudio de seguridad observacional postautorización: Los datos de un estudio de seguridad observacional postautorización que evaluó tofacitinib en pacientes con AR procedentes de un registro (US Corrona) mostraron una tasa de incidencia numéricamente más alta de infecciones graves con la tableta de liberación prolongada de 11 mg administrada una vez a día que con tabletas recubiertas de 5 mg administradas dos veces al día. Las tasas brutas de incidencia (IC del 95%) (es decir, sin ajustar por edad o sexo) de la disponibilidad de cada formulación a los 12 meses después del inicio del tratamiento fueron de 3.45 (1.93, 5.69) y 2.78 (1.74, 4.21) y a los 36 meses fueron 4.71 (3.08, 6.91) y 2.79 (2.01, 3.77) pacientes con eventos por 100 PY en los grupos de tabletas de liberación prolongada de 11 mg una vez al día y tabletas recubiertas de 5 mg dos veces al día, respectivamente. La razón de riesgo (HR) no ajustado fue 1.30 (IC del 95%: 0.67, 2.50) a los 12 meses y 1.93 (IC del 95%: 1.15, 3.24) a los 36 meses para la dosis de 11 mg de liberación prolongada una vez al día en comparación con la dosis de una tableta recubierta de 5 mg dos veces al día. Los datos se basan en un pequeño número de pacientes con eventos observados con intervalos de confianza relativamente grandes y un tiempo de seguimiento limitado disponible en el grupo de dosis de 11 mg de liberación prolongada una vez al día después de 24 meses.

Tromboembolismo:

Tromboembolismo venoso (VTE, por sus siglas en inglés): Las IR (IC del 95%) para VTE para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron de 0.33 (0.19, 0.53), 0.70 (0.49, 0.99), 0.51 (0.38, 0.67) y 0.20 (0.10, 0.37) pacientes con eventos por cada 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor del TNF, el HR (IC del 95%) para VTE con XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron de 1.66 (0.76, 3.63), 3.52 (1.74, 7.12) y 2.56 (1.30, 5.05), respectivamente.

Las IR (IC del 95%) para la embolia pulmonar (EP) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron 0.17 (0.08, 0.33), 0.50 (0.32, 0.74), 0.33 (0.23, 0.46) y 0.06 (0.01, 0.17) pacientes con eventos por cada 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor del TNF, el HR (IC del 95%) para EP con XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron de 2.93 (0.79, 10.83), 8.26 (2.49, 27.43) y 5.53 (1.70, 18.02), respectivamente. En los pacientes tratados con tofacitinib en donde se observó EP, la mayoría (97%) tenían factores de riesgo de VTE.

Las IR (IC del 95%) para TVP para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron de 0.21 (0.11, 0.38), 0.31 (0.17, 0.51), 0.26 (0.17, 0.38) y 0.14 (0.06, 0.29) pacientes con eventos por 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor del TNF, el HR (IC del 95%) para TVP con XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron de 1.54 (0.60, 3.97), 2.21 (0.90, 5.43) y 1.87 (0.81, 4.30), respectivamente.

En un análisis exploratorio post hoc de biomarcadores dentro de un PASS aleatorizado de gran tamaño en pacientes con AR de 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observaron con mayor frecuencia casos de VTE subsecuentes en pacientes tratados con tofacitinib con un nivel de dímero D ≥ 2 x ULN (límite superior normal, por sus siglas en inglés) a los 12 meses de tratamiento en comparación con aquellos con nivel de dímero D < 2 x ULN. Esta observación no se identificó en pacientes tratados con TNFi. La interpretación está limitada por el bajo número de eventos de VTE y la disponibilidad restringida de la prueba del dímero D (sólo se evaluó al inicio, mes 12 y al final del estudio). En pacientes que no tuvieron VTE durante el estudio, los niveles medios de dímero D se redujeron significativamente en el mes 12 en relación con el valor inicial en todos los grupos de tratamiento. Sin embargo, se observaron niveles de dímero D ≥ 2 x ULN en el mes 12 en aproximadamente el 30% de pacientes sin eventos VTE subsecuentes, lo que indica una especificidad limitada de la prueba del dímero D en este estudio. Teniendo en cuenta los datos y las limitaciones generales de este análisis exploratorio post hoc de biomarcadores, la utilidad de la monitorización del dímero D en el contexto de la mitigación de riesgos para eventos VTE es limitada.

Tromboembolismo arterial: Las IR (IC del 95%) para tromboembolismo arterial (ATE, por sus siglas en inglés) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron 0.92 (0.68, 1.22), 0.94 (0.68, 1.25), 0.93 (0.75, 1.14) y 0.82 (0.59, 1.12) pacientes con eventos por 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor de TNF, el HR (IC del 95%) para ATE con XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron 1.12 (0.74, 1.70), 1.14 (0.75, 1.74) y 1.13 (0.78, 1.63), respectivamente.

Eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE, por sus siglas en inglés), incluido infarto de miocardio: MACE incluye infarto al miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muertes cardiovasculares, excluida la embolia pulmonar fatal. Las IR (IC del 95%) para MACE para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron 0.91 (0.67, 1.21), 1.05 (0.78, 1.38), 0.98 (0.79, 1.19) y 0.73 (0.52, 1.01) pacientes con eventos por 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor del TNF, los HR (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron 1.24 (0.81, 1.91), 1.43 (0.94, 2.18) y 1.33 (0.91, 1.94), respectivamente.

En los grupos de tratamiento de XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® y TNFi, hubo un total de 19, 19, 38 y 11 pacientes con eventos de infarto de miocardio (IM), respectivamente. De estos totales, el número de pacientes con episodios de IM fatales fue 0, 3, 3 y 3, respectivamente, mientras que el número de pacientes con episodios de IM no mortales fue de 19, 16, 35 y 8, respectivamente. Por lo tanto, las IR que siguen son para IM no fatal. Las IR (IC del 95%) para IM no fatal para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron de 0.37 (0.22, 0.57), 0.33 (0.19, 0.53), 0.35 (0.24, 0.48) y 0.16 (0.07, 0.31) pacientes con eventos por 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor del TNF, la HR (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron de 2.32 (1.02, 5.30), 2.08 (0.89, 4.86) y 2.20 (1.02, 4.75), respectivamente.

Neoplasias malignas excluyendo cáncer de piel no melanoma (CPNM): Las IR (IC del 95%) para las neoplasias malignas excluyendo CPNM para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron 1.13 (0.87, 1.45), 1.13 (0.86, 1.45), 1.13 (0.94, 1.35) y 0.77 (0.55, 1.04) pacientes con eventos por 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor del TNF, los HR (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron 1.47 (1.00, 2.18), 1.48 (1.00, 2.19) y 1.48 (1.04, 2.09), respectivamente.

Las IR (IC del 95%) para el linfoma para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron 0.07 (0.02, 0.18), 0.11 (0.04, 0.24), 0.09 (0.04, 0.17) y 0.02 (0.00, 0.10) pacientes con eventos por 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor del TNF, los HR (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron 3.99 (0.45, 35.70), 6.24 (0.75, 51.86) y 5.09 (0.65, 39.78), respectivamente.

Las IR (IC del 95%) para el cáncer de pulmón para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron 0.23 (0.12, 0.40), 0.32 (0.18, 0.51), 0.28 (0.19, 0.39) y 0.13 (0.05, 0.26) pacientes con eventos por cada 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor de TNF, los HR (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron 1.84 (0.74, 4.62), 2.50 (1.04, 6.02) y 2.17 (0.95, 4.93), respectivamente.

CPNM: Las IR (IC del 95%) para CPNM para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron 0.61 (0.41, 0.86), 0.69 (0.47, 0.96), 0.64 (0.50, 0.82) y 0.32 (0.18, 0.52) pacientes con eventos por cada 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor de TNF, los HR (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron 1.90 (1.04, 3.47), 2.16 (1.19, 3.92) y 2.02 (1.17, 3.50), respectivamente.

Las IR (IC del 95%) para el carcinoma de células basales para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron de 0.37 (0.22, 0.58), 0.33 (0.19, 0.54), 0.35 (0.24, 0.49) y 0.26 (0.14, 0.44) pacientes con eventos por cada 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor de TNF, los HR (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron 1.43 (0.71, 2.90), 1.28 (0.61, 2.66) y 1.36 (0.72, 2.56), respectivamente.

Las IR (IC del 95%) para el carcinoma cutáneo de células escamosas para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron de 0.29 (0.16, 0.48), 0.45 (0.29, 0.69), 0.37 (0.26, 0.51) y 0.16 (0.07, 0.31) pacientes con eventos por 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor del TNF, los HR (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron 1.82 (0.77, 4.30), 2.86 (1.27, 6.43) y 2.32 (1.08, 4.99), respectivamente.

