FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Perindopril arginina 3.5 mg, 7.0 mg, 14.0 mg
Amlodipino 2.5 mg, 5.0 mg, 10.0 mg
Equivalente a 3.4675 mg, 6.935 mg, 13.870 mg de Besilato de amlodipino
Excipiente cbp 1 comprimido
Excipientes:
Lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, sílice coloidal anhidra y estearato de magnesio.

NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO:

Registro Núm. 259M2019 SSA IV

Última revisión 05 de diciembre de 2019

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

VIALIBRAM® está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial de los adultos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades Farmacocinéticas:

La velocidad y el grado de absorción del perindopril y del amlodipino a partir de VIALIBRAM® no difieren de manera significativa de la velocidad y el grado de absorción del perindopril y del amlodipino a partir de sus formulaciones correspondientes en comprimidos.

Perindopril:

Absorción:

Después de su administración oral, el perindopril se absorbe con rapidez y alcanza una concentración máxima en la primera hora. La semivida plasmática del perindopril es de 1 hora.

El perindopril es un profármaco. El 27% de la dosis administrada de perindopril alcanza la circulación sanguínea en forma del metabolito activo perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril da cinco metabolitos, todos inactivos. La concentración plasmática máxima del perindoprilato se alcanza entre la tercera y la cuarta hora.

La ingestión de alimentos disminuye la conversión hacia el perindoprilato y, por lo tanto, la biodisponibilidad; por eso, el perindopril arginina debe administrarse por vía oral, en una sola dosis diaria, por la mañana, antes del desayuno.

Se observado una relación lineal entre la dosis del perindopril y la exposición plasmática.

Distribución:

El volumen de distribución se aproxima a 0.2 L/kg de perindoprilato no ligado. La unión del perindoprilato a las proteínas del plasma es del 20%, sobre todo a la enzima convertidora de la angiotensina, pero depende de la concentración.

Eliminación:

El perindoprilato se excreta en la orina y las semivida terminal de la fracción no ligada es de unas 17 horas, por lo que el estado de equilibrio se alcanza en cuatro días.

Amlodipino:

Absorción, distribución, unión a las proteínas del plasma:

Después de la administración oral de dosis terapéuticas, el amlodipino se absorbe bien y los niveles sanguíneos máximos se alcanzan entre 6 y 12 horas más tarde. La biodisponibilidad absoluta varía entre el 64 y el 80%, según las estimaciones. El volumen de distribución se aproxima de 21 L/kg. Los estudios in vitro han revelado que aproximadamente el 97.5% del amlodipino circulante está unido a las proteínas del plasma.

La biodisponibilidad del amlodipino no se altera con la ingesta.

Biotransformación, eliminación:

La semivida de eliminación plasmática terminal es de unas 35-50 horas y corresponde con la administración de una sola dosis diaria. El amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado resultando en metabolitos inactivos; el 10% del compuesto precursor y el 60% de los metabolitos se excretan en la orina.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica (edad menor de 18 años):

No se dispone de datos farmacocinéticos sobre la población pediátrica.

Pacientes de edad avanzada:

El tiempo que tarda el amlodipino en alcanzar la concentración plasmática máxima es parecido en los ancianos y en sujetos más jóvenes. El aclaramiento del amlodipino tiende a disminuir en los ancianos, con los incrementos consiguientes de ABC y de la semivida de eliminación.

La eliminación del perindoprilato se reduce en los ancianos. La función renal debe vigilarse antes de incrementar la dosis. Por eso, el seguimiento médico habitual incluye el análisis de la creatinina y del potasio (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Insuficiencia renal:

La dosis inicial recomendada de VIALIBRAM® en los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 ml/min y 60 ml/min) es de 3.5 mg/2.5 mg en días alternos (ver Dosis y vía de adminsistración).

La farmacocinética del amlodipino no es influenciada de manera significativa por la insuficiencia renal. El amlodipino no es una sustancia dializable.