Perforaciones gastrointestinales: Las IR (IC del 95%) para perforaciones gastrointestinales para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron de 0.17 (0.08, 0.33), 0.10 (0.03, 0.24), 0.14 (0.08, 0.23) y 0.08 (0.02, 0.20) pacientes con eventos por cada 100 PY, respectivamente. En comparación con el inhibidor del TNF, los HR (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y todos los grupos de XELJANZ® fueron 2.20 (0.68, 7.15), 1.29 (0.35, 4.80) y 1.76 (0.58, 5.34), respectivamente.

Fracturas: Las IR (IC del 95%) para las fracturas por XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, todos los grupos de XELJANZ® (combina los grupos de tratamiento de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) y el inhibidor del TNF fueron 2.79 (2.34, 3.30), 2.87 (2.40, 3.40), 2.83 (2.50, 3.19) y 2.27 (1.87, 2.74) pacientes con eventos por 100 PY respectivamente. En comparación con TNFi, los HR (IC del 95%) para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día, y todos los grupos de XELJANZ® fueron de 1.23 (0.96, 1.58), 1.26 (0.97, 1.62) y 1.24 (0.99, 1.55) respectivamente.

Pruebas de laboratorio:

Pruebas de enzimas hepáticas: Los porcentajes de pacientes con al menos una elevación de ALT postinicial > 1 x ULN, 3 x ULN y 5 x ULN para el grupo de tratamiento con XELJANZ® 5 mg dos veces al día fueron de 52.83, 6.01 y 1.68, respectivamente. Los porcentajes para el grupo de tratamiento de XELJANZ® 10 mg dos veces al día fueron 54.46, 6.54 y 1.97, respectivamente. Los porcentajes para todos los grupos de XELJANZ® (combina XELJANZ® 5 mg dos veces al día y XELJANZ® 10 mg dos veces al día) fueron de 53.64, 6.27 y 1.82, respectivamente. Los porcentajes para el grupo de tratamiento con inhibidor del TNF fueron de 43.33, 3.77 y 1.12, respectivamente.

Los porcentajes de pacientes con al menos una elevación de AST postinicial > 1 x ULN, 3 x ULN y 5 x ULN para el grupo de tratamiento con XELJANZ® 5 mg dos veces al día fueron 45.84, 3.21 y 0.98, respectivamente. Los porcentajes para el grupo de tratamiento con XELJANZ® 10 mg dos veces al día fueron 51.58, 4.57 y 1.62, respectivamente. Los porcentajes para todos los grupos de XELJANZ® (combina XELJANZ® 5 mg dos veces al día y XELJANZ® 10 mg dos veces al día) fueron 48.70, 3.89 y 1.30, respectivamente. Los porcentajes para el grupo de tratamiento con inhibidor del TNF fueron 37.18, 2.38 y 0.70, respectivamente.

Lípidos: A los 12 meses, en los grupos de tratamiento con XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y el inhibidor del TNF, el porcentaje medio de aumento en el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad, por sus siglas en inglés) fue 13.80, 17.04 y 5.50, respectivamente. A los 24 meses, el porcentaje medio de aumento fue de 12.71, 18.14 y 3.64, respectivamente.

A los 12 meses, en los grupos de tratamiento con XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y el inhibidor del TNF, el porcentaje medio de aumento del colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad, por sus siglas en inglés) fue de 11.71, 13.63 y 2.82, respectivamente. A los 24 meses, el porcentaje medio de aumento fue de 11.58, 13.54 y 1.42, respectivamente.

Eficacia clínica: El programa de desarrollo clínico del tofacitinib para la AIJcp se diseñó para evaluar la seguridad y la eficacia de tofacitinib 5 mg tabletas recubiertas dos veces al día o tofacitinib solución oral con dosis equivalente basada en el peso dos veces al día, para pacientes de 2 años a < 18 años.

Se incluyó en el estudio a pacientes con AIJcp (poliartritis con factor reumatoide positivo o negativo, oligoartritis extendida o AIJ sistémica con artritis activa y sin síntomas sistémicos actuales), artritis psoriásica (AP) juvenil y artritis relacionada con entesitis (ARE). Se asignaron al azar 142 pacientes con AIJcp, 15 con AP juvenil y 16 con ARE en la fase doble ciego del estudio. Se permitió que los pacientes recibieran MTX, pero no era necesario. El programa de Fase 3 constó de un ensayo de Fase 3 completado (Estudio AIJcp -I [A3921104]) y un ensayo de extensión a largo plazo (LTE, por sus siglas en inglés) (A3921145) en curso.

Todos los pacientes elegibles en el Estudio AIJcp-I recibieron tofacitinib 5 mg tabletas recubiertas dos veces al día o tofacitinib solución oral con dosis equivalente basada en el peso dos veces al día, de manera abierta, durante 18 semanas (fase de preinclusión); los pacientes que alcanzaron al menos una respuesta ACR30 de AIJ al final de la fase abierta, se aleatorizaron (1:1) a tofacitinib 5 mg tabletas recubiertas o tofacitinib solución oral o al placebo en la fase doble ciego y controlada con placebo de 26 semanas. Se interrumpió la participación en el estudio a los pacientes que no alcanzaron una respuesta ACR30 de AIJ al final de la fase de preinclusión abierta o que presentaron un único episodio de exacerbación de la enfermedad en cualquier momento. Un total de 225 pacientes se inscribieron en la fase de preinclusión abierta. De estos, 173 (76.9%) pacientes fueron elegibles para ser aleatorizados en la fase doble ciego, ya sea a tofacitinib 5 mg tabletas recubiertas o tofacitinib solución oral con dosis equivalente basada en el peso dos veces al día (n = 88), o al placebo (n = 85).

Signos y síntomas: Una proporción significativamente menor de pacientes en el Estudio AIJcp-I tratados con tofacitinib 5 mg tabletas recubiertas dos veces al día o tofacitinib solución oral con dosis equivalente basada en el peso dos veces al día presentó exacerbación en la semana 44, en comparación con los pacientes tratados con el placebo. Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con tofacitinib 5 mg tabletas recubiertas o tofacitinib solución oral alcanzó respuestas ACR30, 50 y 70 de AIJ, en comparación con los pacientes tratados con el placebo en la semana 44 (tabla 1).

La incidencia de exacerbación de la enfermedad y las tasas de respuesta ACR30, 50 y 70 de AIJ para los pacientes con AP juvenil y ARE fueron coherentes con aquellas de los resultados generales de AIJcp.

La incidencia de exacerbación de la enfermedad y el porcentaje de pacientes con respuesta ACR50 de AIJ en la fase doble ciego del Estudio AIJcp-I se muestran en las figuras 2 y 3, respectivamente. La incidencia de exacerbación de la enfermedad con el paso del tiempo fue significativamente menor para tofacitinib 5 mg tabletas recubiertas dos veces al día o tofacitinib solución oral con dosis equivalente basada en el peso dos veces al día, en comparación con el placebo a partir de la semana 24 y continuando hasta la semana 44. Las respuestas ACR50 de AIJ con el paso del tiempo fueron significativamente mayores para tofacitinib 5 mg tabletas recubiertas o tofacitinib solución oral, en comparación con el placebo a partir de la semana 24 y hasta la semana 44.

En el Estudio AIJcp-I, el cambio medio de los mínimos cuadrados (LS, por sus siglas en inglés) respecto del periodo inicial (semana 18) en el Puntaje de Actividad de la Enfermedad para la Artritis Juvenil en 27 articulaciones con proteína C reactiva (JADAS-27 con PCR) fue significativamente menor a partir de la semana 20 y hasta la semana 44 (tabla 1) con tofacitinib 5 mg tabletas recubiertas dos veces al día o tofacitinib solución oral con dosis equivalente basada en el peso dos veces al día, en comparación con el placebo (figura 4).

En el Estudio AIJcp-I en la semana 2 de la fase de preinclusión abierta, la respuesta ACR30 de AIJ fue del 45.11% y el cambio medio (error estándar) respecto del periodo inicial de preinclusión abierto en el puntaje JADAS-27 con PCR fue de –6.35 (0.40).

Tabla 1. Criterios primarios y secundarios de valoración de la eficacia en la semana 44* del Estudio AIJcp-I

ACR= Colegio Americano de Reumatología; CHAQ= cuestionario de evaluación de salud infantil; IC= intervalo de confianza; PCR= proteína C reactiva; JADAS-27 con PCR= Puntaje de Actividad de la Enfermedad para la Artritis Juvenil en 27 articulaciones con proteína C reactiva; LS= mínimos cuadrados; n= cantidad de pacientes con observaciones en la visita; N= cantidad total de pacientes; AIJcp= artritis idiopática juvenil de curso poliarticular; SEM= error estándar de la media.

* La fase doble ciego de 26 semanas va desde la semana 18 hasta la semana 44, en y después del día de la aleatorización.

Los criterios de valoración controlados por error de Tipo I se analizan en este orden: Exacerbación de la Enfermedad, ACR50 de AIJ, ACR30 de AIJ, ACR70 de AIJ, Índice de Discapacidad del CHAQ.

En la figura 2, se muestra la incidencia de exacerbación de la enfermedad por visita en el Estudio AIJcp-I

Figura 2. Incidencia de exacerbaciones de la enfermedad por visita en la fase doble ciego en el Estudio AIJcp-I

BID= dos veces al día, SE= error estándar, N= cantidad total de pacientes.

** p < 0.01 que compara tofacitinib 5 mg BID con el placebo.

La fase de doble ciego de 26 semanas va desde la semana 18 hasta la semana 44, en y después del día de la aleatorización.

En la figura 3, se muestra las tasas de respuesta ACR50 por visita para el Estudio AIJcp-I.

Figura 3. Respuesta ACR50 por visita en la fase doble ciego en el Estudio AIJcp-I

ACR= Colegio Americano de Reumatología; BID= dos veces al día; SE= error estándar; N= cantidad total de pacientes; AIJcp= artritis idiopática juvenil de curso poliarticular.

* p < 0.05; ** p < 0.01 que compara tofacitinib 5 mg BID con el placebo.

La fase doble ciego de 26 semanas va desde la semana 18 hasta la semana 44, en y después del día de la aleatorización.

La respuesta se calcula en relación con el periodo inicial abierto.

En la figura 4, se muestra el cambio medio de los LS respecto del periodo inicial doble ciego en el JADAS-27 con PCR para el Estudio AIJcp-I.

Figura 4. Cambio Medio de los LS respecto del periodo inicial doble ciego en el puntaje JADAS-27 con PCR (MMRM) en la fase doble ciego en el Estudio AIJcp-I

Abreviaturas: BID= dos veces al día; PCR= proteína C reactiva; DB= doble ciego; JADAS-27 con PCR= Puntaje de Actividad de la Artritis Juvenil en 27 articulaciones con proteína C reactiva; LS= mínimos cuadrados; MMRM= modelo mixto de mediciones repetidas; AIJcp= artritis idiopática juvenil de curso poliarticular.

Cantidad de sujetos= cantidad de sujetos con observaciones en la visita.

La fase doble ciego de 26 semanas va desde la semana 18 hasta la semana 44, en y después del día de la aleatorización.

Las barras de error representan el error estándar de la media.

En la fase doble ciego, cada uno de los componentes de la respuesta ACR de AIJ mostró una mejoría mayor desde el periodo inicial abierto (día 1) hasta la semana 44 en los pacientes tratados con tofacitinib solución oral en dosis de 5 mg dos veces al día o la dosis equivalente basada en el peso dos veces al día, en comparación con aquellos que recibieron el placebo en el Estudio AIJcp-I (tabla 2).

Tabla 2. Cambio respecto del periodo inicial de preinclusión abierto en los componentes de la respuesta ACR de AIJ: semana 24, semana 36 y semana 44* en el Estudio AIJcp-I

ACR= Colegio Americano de Reumatología; CHAQ= cuestionario de evaluación de salud infantil; IC= intervalo de confianza; ESR= tasa de sedimentación eritrocítica; AIJ=artritis idiopática juvenil; LS= mínimos cuadrados; n= cantidad de pacientes con observaciones en la visita; AIJcp= AIJ de curso poliarticular; SE= error estándar; SEM= error estándar de la media; ∆ =cambio.

Evaluación global por parte del médico: escala de 0 a 10 (en incrementos de 0.5), donde los números más altos indican una mayor actividad general de la enfermedad.

Bienestar General del Cuestionario de Evaluación de Salud Infantil (CHAQ): escala de 0 a 10, donde los números más altos indican un peor bienestar general.

Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de Salud Infantil (CHAQ): escala de 0 a 3, donde los números más altos indican una mayor discapacidad.

* La fase doble ciego de 26 semanas va desde la semana 18 hasta la semana 44, en y después del día de la aleatorización.

Función física y calidad de vida relacionada con la salud: Los cambios en la función física en el Estudio AIJcp-I se midieron mediante el Índice de Discapacidad del CHAQ. El cambio medio respecto del periodo inicial doble ciego en el Índice de Discapacidad del CHAQ fue significativamente menor en tofacitinib 5 mg tabletas recubiertas dos veces al día o tofacitinib solución oral con dosis equivalente basada en el peso dos veces al día, en comparación con el placebo, en la semana 44 (tabla 1).

En la figura 5, se muestra el cambio medio de los LS respecto del periodo inicial doble ciego en el Índice de Discapacidad del CHAQ para el Estudio AIJcp-I.

Figura 5. Cambio medio de los LS (±SE) respecto del periodo inicial doble ciego en el Índice de Discapacidad del CHAQ (MMRM) en la fase doble ciego en el Estudio AIJcp-I

Abreviaturas: CHAQ= Cuestionario de Evaluación de Salud Infantil; PCR= proteína C reactiva; DB= doble ciego; LS= mínimos cuadrados; MMRM= modelo mixto de mediciones repetidas; AIJcp= artritis idiopática juvenil de curso poliarticular.

Cantidad de sujetos= cantidad de sujetos con observaciones en la visita.

La fase doble ciego de 26 semanas va desde la semana 18 hasta la semana 44, en y después del día de la aleatorización.

Las barras de error representan el error estándar de la media

CONTRAINDICACIONES:

El tratamiento con XELJANZ® Solución Oral no debe ser iniciado en pacientes con:

• Hipersensibilidad conocida al medicamento o a cualquier excipiente de la fórmula.

• Evidencia clínica o de laboratorio de síndromes de inmunodeficiencia.

• Infecciones activas graves, tuberculosis activa, sepsis, infecciones oportunistas.

• Insuficiencia hepática grave.

• No se use durante el embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No hay estudios adecuados ni bien controlados sobre el uso de XELJANZ® Solución Oral en mujeres embarazadas. Tofacitinib ha mostrado ser teratogénico en ratas y conejos y tiene efectos en la fertilidad de ratas hembra, el alumbramiento y el desarrollo peri/postnatal (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad). XELJANZ® Solución Oral no debe ser usado durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Se debe aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo sobre la utilización de anticoncepción efectiva durante el tratamiento con XELJANZ® Solución Oral y por al menos 4 semanas después de la última dosis.

Tofacitinib es secretado en la leche materna de ratas lactantes (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad). No se sabe si tofacitinib es secretado en la leche humana. Las mujeres no deben amamantar cuando son tratadas con XELJANZ® Solución Oral.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Los siguientes datos de seguridad se basaron en el ensayo clínico doble ciego y controlado con placebo de Fase 3 (Estudio AIJcp-I) en un total de 225 pacientes con AIJcp (56 de sexo masculino y 169 de sexo femenino) de 2 a < 18 años, tratados con XELJANZ® Solución Oral en dosis de 5 mg dos veces al día o la dosis equivalente basada en el peso dos veces al día, con o sin MTX concomitante.

Experiencia en ensayos clínicos: La categoría más frecuente de reacciones adversas graves en la AIJcp fueron infecciones serias (ver sección Precauciones generales).

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular: En el estudio pivotal Fase 3 (Estudio AIJcp-I [A3921104]), en pacientes con artritis idiopática juvenil de edades de 2 a < 18 años, las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia en ≥ 5% de los pacientes tratados con el tofacitinib en dosis de 5 mg dos veces al día, o la dosis basada en el peso equivalente dos veces al día, fueron infecciones de las vías respiratorias superiores, dolor de cabeza, nasofaringitis, pirexia, náuseas y vómitos.

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) enumeradas en la tabla 3 se presentan por clasificación por órganos y sistemas (SOC, por sus siglas en inglés) y categorías de frecuencia de CIOMS y en orden decreciente de gravedad médica.

Tabla 3. Reacciones adversas al medicamento por clasificación por órganos y sistema y proporción de incidencia (%) (AIJcp)a

RAM= reacción adversa al medicamento; CPNM= cáncer de piel no melanoma; AIJcp= artritis idiopática juvenil de curso poliarticular; TP= término preferido.

a Las frecuencia se basan en datos agrupados de ensayos clínicos aleatorizados de Fase 3 (excluyendo el estudio A3921133).

b La frecuencia de la artritis bacteriana se determina mediante las frecuencias combinadas de los TPs de artritis bacteriana y artritis infecciosa.

c Las reacciones adversas solo se informaron en estudios abiertos de extensión a largo plazo; por lo tanto, se estimó la frecuencia de estas RAM en los ensayos aleatorizados de Fase 3.

d CPNM identificado como RAM en 2013; CPNM no es un TP: la frecuencia se determina combinando frecuencias para TPs de cáncer de células basales y cáncer de piel de células escamosas.

e Datos de informes espontáneos (se han observado eventos como angioedema y urticaria). También se observaron algunos eventos en los ensayos clínicos.

f Tromboembolia venosa (p. ej., embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, trombosis venosa retinal).

* Para AIJ, el análisis incluye todos los eventos excepto los eventos ocurridos durante la exposición al placebo.

- No se observó ningún evento.