La eliminación del perindoprilato disminuye en los pacientes con insuficiencia cardiaca o renal.

Por lo tanto, el seguimiento médico habitual incluye el análisis de la creatinina y del potasio (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Insuficiencia hepática:

Se recomienda prudencia ante pacientes con hepatopatías (ver Dosis y vía de administración y Precacuciones generales).

Existen muy pocos datos sobre la administración de amlodipino a pacientes hepatópatas. Los pacientes con insuficiencia hepática tienen un aclaramiento disminuido del amlodipino, por lo que se prolonga su semivida media y aumenta de un 40-60% el valor de ABC.

El aclaramiento del perindoprilato durante la diálisis equivale a 70 ml/min. La cinética del perindopril se modifica en los enfermos cirróticos: el aclaramiento hepático de la molécula precursora disminuye de mitad. Sin embargo, la cantidad del perindoprilato formado no se reduce y, por este motivo, no se precisa ningún ajuste posológico (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Propiedades Farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: IECA y antagonistas del calcio, código ATC: C09BB04.

Mecanismo de acción:

VIALIBRAM® combina dos antihipertensivos con mecanismos complementarios para controlar la presión arterial de los pacientes con hipertensión esencial: el amlodipino pertenece al grupo de antagonistas del calcio, y el perindopril, al grupo de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.

La combinación de estas sustancias posee un efecto antihipertensivo aditivo.

Efectos farmacodinámicos:

Perindopril:

El perindopril es un inhibidor de la enzima que transforma la angiotensina I en angiotensina II (enzima convertidora de la angiotensina, ECA). La enzima convertidora, o cinasa, es una exopeptidasa que facilita la conversión de la angiotensina I en el vasoconstrictor angiotensina II y que descompone el vasodilatador bradicinina en un heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA reduce la angiotensina II en el plasma, con lo que aumenta la actividad plasmática de la renina (al inhibirse la retroalimentación negativa de la liberación de renina) y reduce la secreción de aldosterona. Como la ECA inactiva la bradicinina, la inhibición de la ECA aumenta la actividad de los sistemas calicreína-cinina circulante y local (y, en consecuencia, también la activación del sistema prostaglandínico). Es posible que este mecanismo contribuya a la acción hipotensora de los IECA y responda, en parte, de algunos de sus reacciones adversas (p. ej., tos).

El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Los demás metabolitos no inhiben la actividad de la ECA in vitro.

Amlodipino:

El amlodipino es un inhibidor del aflujo de los iones de calcio que pertenece al grupo de las dihidropiridinas (bloqueador de los canales lentos o antagonistas del calcio) e inhibe el aflujo transmembranario de los iones de calcio hacia los músculos lisos cardiaco y vascular.

El mecanismo de la acción antihipertensiva del amlodipino se debe a un efecto relajante directo del músculo liso vascular. El mecanismo concreto, por el que el amlodipino alivia la angina de pecho, no se ha establecido por completo, no obstante el amlodipino reduce la carga isquémica total a través de estas dos acciones:

El amlodipino dilata las arteriolas periféricas y reduce así la resistencia periférica total (poscarga), contra la que trabaja el corazón. Como la frecuencia cardiaca se mantiene estable, esta descarga del corazón reduce el consumo energético y los requerimientos de oxígeno del miocardio.

El amlodipino probablemente también dilata los troncos arteriales, las arterias y las arteriolas coronarias, tanto en las regiones sanas como en las isquémicas. Esta dilatación aumenta la liberación de oxígeno al miocardio de los pacientes con espasmo de las arterias coronarias (angina de Prinzmetal o variante).

Eficacia clínica y seguridad:

Perindopril/amlodipino:

En un estudio de 8 semanas, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, factorial sobre 1581 pacientes aleatorizados con hipertensión leve o moderada (valores medios en decúbito de la presión sistólica ≥ 150 y < 180 mm Hg y diastólica ≥ 95 y < 110 mm Hg), la asociación perindopril/amlodipino en dosis fijas de 3.5 mg/2.5 mg produjo descensos de las presiones sistólica y diastólica medias (22.0/13.6 mm Hg) significativamente mayores, desde el punto de vista estadístico y clínico, que el placebo (14.2/9.3 mm Hg) y los componentes respectivos en monoterapia (16.3/9.7mm Hg con 3.5 mg de perindopril y 16.0/10.3 mm Hg con 2.5 mg de amlodipino) (p< 0.001 para todas las comparaciones).

En un estudio de 6 meses, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado, 1774 pacientes con hipertensión leve o moderada (valores medios en decúbito de la presión sistólica ≥ 150 mm Hg y < 180 mm Hg y de la presión diastólica ≥ 95 mm Hg y < 110 mm Hg) recibieron bien perindopril/amlodipino 3.5 mg/2.5 mg, ajustado, en caso necesario, a 7 mg/5 mg, 14 mg/10 mg, y 14 mg/10 mg combinado con indapamida 1.5 mg, bien una estrategia de valsartán-amlodipino (80 mg de valsartán, ajustados hasta 160 mg, y luego valsartán/amlodipino en dosis de 160 mg/5 mg y 160 mg/10 mg).

A los tres meses de tratamiento, el descenso medio de las presiones sistólica y diastólica resultó clínica y estadísticamente mayor en el grupo de VIALIBRAM® (25.9mm Hg, p≤ 0.001, y 16.9 mm Hg, p< 0.001, respectivamente) que en el de valsartán-amlodipino (23.6 mm Hg y 15.5 mm Hg, respectivamente).

El porcentaje de pacientes con la presión arterial controlada alcanzó un 56.4% con perindopril/amlodipino frente a un 49.0% con valsartán/amlodipino (p=0.002), y la tasa de pacientes respondedores (bien controlados o con una reducción mínima de la presión sistólica de 20 mm Hg o de la diastólica de 10 mm Hg) llegó a 87.4% frente a 81.6%, respectivamente (p < 0.001).

La superioridad de VIALIBRAM® sobre la estrategia de valsartán-amlodipino, a tenor del descenso de la presión arterial y de las tasas de control y de respuesta, se observó desde el comienzo del tratamiento (1 mes) y se mantuvo en cada visita hasta los 6 meses.

Estos resultados se confirmaron mediante la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) durante 24 horas de un subgrupo de 1029 pacientes. El descenso de los valores medios de las presiones sistólica y diastólica durante las 24 horas, observado a los 3 y 6 meses, resultó mayor con la estrategia de la asociación perindopril/amlodipino en dosis fijas (15.5/9,4 mm Hg y 17/10.4 mm Hg, respectivamente) que con la estrategia de valsartán-amlodipino (12.7/8.0 mm Hg y 14.7/9.2 mm Hg, respectivamente) (p≤ 0.001).

Durante el seguimiento abierto del estudio, de 8 meses de duración, sobre 1554 pacientes, el perfil de seguridad de perindopril/amlodipino en dosis de 3.5 mg/2.5 mg, 7 mg/ 5mg y 14 mg/10 mg, se ajustó a los perfiles de seguridad del perindopril y del amlodipino.

En otro estudio de 9 meses, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado, 3270 pacientes con hipertensión leve, moderada o grave (presión sistólica ≥ 150 mm Hg y < 200 mm Hg y/o presión diastólica ≥ 95 mm Hg y < 115 mm Hg) recibieron bien perindopril/amlodipino 3.5 mg/2.5 mg, ajustados en caso de necesidad hasta 7 mg/5 mg, 14 mg/5 mg y 14 mg/10 mg, bien una estrategia de irbesartán-hidroclorotiazida (150 mg de irbesartán y luego irbesartán/hidroclorotiazida en dosis de 150 mg/12.5 mg, 300 mg/12.5 mg y 300 mg/25 mg).