Infecciones generales: En la porción doble ciego del Estudio AIJcp-I de Fase 3 fundamental, la reacción adversa informada con mayor frecuencia fue infección, con el 44.3% de los pacientes tratados con el tofacitinib, en comparación con el 30.6% de los pacientes tratados con el placebo. En general, las infecciones fueron de severidad leve a moderada.

Infecciones graves: En el Estudio fundamental AIJcp-I de Fase 3, cuatro pacientes presentaron infecciones serias durante el tratamiento con tofacitinib, lo que representa una tasa de incidencia de 3.25 eventos por cada 100 pacientes-año: neumonía, empiema epidural (con sinusitis y absceso subperióstico), quiste pilonidal y apendicitis.

Reactivación viral: En los estudios clínicos de XELJANZ® Solución Oral, los pacientes japoneses y coreanos aparentan presentar una mayor tasa de herpes zóster que aquella observada en otras poblaciones. Se informaron eventos de herpes zóster en un PASS aleatorizado de gran tamaño en pacientes con AR que tenían 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (ver la sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Pruebas de laboratorio: En los ensayos clínicos de artritis idiopática juvenil de curso poliarticular, los cambios en los linfocitos, neutrófilos y lípidos observados con el tratamiento con XELJANZ® fueron similares a los cambios observados en los ensayos clínicos de artritis reumatoide.

En los ensayos clínicos de artritis idiopática juvenil de curso poliarticular, los cambios en las pruebas de enzimas hepáticas observados con el tratamiento con XELJANZ® fueron similares a los cambios observados en los ensayos clínicos de artritis reumatoide en los que los pacientes recibieron FARME de base.

Artritis reumatoide:

Linfocitos: En los estudios clínicos controlados en artritis reumatoide, la disminución confirmada en conteo de linfocitos < 500 células/mm3 se presentó en 0.23% de los pacientes tratados con 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinados.

En la población de seguridad a largo plazo, en artritis reumatoide, la disminución confirmada en el conteo de linfocitos < 500 células/mm3 se presentó en 1.3% de los pacientes tratados con 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinados.

El conteo de linfocitos confirmados < 500 células/mm3 se asociaron con incremento en la incidencia de infecciones tratadas y serias.

Neutrófilos: En los estudios clínicos controlados, en artritis reumatoide, ocurrieron disminuciones confirmadas en el Recuento Absoluto de Neutrófilos (ANC, por sus siglas en inglés) por debajo de 1000 células/mm3 en 0.08% de los pacientes para las dosis combinadas de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día. No se observaron disminuciones confirmadas en el ANC por debajo de 500 células/mm3 en ningún grupo de tratamiento. No hubo relación clara entre la neutropenia y la presencia de infecciones graves.

En la población vigilada para seguridad a largo plazo, el patrón y la incidencia de las disminuciones confirmadas en el ANC fueron consistentes con lo observado en los estudios clínicos controlados (ver la sección Precauciones generales).

Pruebas de enzimas hepáticas:

Artritis reumatoide: Los incrementos confirmados en las enzimas hepáticas > 3 veces el límite superior normal (ULN) (3 x ULN) no se observaron frecuentemente. En pacientes que experimentaron elevación de enzimas hepáticas, la modificación del régimen de tratamiento, como la reducción de la dosis del FARME concomitante, la interrupción de XELJANZ® o reducción de la dosis de XELJANZ®, demostró reducción o normalización de las enzimas hepáticas.

En la porción controlada del estudio de monoterapia Fase 3 (0-3 meses), se observaron elevaciones de TGP > 3 x ULN en el 1.65%, 0.41% y 0% de los pacientes que recibieron placebo, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, se observaron elevaciones de TGO > 3 x ULN en el 1.65%, 0.41% y 0% de los pacientes que recibieron placebo, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En el estudio de monoterapia Fase 3 (0-24 meses) se observaron elevaciones de TGP > 3 x ULN en el 7.1%, 3.0% y 3.0% de los pacientes que recibieron metotrexato, XELJANZ® 5 mg, y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio las elevaciones de TGO > 3 x ULN se observaron en el 3.3%, 1.6% y 1.5% de los pacientes que recibieron metotrexato, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En la porción controlada de los estudios Fase 3 con historial de FARME (0-3 meses), se observaron elevaciones de TGP > 3 x ULN en el 0.9% 1.24% y 1.14% de los pacientes que recibieron placebo, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, se observaron elevaciones de TGO > 3 x ULN en el 0.72%, 0.50% y 0.31% de los pacientes que recibieron placebo, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

Se informaron elevaciones de TGP y TGO en un PASS aleatorizado de gran tamaño en pacientes con AR de 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (ver la sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Lípidos: Los incrementos en el perfil lipídico (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos) fueron valorados por primera vez un mes después del inicio de XELJANZ® en ensayos clínicos controlados doble ciego de artritis reumatoide. Los incrementos se observaron en este punto de corte y se mantuvieron estables posteriormente.

Artritis reumatoide: Los cambios en los parámetros de lípidos a partir del inicio hasta el final del estudio (6-24 meses) en los estudios clínicos en artritis reumatoide controlados se resumen a continuación:

• La media del colesterol LDL incrementó 15% en el grupo de XELJANZ® 5 mg dos veces al día y 20% en el grupo de XELJANZ® de 10 mg dos veces al día a los 12 meses, e incrementó 16% en el grupo de XELJANZ® de 5 mg dos veces al día y 19% en el grupo de XELJANZ® de 10 mg dos veces al día a los 24 meses.

• La media del colesterol HDL incrementó 17% en el grupo de XELJANZ® 5 mg dos veces al día y 18% en el grupo de XELJANZ® de 10 mg dos veces al día a los 12 meses, e incrementó 19% en el grupo de XELJANZ® de 5 mg dos veces al día y 20% en el grupo de XELJANZ® de 10 mg dos veces al día a los 24 meses.

Se notificaron elevaciones del colesterol LDL y del colesterol HDL en un PASS aleatorizado de gran tamaño en pacientes con AR de 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Al momento del abandono del tratamiento con tofacitinib, los niveles de lípidos volvieron al valor inicial.

En artritis reumatoide, las proporciones medias de colesterol LDL/HDL y las proporciones de apolipoproteína B (ApoB)/ApoA1 se mantuvieron esencialmente sin cambios en los pacientes tratados con XELJANZ®.

En un estudio clínico controlado, los incrementos del colesterol LDL y de la ApoB descendieron a niveles pretratamiento en respuesta a la terapia con estatinas.

En la vigilancia de población de seguridad a largo plazo, los incrementos en el perfil lipídico fueron consistentes con lo que se observó en los estudios clínicos controlados.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En estudios no clínicos, se observaron efectos en los sistemas inmune y hematopoyético que fueron atribuidos a las propiedades farmacológicas (inhibición de JAK) de tofacitinib. Los efectos secundarios de la inmunosupresión, tales como las infecciones bacterianas, virales y linfoma se observaron con dosis clínicamente relevantes. Otros hallazgos a dosis superiores a la empleada en humanos, incluyeron efectos a nivel del hígado, pulmones y sistema gastrointestinal.

Se observaron linfomas en 3 de 8 monos adultos y en 0 de 14 monos jóvenes a los que se les administró tofacitinib a 5 mg/kg dos veces al día. El nivel de efecto adverso no observado (NOAEL, por sus siglas en inglés) para los linfomas fue 1 mg/kg dos veces al día. El ABC no unida con 1 mg/kg dos veces al día fue de 341 ng• h/mL, lo cual es aproximadamente la mitad del ABC no unida con 10 mg 2 veces al día y similar al ABC no unida con 5 mg dos veces al día en humanos.

Tofacitinib no es mutagénico o genotóxico con base en los resultados de una serie de pruebas in vitro e in vivo para mutaciones genéticas y aberraciones cromosómicas.

El potencial carcinogénico de tofacitinib fue medido en estudios de carcinogenicidad de 6 meses con ratones transgénicos rasH2 y de 2 años con ratas. Tofacitinib no fue carcinogénico en los ratones con dosis altas de hasta 200 mg/kg/día (ABC del fármaco libre de ~19 veces el ABC humano con 10 mg dos veces al día). Se observaron tumores benignos en las células de Leydig en ratas: los tumores benignos en las células de Leydig no están asociados con un riesgo de tumores en las células de Leydig en humanos. Se observaron hibernomas (neoplasia maligna del tejido adiposo pardo) en ratas hembra a dosis ≥ 30 mg/kg/día (ABC del fármaco libre de ~41 veces el ABC humana con 10 mg dos veces al día). Se observaron timomas benignos en ratas hembra que recibieron sólo la dosis de 100 reducida a 75 mg/kg/día (ABC del fármaco libre de ~94 veces el ABC humana con 10 mg dos veces al día).

Se demostró que tofacitinib es teratogénico en ratas y conejos y tiene efectos sobre la fertilidad, el trabajo de parto, y el desarrollo peri/postnatal de ratas hembra. Tofacitinib no tiene efectos sobre la fertilidad de los machos, la motilidad de los espermatozoides o la concentración del esperma. Tofacitinib fue secretado en la leche de ratas lactantes. En estudios realizados en ratas y monos jóvenes, los efectos relacionados con tofacitinib en el sistema inmunitario fueron similares a los de los animales adultos. No hubo efectos relacionaos con el tofacitinib en el sistema reproductivo o el desarrollo óseo en machos y hembras.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones que afectan el uso de XELJANZ® Solución Oral: Debido a que tofacitinib es metabolizado por el CYP3A4, la interacción con medicamentos que inhiben o inducen el CYP3A4 es probable. La exposición a tofacitinib se incrementa cuando se coadministra con inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (por ejemplo, ketoconazol) o cuando la administración de uno o más medicamentos concomitantes resulta tanto en inhibición moderada del CYP3A4 e inhibición potente del CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol) (ver la sección Dosis y vía de administración).

La exposición a tofacitinib se disminuye cuando se coadministra con inductores potentes del CYP (por ejemplo, rifampicina). Los inhibidores del CYP2C19 solos o de la glucoproteína P no parecen alterar la PK de tofacitinib significativamente.

La administración concomitante con metotrexato (15 a 25 mg de MTX una vez a la semana) no tuvo efecto sobre la farmacocinética de tofacitinib. La coadministración de ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, con una sola dosis de tofacitinib incrementó el ABC y la Cmáx en 103% y 16%, respectivamente. La coadministración de fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor potente del CYP2C19, incrementó el ABC y la Cmáx en 79% y 27%, respectivamente. La coadministración de tacrolimus (Tac), un inhibidor leve del CYP3A4, incrementó el ABC de tofacitinib 21% y disminuyó la Cmáx de tofacitinib en 9%. La coadministración de ciclosporina (CsA), un inhibidor moderado del CYP3A4, incrementó el ABC de tofacitinib en 73% y disminuyó la Cmáx de tofacitinib en 17%. El uso combinado de múltiples dosis de tofacitinib con estos inmunosupresores potentes no ha sido estudiado en pacientes artritis idiopática juvenil de curso poliarticular. La coadministración de rifampicina, un inductor potente del CYP3A4, disminuyó el ABC y la Cmáx de tofacitinib en 84% y 74%, respectivamente (ver la sección Dosis y vía de administración).

Potencial de XELJANZ® Solución Oral para influenciar la farmacocinética de otros medicamentos: Estudios in vitro indican que tofacitinib no inhibe o induce significativamente la actividad de los principales citocromos humanos metabolizantes de fármacos CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) a concentraciones que exceden 80 veces el total de la Cmáx en estado estacionario de una dosis de 5 mg y 10 mg dos veces al día en pacientes con artritis idiopática juvenil de curso poliarticular. Estos resultados in vitro fueron confirmados por un estudio de interacciones farmacológicas en humanos, sin mostrar cambios en la PK del midazolam, un sustrato muy sensible del CYP3A4, cuando lo coadministraron con tofacitinib.

Los estudios in vitro indican que tofacitinib no inhibe de manera significativa la actividad de la mayoría de las uridinas 5’-difosfo-glucuronosiltransferasas (UGT) metabolizadoras de medicamentos [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, y UGT2B7] en concentraciones que excedieran 250 veces el total de la Cmáx en estado estacionario de una dosis de 5 mg y 10 mg dos veces al día en pacientes con artritis idiopática juvenil de curso poliarticular.

Los datos in vitro indican que el potencial de tofacitinib para inhibir transportadores como la glucoproteína P, el polipéptido transportador de aniones orgánicos, transportadores orgánicos catiónicos o aniónicos a concentraciones terapéuticas es bajo.

La coadministración de tofacitinib no tuvo efecto en la PK de los anticonceptivos orales, levonorgestrel y etinilestradiol, en voluntarias sanas.

La coadministración de tofacitinib con metotrexato 15 a 25 mg una vez a la semana disminuyó el ABC y la Cmáx de metotrexato en 10% y 13%, respectivamente. El grado de disminución en la exposición a metotrexato no garantiza modificaciones a la dosificación individualizada de metotrexato.

La coadministración de tofacitinib no tuvo un efecto en la PK de metformina, lo que indica que tofacitinib no interfiere con los transportadores de cationes orgánicos (OCT2) en voluntarios sanos.

En pacientes con artritis idiopática juvenil de curso poliarticular, la depuración oral de tofacitinib no varía con el tiempo, indicando que tofacitinib no normaliza la actividad enzimática del CYP en estos pacientes. Por ello, no se espera que la coadministración con tofacitinib cause incrementos clínicamente relevantes en el metabolismo de los sustratos del CYP en pacientes con artritis idiopática juvenil de curso poliarticular.

Población pediátrica: Los estudios de interacción medicamentosa sólo se han realizado en adultos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Parámetros de laboratorio:

Linfocitos: El conteo de linfocitos < 500 células/mm3 estuvo asociado con un incremento en la incidencia de infecciones tratadas y graves. No se recomienda iniciar el tratamiento con XELJANZ® Solución Oral en pacientes con un conteo bajo de linfocitos (por ejemplo, < 500 células/mm3). XELJANZ® Solución Oral no está recomendado en pacientes que desarrollaron una cuenta absoluta confirmada de linfocitos de < 500 células/mm3. Los linfocitos deben ser monitoreados al iniciar el tratamiento y posteriormente cada 3 meses. Para modificaciones basadas en el conteo de linfocitos ver sección Dosis y vía de administración.

Neutrófilos: El tratamiento con XELJANZ® se asoció a una mayor incidencia de neutropenia (< 2000 células/mm3), en comparación con el placebo. No se recomienda iniciar el tratamiento con XELJANZ® Solución Oral en pacientes con un conteo de neutrófilos bajo (es decir, ANC < 1000 células/mm3). Para pacientes que toman XELJANZ® Solución Oral dos veces al día que desarrollen un ANC persistente de 500-1000 células/mm3 se debe interrumpir el tratamiento de XELJANZ® Solución Oral hasta que el ANC sea > 1000/mm3. En pacientes que desarrollen un conteo confirmado absoluto de neutrófilos de < 500 células/mm3 no se recomienda el tratamiento con XELJANZ® Solución Oral. Los neutrófilos deben monitorearse desde el inicio y después de 4 a 8 semanas de tratamiento y cada 3 meses a partir de entonces. (ver las secciones Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

Hemoglobina: No se recomienda iniciar el tratamiento con XELJANZ® Solución Oral en pacientes con valores de hemoglobina bajos (es decir, < 9 g/dL). El tratamiento con XELJANZ® Solución Oral debe interrumpirse en pacientes que desarrollen valores de hemoglobina de < 8 g/dL o cuyo nivel de hemoglobina disminuya a > 2 g/dL en el tratamiento. La hemoglobina debe ser monitoreada a partir del inicio del tratamiento, de 4 a 8 semanas de tratamiento y cada 3 meses a partir de entonces (ver las secciones Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

Lípidos: El tratamiento con XELJANZ® Solución Oral estuvo asociado con aumento en el perfil de lípidos como colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los efectos máximos fueron observados a las 6 semanas. También se informaron aumentos de colesterol total, colesterol LDL y colesterol HDL en un PASS aleatorizado de gran tamaño en pacientes con AR que tenían 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (ver la sección Farmacocinética y farmacodinamia).

La determinación del perfil de lípidos debe realizarse aproximadamente de 4 a 8 semanas después de iniciar el tratamiento con XELJANZ® Solución Oral. Los pacientes deben ser tratados de acuerdo con los lineamientos clínicos (por ejemplo, Programa Nacional Educacional del Colesterol) para el manejo de la hiperlipidemia. Los incrementos en el colesterol total y LDL asociados con XELJANZ® Solución Oral se pueden disminuir a niveles previos al tratamiento con terapia de estatinas.

PRECAUCIONES GENERALES:

Infecciones serias: Se han reportado infecciones serias y en ocasiones fatales debido a bacterias, micobacterias, hongos invasivos, virus y otros patógenos oportunistas en pacientes que reciben agentes inmunomoduladores, incluyendo FARME biológicos y XELJANZ®. Las infecciones serias más comúnmente reportadas con XELJANZ® incluyen neumonía, infección de vías urinarias, celulitis, herpes zóster, bronquitis, choque séptico, diverticulitis, gastroenteritis, apendicitis y sepsis. Entre las infecciones oportunistas: tuberculosis y otras infecciones por micobacterias, criptococos, histoplasmosis, candidiasis esofágica, herpes zóster diseminado, infecciones por citomegalovirus, infecciones por virus BK y listeriosis fueron reportados con XELJANZ®. Algunos pacientes presentaron enfermedad diseminada más que localizada y pacientes con artritis reumatoide a menudo recibían tratamiento concomitante con agentes inmunomoduladores como: metotrexato o corticosteroides los cuales, además de la artritis reumatoide pueden predisponerlos a infecciones. Otras infecciones serias que no fueron reportadas en los estudios clínicos pueden también ocurrir (por ejemplo, coccidioidomicosis).