El porcentaje de pacientes con la presión arterial controlada (definida como una presión sistólica/diastólica < 140/90 mm Hg para personas no diabéticas y < 130/80 mm Hg para personas diabéticas) aumentó de manera estadísticamente significativa con cada dosis del tratamiento combinado de perindopril/amlodipino en dosis fijas, durante cada período de evaluación hasta los 6 meses (p< 0.001 hasta 3 meses y p≤ 0.003 para el último periodo hasta los 6 meses).

A los 6 meses de tratamiento, el descenso medio de la presión arterial en el grupo de perindopril/amlodipino se asemejaba al del grupo de irbesartán-hidroclorotiazida, de acuerdo con la presión sistólica (p=0.106) y diastólica (p=0.050) (22.0/10.1 mm Hg con perindopril/amlodipino y 22.5/9.6 mm Hg con irbesartán-hidroclorotiazida).

Las reacciones adversas más frecuentes en los estudios clínicos consistieron en mareos, tos y edema (ver Reacciones secundarias y adversas).

Las reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos coincidieron con las previstas a partir de los perfiles de seguridad de los componentes perindopril y amlodipino.

Datos de estudios clínicos del doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia.

Dada la similitud de sus propiedades farmacológicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a los principios activos, o a cualquier otro inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), a los derivados dihidropiridínicos o a cualquiera de los excipientes contenidos en VIALIBRAM®.

• Insuficiencia renal grave (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

• Antecedentes de angioedema, asociados con el tratamiento previo con un IECA.

• Angioedema hereditario o idiopático.

• Segundo y tercer trimestre de embarazo (ver Precauciones generales y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

• Hipotensión grave.

• Shock, incluyendo shock cardiogénico.

• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (ej. estenosis aórtica de grado alto).

• Insuficiencia cardiaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

• Uso concomitante con aliskirén por pacientes con diabetes mellitus o con insuficiencia renal (TGF < 60 ml/min,1.73m2) (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Tratamientos extracorpóreos que conllevan el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Estenosis bilateral grave de la arteria renal o estenosis de la arteria renal en un único riñón funcional (ver Precauciones generales).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Debido a los efectos de los componentes individuales de esta asociación sobre el embarazo y la lactancia:

VIALIBRAM® no está recomendado durante el primer trimestre de embarazo. VIALIBRAM® está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres de embarazo.

VIALIBRAM® no está recomendado durante la lactancia. Por lo tanto se debe tomar una decisión entre abandonar la lactancia o interrumpir el tratamiento con VIALIBRAM® teniendo en cuenta la importancia de este tratamiento para la madre.

Embarazo:

Relacionadas con perindopril:

No se recomienda el uso de los IECA durante el primer trimestre del embarazo (ver Precauciones generales). El uso de los IECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con IECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con IECA y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a IECA durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

Si se produce una exposición a IECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con IECAs deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Relacionado con amlodipino:

No se ha establecido la seguridad de amlodipino durante el embarazo en la especie humana.

En estudios con animales se observó toxicidad reproductiva a dosis altas (Ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad). El uso durante el embarazo está únicamente recomendado si no hay otra alternativa segura y cuando la enfermedad en si misma implica un mayor riesgo para la madre y el feto.

Lactancia:

Relacionado con perindopril:

No se recomienda el uso de perindopril durante la lactancia ya que no se dispone de información en relación a su uso durante la misma y son preferibles los tratamientos alternativos que tengan un mejor perfil de seguridad establecido para su uso durante la lactancia, especialmente si el niño es recién nacido o prematuro.

Relacionado con amlodipino:

Se desconoce si el amlodipino es eliminado en la leche materna. Se debe decidir si continuar/interrumpir la lactancia o el tratamiento con amlodipino teniendo en cuenta el posible beneficio de la lactancia para el bebé y el posible beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad:

Relacionadas con perindopril:

No se ha apreciado ningún efecto sobre la función reproductora o la fertilidad.