En un estudio aleatorizado de gran tamaño PASS en pacientes con AR de 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular (CV) adicional, se observó un aumento dependiente de la dosis de infecciones serias en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia). Algunas de estas infecciones graves provocaron la muerte. También se informó de infecciones oportunistas en el estudio.

XELJANZ® Solución Oral no debe iniciarse en pacientes con infección activa, incluyendo infecciones localizadas. Los riesgos y beneficios del tratamiento deben ser considerados antes de iniciar XELJANZ® Solución Oral en pacientes con infecciones crónicas o recurrentes o en aquellos que han sido expuestos a tuberculosis, o con antecedentes de una infección seria u oportunista, o que han residido o viajado a áreas endémicas de tuberculosis o micosis endémicas; o tienen condiciones subyacentes que puedan predisponerlos a una infección.

Los pacientes deben ser vigilados muy de cerca por el desarrollo de signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con XELJANZ® Solución Oral. XELJANZ® Solución Oral debe ser interrumpido si el paciente desarrolla infección seria, infección oportunista o septicemia. El paciente que desarrolle una nueva infección durante el tratamiento con XELJANZ® Solución Oral debe someterse a pruebas diagnósticas rápidas y completas adecuadas a un paciente inmunocomprometido, se debe iniciar una terapia antimicrobiana apropiada y el paciente debe ser cuidadosamente vigilado.

Debido a que hay una alta incidencia de infecciones en pacientes de edad avanzada y en la población de pacientes diabéticos en general, se debe proceder con cuidado cuando se trate a personas de edad avanzada y diabéticos (ver la sección Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda precaución también en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar crónica, ya que podrían ser más proclives a infecciones. Se informaron eventos de enfermedad pulmonar intersticial (algunos con desenlace mortal) en pacientes tratados con XELJANZ®, un inhibidor de la Janus-cinasa (JAK), en ensayos clínicos y en el entorno postcomercialización, aunque el rol de la inhibición de la JAK en estos eventos es desconocido.

El riesgo de infección puede ser mayor con grados crecientes de linfopenia y se debe considerar el recuento de linfocitos en la evaluación del riesgo individual de infección del paciente. El criterio para interrupción y monitoreo para linfopenia se desarrollan en la sección Dosis y vía de administración.

Tuberculosis: Los pacientes deben ser evaluados y examinados en busca de infecciones latentes o activas antes y según los lineamientos aplicables durante la administración de XELJANZ® Solución Oral.

Los pacientes con tuberculosis latente deben ser tratados con el tratamiento antimicobacterial estándar contra la tuberculosis previo a la administración de XELJANZ® Solución Oral.

La terapia antituberculosis también debe ser considerada previa a la administración de XELJANZ® Solución Oral en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en quienes no se pueda confirmar un curso de tratamiento adecuado y para pacientes con una prueba negativa de tuberculosis latente pero que tienen factores de riesgo para infección por tuberculosis. Se recomienda consultar con un especialista con experiencia en el tratamiento de tuberculosis para ayudar en la decisión sobre el inicio apropiado de la terapia antituberculosis en cada caso individual.

Los pacientes deben ser vigilados de cerca sobre el desarrollo de signos y síntomas de tuberculosis incluyendo pacientes con resultados negativos para infección latente de tuberculosis antes de iniciar la terapia.

Reactivación viral: Se ha informado reactivación viral con el tratamiento con FARME y se observaron casos de reactivación del virus herpes (p. ej., herpes zóster) en estudios clínicos con XELJANZ® Solución Oral. En un estudio aleatorizado de gran tamaño PASS en pacientes con AR que tenían 50 años y mayores y con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento en los eventos de herpes zóster en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia). Se han reportado casos posteriores a la comercialización de reactivación de hepatitis B en pacientes tratados con XELJANZ®. El impacto de XELJANZ® Solución Oral en la reactivación de la hepatitis viral crónica es desconocido. Los pacientes con resultados positivos para hepatitis B o C fueron excluidos de los ensayos clínicos. Debe llevarse a cabo un control para hepatitis viral según los lineamientos clínicos locales antes de comenzar la terapia con tofacitinib.

El riesgo de herpes zóster aparenta ser mayor en pacientes Japoneses y Coreanos tratados con XELJANZ®.

Tromboembolismo venoso: Se observó tromboembolismo venoso (VTE) en pacientes que toman XELJANZ® en ensayos clínicos y en informes de postcomercialización. En un estudio aleatorizado de gran tamaño PASS en pacientes con AR de 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, los pacientes recibieron tratamiento con tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día o un inhibidor del TNF. Se observó un aumento dependiente de la dosis en los eventos de embolia pulmonar (EP) en los pacientes tratados con tofacitinib en comparación con inhibidor del TNF (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia). Muchos de estos eventos de EP fueron graves y algunos provocaron la muerte. En este estudio, los eventos de EP se informaron con más frecuencia en pacientes que tomaban tofacitinib en relación con otros estudios en todo el programa de tofacitinib (ver secciones Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y farmacodinamia).

Se observaron eventos de trombosis venosa profunda (TVP) en los tres grupos de tratamiento en este estudio (consulte la sección Farmacocinética y farmacodinamia).Evalúe a los pacientes para detectar factores de riesgo de VTE antes de comenzar el tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Administre XELJANZ® con precaución en pacientes de 65 años y mayores y en pacientes en los que se identifican otros factores de riesgo de VTE (p. ej., antecedentes de trombosis). Evalúe con urgencia a los pacientes con signos y síntomas de VTE e interrumpa el tratamiento con tofacitinib mientras evalúa la sospecha de VTE, independientemente de la dosis o las indicaciones

Eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) (incluido el infarto de miocardio): En un PASS aleatorizado de gran tamaño en pacientes con AR que tenían 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, los pacientes fueron tratados con tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día o un inhibidor del TNF. Se observaron eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE), incluidos eventos de infarto de miocardio, en los tres grupos de tratamiento en este estudio. Se observó un aumento de infartos de miocardio no mortales en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia). Los MACE, incluidos los eventos de infarto de miocardio, fueron más frecuentes en pacientes de 65 años y mayores, en pacientes que son o fueron, por largo tiempo fumadores, y en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA). Se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes de 65 y mayores, pacientes que son o fueron, por largo tiempo fumadores, y pacientes con otros factores de riesgo cardiovascular (p. ej., antecedentes de ECVA). En pacientes con estos factores de riesgo, se debe completar una evaluación individualizada de riesgo-beneficio antes de tomar una decisión sobre el inicio o la continuación del tratamiento (ver sección Farmacocinética y Farmacodinamia).

Tumores malignos y trastorno linfoproliferativo [excluyendo el cáncer de piel no melanoma (CPNM)]: Se deben considerar los riesgos y beneficios con XELJANZ® Solución Oral antes de iniciar el tratamiento en pacientes con antecedentes o actualmente con neoplasias malignas diferentes al cáncer de piel no melanoma (CPNM) tratado con éxito, o cuando se considere la continuación de XELJANZ® Solución Oral en pacientes que desarrollaron neoplasias malignas. Existe la posibilidad de que XELJANZ® Solución Oral afecte las defensas del huésped contra neoplasias malignas.

Se observó un aumento de neoplasias malignas en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con un inhibidor del TNF en un PASS aleatorizado de gran tamaño en pacientes con AR 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (ver sección Farmacocinética y Farmacodinamia). Las neoplasias malignas excluyendo el CPNM fueron más comunes en pacientes de 65 años y mayores, y en pacientes que eran fumadores, actuales o pasados, desde hace mucho tiempo. Se debe tener precaución al tratar a pacientes de 65 años y mayores, pacientes fumadores actuales o pasados desde hace mucho tiempo, y pacientes con otros factores de riesgo de neoplasia maligna (p. ej., neoplasia maligna actual o antecedentes de neoplasia maligna). En pacientes con estos factores de riesgo, se debe completar una evaluación individualizada de riesgo-beneficio antes de tomar una decisión sobre el inicio o la continuación del tratamiento (ver sección Farmacocinética y Farmacodinamia).

Se han observado linfomas en pacientes tratados con XELJANZ® y en pacientes tratados con XELJANZ® en un PASS aleatorizado de gran tamaño en pacientes con AR que tenían 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (consulte la sección Farmacocinética y farmacodinamia). Los pacientes con artritis reumatoide, particularmente aquellos con enfermedad altamente activa, y los pacientes con psoriasis pueden tener un riesgo mayor (hasta varias veces más) que la población general para desarrollar linfoma. El papel de XELJANZ® Solución Oral en el desarrollo de linfoma es incierto.

Se han observado cánceres de pulmón en pacientes tratados con XELJANZ®. También se observaron cánceres de pulmón en pacientes tratados con XELJANZ® en un PASS aleatorizado de gran tamaño en pacientes con AR que tenían 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional; se observó un aumento en los pacientes tratados con XELJANZ® 10 mg dos veces al día en comparación con el inhibidor del TNF (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia). De los 30 cánceres de pulmón informados en el estudio en pacientes que tomaban tofacitinib, todos menos 2 fueron en pacientes que son o fueron fumadores. Los pacientes con artritis reumatoide pueden tener un riesgo mayor que la población general de desarrollar cáncer de pulmón. El papel de XELJANZ® Solución Oral en el desarrollo del cáncer de pulmón es incierto. |

Se observaron otras neoplasias malignas en estudios clínicos y en el marco posterior a la comercialización, incluyendo pero no limitando a cáncer de mama, melanoma, cáncer de próstata y cáncer pancreático.

Se desconoce el papel del tratamiento con XELJANZ® Solución Oral en el desarrollo y la evolución de las neoplasias malignas.

Las recomendaciones para cáncer de piel no melanoma se presentan abajo.

Cáncer de piel no melanoma: Se han informado sobre casos de cáncer de piel no melanoma (CPNM) en pacientes tratados con XELJANZ®. También se notificaron CPNM en un PASS aleatorizado de gran tamaño en pacientes con AR que tenían 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. En este estudio, se observó un aumento en los CPNM en general, incluidos los carcinomas cutáneos de células escamosas, en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con el inhibidor del TNF (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia). Dado que existe una mayor incidencia de CPNM en los pacientes de edad avanzada y en pacientes con antecedentes de CPNM, se debe tener precaución al tratar este tipo de pacientes. Se recomienda un examen periódico de la piel para pacientes que tienen aumento en el riesgo de contraer cáncer de piel (ver la sección Reacciones secundarias y adversas).

Perforación gastrointestinal: Se han reportado eventos de perforación gastrointestinal en ensayos clínicos incluyendo un PASS aleatorizado de gran tamaño en pacientes con AR que tenían 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (ver la sección Farmacocinética y farmacodinamia). El papel de la inhibición de JAK en estos eventos es desconocido. Los eventos fueron reportados principalmente como perforación diverticular, peritonitis, absceso abdominal y apendicitis. En los ensayos clínicos sobre artritis reumatoide la tasa de incidencia de perforación gastrointestinal a lo largo de todos los estudios (Fase 1, Fase 2, Fase 3 y de extensión a largo plazo) para todos los grupos de tratamiento en todas las dosis fue de 0.11 eventos por cada 100 pacientes-año con la terapia con XELJANZ®. Los pacientes con artritis reumatoide que desarrollaron perforaciones gastrointestinales estaban recibiendo antiinflamatorios no esteroideos (AINE) concomitantes y/o corticosteroides. La contribución relativa de estos medicamentos concomitantes en comparación con XELJANZ® sobre el desarrollo de perforaciones gastrointestinales es desconocida.

En los estudios de inducción controlados con placebo para la colitis ulcerosa, la perforación gastrointestinal (todos los casos) ocurrió en 2 (0.2%) pacientes tratados con XELJANZ® 10 mg dos veces al día y en 2 (0.9%) pacientes que recibieron placebo. En el estudio de mantenimiento de Fase 3 para la colitis ulcerosa, la perforación gastrointestinal (todos los casos) no se informó en pacientes tratados con XELJANZ® y se informó en 1 paciente tratado con placebo.

XELJANZ® Solución Oral debe ser usado con precaución en pacientes que pueden estar en mayor riesgo de perforación gastrointestinal (por ejemplo, pacientes con antecedentes de diverticulitis). Los pacientes que presenten un nuevo inicio de síntomas abdominales deben ser evaluados rápidamente para la identificación temprana de perforación gastrointestinal.

Enfermedad pulmonar intersticial: Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar crónica ya que pueden ser más propensos a infecciones. Se han notificado acontecimientos de enfermedad pulmonar intersticial (algunos con resultado de muerte) en pacientes tratados con tofacitinib en estudios clínicos de AR y en la fase posterior a la comercialización, aunque se desconoce el papel de la inhibición de la Janus quinasa (JAK) en estos acontecimientos. Al conocerse que los pacientes asiáticos con AR tienen un riesgo mayor de enfermedad pulmonar intersticial, se debe tener precaución en el tratamiento de estos pacientes.

Fracturas: Se han observado fracturas en pacientes tratados con XELJANZ® Solución Oral en estudios clínicos y en el entorno postcomercialización.

En estudios clínicos controlados de Fase 3 en pacientes con AR durante la exposición de 0 a 3 meses, las tasas de incidencia de fracturas con XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y placebo fueron de 2.11, 2.56 y 4.43 pacientes con eventos por 100 PY, respectivamente.

En un PASS aleatorizado de gran tamaño en pacientes con AR que tenían 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observaron fracturas en los grupos de tratamiento con XELJANZ® e inhibidores del TNF (ver sección Farmacocinética y Farmacodinamia).

Se debe tener precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos de fracturas, como pacientes de edad avanzada, mujeres y pacientes que usen corticosteroides.

Hipersensibilidad: Se han observado reacciones como angioedema y urticaria que pueden reflejar hipersensibilidad al medicamentos en pacientes que reciben XELJANZ®. Algunos eventos fueron graves. Muchos de estos eventos ocurrieron en pacientes que tienen antecedentes de alergias múltiples. Si se produce una reacción de hipersensibilidad grave, interrumpa inmediatamente el tofacitinib mientras evalúa la posible causa o causas de la reacción.

Vacunas: No hay datos disponibles sobre la transmisión secundaria de infección por vacunas con virus vivos a pacientes que reciben XELJANZ® Solución Oral. Se recomienda que las vacunas con virus vivos atenuados no se suministren de forma concurrente con XELJANZ® Solución Oral. Se recomienda que todos los pacientes sean regularizados con todas las inmunizaciones de acuerdo con su protocolo de inmunización antes de iniciar la terapia de XELJANZ® Solución Oral. El intervalo entre la vacunación y el inicio del tratamiento con tofacitinib debe estar en concordancia con los lineamientos actuales de vacunación en relación con los agentes inmunomoduladores. De manera coherente con estos lineamientos, si se administra una vacuna de herpes zóster vivo, debe administrarse solamente a pacientes con antecedentes conocidos de varicela o aquellos que resulten seropositivos para el virus de varicela zóster. La vacunación debe ocurrir al menos 2 semanas pero de preferencia 4 semanas antes del comienzo de la administración de agentes inmunomoduladores como el tofacitinib.

En un ensayo clínico controlado, se evaluó la respuesta humoral a la vacunación concurrente con la vacuna contra la influenza y la vacuna neumocócica polisacárida en pacientes con artritis reumatoide que estaban iniciando la toma de tofacitinib 10 mg o de placebo, dos veces al día. Un porcentaje similar de pacientes alcanzó una respuesta humoral satisfactoria a la vacuna contra la influenza (incremento de ≥ 4 veces en ≥ 2 de 3 antígenos) en el grupo de tratamiento con tofacitinib (57%) y en el grupo de placebo (62%). Se observó una reducción modesta en el porcentaje de pacientes que alcanzó una respuesta humoral satisfactoria a la vacuna neumocócica polisacárida (aumento de ≥ 2 veces en ≥ 6 de 12 serotipos) en los pacientes tratados con una monoterapia de tofacitinib (62%) y con una monoterapia de metotrexato (62%) en comparación con los que recibieron placebo (77%). La reducción en la tasa de respuesta fue mayor en los pacientes que recibieron ambos, tofacitinib y metotrexato (32%). Se desconoce la importancia clínica de este hallazgo.

En un estudio de vacunas por separado se evaluó la respuesta humoral a la vacunación concurrente con la vacuna contra la influenza y la vacuna neumocócica polisacárida en pacientes que recibieron tofacitinib 10 mg dos veces al día durante una mediana de aproximadamente 22 meses. Más del 60% de los pacientes tratados con tofacitinib (con o sin metotrexato) tuvieron respuestas satisfactorias a las vacunas contra la influenza y neumocócica. De manera coherente con el ensayo controlado, los pacientes que recibieron tofacitinib y MTX tuvieron una tasa de respuesta menor a la vacuna neumocócica polisacárida en comparación con los tratados con una monoterapia de tofacitinib (66% frente a 89%).

Un estudio controlado en pacientes con artritis reumatoide con metotrexato de base evaluó las respuestas humoral y mediada por células a la inmunización con una vacuna de virus vivo atenuado (Zostavax) indicada para la prevención del herpes zóster. La inmunización ocurrió de 2 a 3 semanas antes del comienzo de un tratamiento de 12 semanas con tofacitinib 5 mg dos veces al día o placebo. Seis semanas luego de la inmunización con la vacuna de zóster, los que recibieron tofacitinib y placebo mostraron respuesta humoral y mediada por células similares (cambio de incremento medio de anticuerpos IgG VZV de 2.11 para los que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día y 1.74 con placebo dos veces al día; incremento de ≥ 1.5 veces en el 57% de los que recibieron tofacitinib y en el 43% de los que recibieron placebo; cambio de incremento medio de células T VZV formadoras de puntos en el ensayo de puntos por inmunoabsorción unida a enzimas (ELISPOT), fue de 1.5 con tofacitinib 5 mg dos veces al día y 1.29 en placebo dos veces al día). Estas respuestas fueron similares a aquellas observadas en voluntarios sanos de 50 años y mayores.