Relacionadas con amlodipino:

Se han notificado casos de cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes tratados con bloqueadores de los canales de calcio. Los datos clínicos son insuficientes con respecto al posible efecto de amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se encontraron reacciones adversas en la fertilidad de los machos (Ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad:

El perfil de seguridad de VIALIBRAM® fue evaluado en un estudio controlado de 6 meses que incluyó 1771 pacientes, 887 de los cuales recibieron VIALIBRAM®; en un estudio controlado de 6 semanas que incluyó 837 pacientes, de los cuales 279 recibieron VIALIBRAM®, y en un estudio controlado con placebo de 8 semanas que incluyó 1581 pacientes, 249 de los cuales recibieron VIALIBRAM®.

En estos estudios clínicos no se observaron reacciones adversas nuevas y significativas con la combinación, en comparación con los efectos conocidos de los componentes por separado.

Las reacciones adversas siguientes fueron las que se notificaron con más frecuencia durante los estudios clínicos: mareos, tos y edema.

Las reacciones adversas previamente notificadas durante los estudios clínicos y/o la experiencia posterior a la comercialización con cualquiera de los componentes de VIALIBRAM® (perindopril y amlodipino) se han enumerado en la tabla siguiente, ya que pueden ocurrir con la combinación en dosis fijas.

Lista tabulada de reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas han sido observadas durante el tratamiento con VIALIBRAM®, perindopril o amlodipino administrados de forma separada y según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas MedDRA son:

Muy Frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100); Raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); Muy raras (< 1/10,000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

* Frecuencia calculada a partir de los estudios clínicos en los que se notificaron espontáneamente los acontecimientos adversos.

Información adicional sobre la combinación perindopril/amlodipino:

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas, se comprobó que el edema periférico, una reacción adversa conocida del amlodipino, ocurría con una incidencia más baja entre los pacientes tratados con la combinación de perindopril/amlodipino (3.5 mg/2.5 mg) que con amlodipino (5 mg en monoterapia) (1.6% y 4.9%, respectivamente).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continua de la relación riesgo/beneficio del medicamento. Se invita a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Centro Nacional de Farmacovigilancia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Perindopril/amlodipino:

En un estudio preclínico de la seguridad se ha comprobado la buena tolerancia, por las ratas, de una combinación de perindopril más amlodipino. Los datos del estudio de toxicidad, por vía oral, de 13 semanas de duración fueron coherentes con los obtenidos cuando se administran ambos principios activos, perindopril y amlodipino, por separado. No apareció ninguna toxicidad nueva ni aumentó la intensidad de los efectos tóxicos asociados a cualquiera de los componentes.

Perindopril:

En los estudios de toxicidad crónica por vía oral (ratas y monos), el órgano afectado de manera reversible es el riñón.

No se ha observado mutagenicidad en los estudios in vitro o in vivo.

Los estudios de la toxicidad reproductiva (ratas, ratones, conejos y monos) no mostraron ningún signo de embriotoxicidad o teratogenicidad. Sin embargo, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina inducen, como grupo, reacciones adversas sobre el desarrollo fetal tardío, que causan muerte fetal y defectos congénitos en roedores y conejos: se han observado lesiones renales y aumento de la mortalidad peri- y postnatal.

En los estudios de larga duración con ratas y ratones no se ha detectado carcinogenicidad. La fertilidad de los machos y hembras de rata no se alteró.

Amlodipino:

Toxicidad reproductiva:

Los estudios reproductivos con ratas y ratones han revelado un retraso en las fechas de parto, una prolongación en la duración del parto y una disminución de la supervivencia de las crías después de administrar dosis unas 50 veces superiores a la máxima recomendada para la especie humana (sobre una base de mg/kg).