En este estudio un paciente experimentó diseminación de la cepa del virus varicela zóster de la vacuna, 16 días luego de la vacunación. El paciente no había estado expuesto al virus de la varicela anteriormente, como se evidenció por la ausencia de antecedentes de infección por varicela y la ausencia de anticuerpos de varicela en el periodo inicial. Se interrumpió el tratamiento con tofacitinib y el paciente se recuperó luego del tratamiento con dosis estándar de la medicación antiviral. Análisis posteriores mostraron que este paciente produjo células T antivaricela y respuestas de anticuerpos robustas a la vacuna aproximadamente 6 semanas después de la vacunación, pero no a las 2 semanas posteriores a la vacunación, como se esperaba para una infección principal.

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. La dosificación de XELJANZ® Solución Oral no debe exceder 5 mg dos veces al día en pacientes con insuficiencia renal grave. Para recomendaciones específicas sobre ajuste de dosis, ver la sección Dosis y vía de administración.

En ensayos clínicos, XELJANZ® Solución Oral no fue evaluado en pacientes con valores iniciales de depuración de creatinina (estimada por la ecuación de Cockroft-Gault) < 40 mL/min (ver las secciones Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. La dosificación con XELJANZ® Solución Oral no debe exceder 5 mg dos veces al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Para recomendaciones más específicas sobre ajuste de dosis, ver la sección Dosis y vía de administración.

XELJANZ® Solución Oral no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección Dosis y vía de administración).

En ensayos clínicos, XELJANZ® no fue evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave o en pacientes con serología positiva a VHB o VHC

Combinación con otras terapias:

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular: XELJANZ® Solución Oral no se ha estudiado y su administración debe evitarse en pacientes con AIJcp en combinación con FARME biológicos (por ejemplo, antagonistas del receptor de interleucinas 6 [IL-6R] y moduladores de coestimulación selectiva) e inmunosupresores potentes tales como azatioprina y la ciclosporina, debido a la posibilidad de aumento de la inmunosupresión y aumento del riesgo de infección.

Efectos en la capacidad de conducir y usar máquinas: No se han efectuado estudios formales sobre los efectos en la capacidad de conducir y usar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

XELJANZ® Solución Oral no ha sido estudiado y debe evitarse su uso en combinación con los antagonistas del TNF, antagonistas del IL-1R, antagonistas del IL-6R, anticuerpos monoclonales anti-CD20, antagonistas IL-17, antagonistas IL-12/IL23, antiintegrinas, moduladores selectivos de la coestimulación e inmunosupresores potentes como azatioprina, ciclosporina y tacrolimus, debido a la posibilidad de una mayor inmunosupresión y al mayor riesgo de infecciones.

El tratamiento con XELJANZ® Solución Oral debe interrumpirse si el paciente desarrolla alguna infección grave hasta que ésta se haya controlado.

Vía de administración: XELJANZ® Solución Oral es administrado por vía oral con o sin alimentos.

Posología para la artritis idiopática juvenil de curso poliarticular: XELJANZ® Solución Oral se puede administrar como monoterapia o en combinación con metotrexato (MTX).

La dosis recomendada de tofacitinib para los pacientes con AIJcp de 2 años y mayores es tofacitinib tabletas 5 mg dos veces al día o tofacitinib solución oral con dosis equivalente basada en el peso dos veces al día, la cual no se debe exceder (tabla 4).

Tabla 4. Dosificación recomendada de tofacitinib para los pacientes con AIJcp de 2 años y mayores

* Los pacientes ≥ 40 kg tratados con tofacitinib 5 mL solución oral dos veces al día se pueden cambiar a tofacitinib 5 mg tabletas dos veces al día. Los pacientes < 40 kg no se pueden cambiar de la solución oral de tofacitinib.

Ajuste de la dosis debido a anormalidades de laboratorio (ver Precauciones generales): El ajuste de la dosis o la interrupción de la dosificación pueden ser necesarios para el manejo de alteraciones en pruebas de laboratorio relacionadas con la dosis incluyendo linfopenia, neutropenia y anemia, como se describe en las tablas 5, 6 y 7 a continuación.

No se recomienda iniciar XELJANZ® Solución Oral en pacientes con conteo de linfocitos < 500 células/mm3.

Tabla 5. Ajuste de la dosis para linfopenia

Se recomienda no iniciar XELJANZ® Solución Oral en pacientes con conteo absoluto de neutrófilos (ANC) < 1000 células/mm3.

Tabla 6. Ajuste de la dosis para neutropenia

No se recomienda iniciar XELJANZ® Solución Oral en pacientes con hemoglobina < 9 g/dL.

Tabla 7. Ajuste de la dosis para anemia

Poblaciones Especiales:

Insuficiencia renal: Si la dosis de XELJANZ® Solución Oral es de 5 mg dos veces al día, la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal grave es XELJANZ® Solución Oral de 5 mg una vez al día (ver secciones Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave (incluidos, pero no limitados a los que se someten a hemodiálisis), la dosis recomendada de XELJANZ® Solución Oral es de 3.2 mg, 4 mg o 5 mg una vez al día, si la dosis en presencia de una función renal normal es de 3.2 mg, 4 mg o 5 mg dos veces al día, respectivamente (ver secciones Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).

Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. XELJANZ® no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg una vez al día si la dosis en presencia de una función renal normal es de 5 mg dos veces al día. Para XELJANZ® Solución Oral, la dosis recomendada es de 3.2 mg, 4 mg o 5 mg una vez al día si la dosis en presencia de una función renal normal es de 3.2 mg, 4 mg o 5 mg dos veces al día, respectivamente (ver secciones Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes con artritis idiopática juvenil de curso poliarticular que reciben inhibidores del citocromo P450 (CYP3A4) y citocromo 2C19 (CYP2C19):

Para indicaciones con una dosis máxima recomendada de XELJANZ® Solución Oral 5 mg dos veces al día en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol) o uno o más medicamentos concomitantes que resultan en una inhibición moderada del CYP3A4 y una inhibición potente del CYP2C19 (p. ej., fluconazol) la dosis recomendada de XELJANZ® solución oral es de 5 mg una vez al día.

En pacientes que reciben inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) o uno o más medicamentos concomitantes que producen tanto una inhibición moderada del CYP3A4 y una potente inhibición de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol), la dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg una vez al día si la dosis en presencia de una función renal normal es de 5 mg dos veces al día. Para XELJANZ® Solución Oral, la dosis recomendada es de 3.2 mg, 4 mg o 5 mg una vez al día, si la dosis en presencia de una función renal normal es de 3.2 mg, 4 mg o 5 mg dos veces al día, respectivamente (ver secciones Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia)

Pacientes con artritis idiopática juvenil de curso poliarticular que reciben inductores del citocromo P450 (CYP3A4): La coadministración de XELJANZ® Solución Oral con inductores potentes del CYP (por ejemplo, rifampicina) puede causar reducción o pérdida de la respuesta clínica (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). No se recomienda la coadministración de inductores potentes de CYP3A4 con XELJANZ® Solución Oral.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de 65 años y mayores.

Pacientes pediátricos: Se ha evaluado la seguridad y eficacia de XELJANZ® Solución Oral 5 mg dos veces al día o a la dosis equivalente basada en el peso dos veces al día en pacientes con AIJcp de 2 años a < 18 años.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay experiencia con sobredosis de XELJANZ® Solución Oral. No hay un antídoto específico para la sobredosis de XELJANZ® Solución Oral. El tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. En caso de sobredosis, se recomienda que se vigilen los signos y síntomas de reacciones adversas. Los pacientes que desarrollen reacciones adversas deben recibir tratamiento adecuado.

Los datos farmacocinéticos e incluyendo una sola dosis de 100 mg en voluntarios sanos indican que más de 95% de la dosis administrada será eliminada en las primeras 24 horas.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con un frasco de 240 mL.

Cada botella esta empaquetada con un adaptador de botella a presión y una jeringa de dosificación oral de 5 mL con graduaciones de 3.2 mL, 4 mL y 5 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 °C. Conserve el frasco bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. En caso de embarazo o lactancia, consulte a su médico. Agítese antes de usarse. No se administre si el cierre ha sido violado. Literatura exclusiva para profesionales de la salud.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y MEX.AEReporting@pfizer.com y a la línea Pfizer 800 401 2002.

PFIZER, S.A. DE C.V.

Km. 63 Carretera México-Toluca

Zona Industrial, C.P. 50140 Toluca,

México, México

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