Alteración de la fertilidad:

Las ratas tratadas antes del apareamiento con amlodipino (tratamiento de los machos durante 64 días y de las hembras durante 14 días) con dosis de hasta 10 mg/kg/día (ocho veces* la dosis máxima recomendada para la especie humana, 10 mg, sobre una base de mg/m2) no experimentaron cambios en su fertilidad. En otro estudio con ratas, en el que se administró besilato de amlodipino a machos de ratas durante 30 días, en una dosis comparable a la dosis humana (en mg/kg), se observaron descensos de la hormona foliculoestimulante y de la testosterona en el plasma y disminuciones de la densidad de los espermatozoides y del número de espermátides maduras y células de Sertoli.

Carcinogenia y mutagenicidad:

Las ratas y los ratones tratados con amlodipino, mezclado con el pienso, durante dos años en concentraciones que aportaban dosis diarias de 0.5, 1.25 y 2.5 mg/kg/día no mostraron ningún signo de carcinogenicidad. La dosis más alta (en el caso de los ratones similar a y en el de las ratas* el doble de la dosis máxima recomendada en clínica, 10 mg, sobre una base de mg/m2) se acercó a la dosis máxima tolerada por los ratones, pero no por las ratas.

Los estudios de mutagenicidad no revelaron ningún efecto relacionado con la medicación sobre los genes o los cromosomas.

*Basado en un peso del paciente de 50 kg.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Los datos obtenidos de ensayos clínicos han mostrado que el doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) a través del uso combinado de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) o aliskirén está asociado con una mayor frecuencia de eventos adversos como hipotensión, hiperpotasemia y función renal disminuida (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un único agente que actúe sobre el SRAA (ver Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Medicamentos inductores de hiperpotasemia:

Algunos medicamentos o grupos terapéuticos aumentan la frecuencia de hiperpotasemia: aliskirén, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, IECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, AINE, heparinas, inmunosupresores, ciclosporina o tacrolimus, trimetoprima y combinaciones de dosis fija con sulfametoxazol (cotrimoxazol). La combinación de VIALIBRAM® con estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperpotasemia.

Uso concomitante contraindicado (ver Contraindicaciones):

Aliskirén:

Entre los pacientes diabéticos o con insuficiencia renal, riesgo de hiperpotasemia, deterioro de la función renal y aumento de la morbimortalidad cardiovascular.

Tratamientos extracorpóreos:

Tratamientos extracorpóreos que conllevan el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente como diálisis o hemofiltración con algunas membranas de alto flujo (p. ej. membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextran sulfato debido al aumento de riesgo de reacciones anafilácticas graves (ver Contraindicaciones). Si este tipo de tratamiento es necesario, se debe considerar el uso de una membrana de diálisis de diferente tipo o un agente antihipertensivo de otra clase.

Uso concomitante desaconsejado (ver Precauciones generales):

Tratamiento concomitante con IECA y antagonistas de los receptores de angiotensina:

Se ha descrito en la literatura que el tratamiento concomitante con IECA y un antagonista de los receptores de angiotensina en pacientes con enfermedad aterosclerótica, insuficiencia cardiaca o diabetes con daño organico conlleva una mayor frecuencia de hipotensión, síncope, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluida la insuficiencia renal aguda), si se compara con la admnistración de un único preparado con acción sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. El bloqueo dual (p. ej. Mediante combinación de un IECA con un antagonista de los receptores de angiotensina II) debe limitarse a casos definidos indivualmente con una vigilancia cuidadosa de la función renal, los niveles de potasio y la presión arterial.

Estramustina:

Riesgo de incremento de los reacciones adversas, como edema angioneurótico (angioedema).

Inhibidores de mTOR (ej. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

El riesgo de angioedema puede aumentar en los pacientes que tomen de forma concomitante un tratamiento con inhibidores de mTOR (ver Precauciones generales).

Diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., triamtereno, amilorida), potasio (sales):

Hiperpotasemia (potencialmente mortal), sobre todo asociada a una insuficiencia renal (efectos hiperpotasémicos aditivos). Los IECA no deben asociarse a sustancias hiperpotasémicas, salvo en la hipopotasemia.

Se desaconseja la combinación de VIALIBRAM® con los medicamentos citados más arriba (ver Precauciones generales). Si el uso concomitante estuviera, no obstante, indicado, se administrarán los medicamentos con cautela y se monitorizará el potasio sérico con frecuencia. Sobre el uso de la espironolactona en la insuficiencia cardiaca, véase más adelante.

Litio:

Durante la administración concomitante con los IECA se han notificado aumentos reversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad. No se recomienda el uso asociado de litio con VIALIBRAM®. Si la asociación resulta necesaria, se recomienda un seguimiento cuidadoso de los niveles séricos de litio (ver Precauciones generales).

Dantroleno (infusión):

En animales, se han observado fibrilación ventricular mortal y colapso cardiovascular asociados a la hiperpotasemia tras la administración de verapamilo y dantroleno por vía intravenosa. Dado el riesgo de hiperpotasemia, se recomienda evitar la coadministración de VIALIBRAM®, que contiene amlodipino, un antagonista del calcio, a los pacientes sensibles a la hipertermia maligna y como tratamiento de la hipertermia maligna.

Uso concomitante con cuidado especial:

Antidiabéticos (insulina, antidiabéticos orales):

Según indican los estudios epidemiológicos, la administración concomitante de IECA y antidiabéticos (insulinas, antidiabéticos orales) puede prolongar el efecto hipoglucemiante con el riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno parece acentuarse en las primeras semanas del tratamiento combinado y en los pacientes con insuficiencia renal.

Baclofeno:

Potenciación del efecto antihipertensivo. Si es necesario debe realizarse una monitorización de la presión arterial y de la función renal, y adaptación de la dosis del antihipertensivo.

Diuréticos no ahorradores de potasio:

Los pacientes tratados con diuréticos y, en particular, aquellos con disminución de volumen y/o sales, pueden experimentar un descenso exagerado de la presión arterial después de comenzar el tratamiento con un IECA. La posibilidad de efectos hipotensores puede ser reducida retirando el diurético, incrementando el volumen o la ingesta de sal antes de empezar con VIALIBRAM®.

En la hipertensión arterial, cuando el tratamiento diurético previo ha causado una disminución salina o de la volemia, se suspenderá el diurético antes de empezar con VIALIBRAM®; luego, se puede reintroducir un diurético no ahorrador de potasio.

Durante las primeras semanas de tratamiento con VIALIBRAM® se monitorizará la función renal (niveles de creatinina).

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona):

Con dosis de eplerenona o espironolactona comprendidas entre 12.5 mg y 50 mg al día y con dosis bajas de IECA:

En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca de clase II-IV (NYHA), con una fracción de eyección < 40%, y si se ha administrado tratamiento previo con IECA y diuréticos de ASA, riesgo de hiperpotasemia, potencialmente mortal, sobre todo si no se respetan las recomendaciones para la prescripción de esta combinación.

Antes de iniciar el tratamiento combinado, verificar la ausencia de hiperpotasemia e insuficiencia renal.

Se aconseja una monitorización estrecha de la potasemia y de la creatininemia durante el primer mes de tratamiento (frecuencia semanal de los análisis); luego, se continuará con análisis mensuales.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) incluyendo ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/día:

Cuando se administran simultáneamente IECAS con antiinflamatorios no esteroideos (es decir, ácido acetilsalicílico con pauta posológica antiinflamatoria, inhibidores de la COX-2 y AINEs no selectivos), puede producirse una atenuación del efecto antihipertensivo. El uso concomitante de VIALIBRAM® y AINEs puede aumentar el riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo un posible fallo renal, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con una función renal deficiente preexistente. La asociación se debe administrar con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben ser hidratados adecuadamente y debe considerarse un seguimiento de la función renal al inicio del tratamiento concomitante y después de forma periódica.

Agentes inductores del CYP3A4:

No se dispone de datos sobre el efecto de los inductores del citocromo CYP3A4 sobre amlodipino. El uso concomitante de inductores del citocromo CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, Hypericum perforatum (Hierba de San Juan)) puede producir una reducción en la concentración plasmática de amlodipino. Se debe tener precaución cuando VIALIBRAM® se utiliza con inductores del citocromo CYP3A4.

Agentes inhibidores del CYP3A4:

El uso concomitante de amlodipino con inhibidores fuertes o moderados del citocromo CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como la eritromicina o la claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede dar lugar a un aumento significativo en la exposición a amlodipino. La traducción clínica de estas variaciones de la pK puede ser más pronunciada en los ancianos. Así, puede requerirse una monitorización clínica y un ajuste de dosis de VIALIBRAM®. Existe un aumento de riesgo de hipotensión en pacientes que están recibiendo claritromicina con amlodipino. Se recomienda una cuidadosa observación de los pacientes cuando se administra conjuntamente amlodipino con claritromicina.

Simvastatina:

La coadmnistración de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina incremento en un 77% la exposición a la simvastatine, en comparación con la simvastatina sola. Los pacientes tratados con 14 mg/10 mg de VIALIBRAM® deben limitar la dosis de simvastatina a 20 mg al día.

Uso concomitante con cierto cuidado:

Agentes antihipertensivos (como los betabloqueadores) y vasodilatadores:

El uso concomitante de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores de VIALIBRAM®. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos u otros vasodilatadores, puede producir una mayor reducción de la presión arterial y por lo tanto debe valorarse con precaución.

Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina):

Aumento del riesgo de angioedema por el descenso de la actividad de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV) inducido por la gliptina en los pacientes cotratados con un IECA.

Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos:

El uso concomitante de algunos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con VIALIBRAM® puede reducir aún más la presión arterial.

Simpaticomiméticos:

Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de VIALIBRAM®.

Corticoides, tetracosactida:

Reducción del efecto antihipertensivo (retención hidrosalina por los corticoides).

Alfabloqueadores (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina):

Aumento del efecto antihipertensivo y del riesgo de hipotensión ortostática.

Amifostina:

Puede potenciar el efecto antihipertensivo de amlodipino.

Oro:

Raramente se han comunicado reacciones nitritoides (los síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes tratados con oro por vía inyectable (aurotiomalato de sodio) y con tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA incluyendo perindopril.

Toronja:

No se aconseja la administración de VIALIBRAM® con toronja o jugo de toronja, ya que la biodisponibilidad del amlodipino aumenta en algunos pacientes y, en consecuencia, también su efecto antihipertensivo.

Tacrolimus:

Existe un riesgo de aumento de los niveles de tacrolimus en sangre cuando se administra conjuntamente con amlodipino. Para evitar la toxicidad de tacrolimus, la administración de amlodipino en pacientes tratados con tacrolimus requiere la monitorización de los niveles sanguíneos de tacrolimus y un ajuste de la dosis de tacrolimus cuando sea necesario.

Ciclosporina:

No se han realizado estudios de interacción de fármaco con ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos o en otras poblaciones, a excepción de pacientes con trasplante renal, donde se observaron aumentos variables de la concentración mínima de ciclosporina (media 0%-40%). Se debe considerar la monitorización de los niveles de ciclosporina en los pacientes con trasplante renal que estén tomando amlodipino, y se deben realizar reducciones de la dosis de ciclosporina según sea necesario.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Perindopril:

Raras: Bilirrubina sanguínea elevada, enzimas hepáticas elevadas.

Poco frecuentes: Urea sanguínea elevada, creatinina sanguínea elevada.

Amlodipino:

Muy raras: Enzimas hepáticas elevadas.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias especiales:

Hipersensibilidad/Angioedema:

Se ha descrito en raras ocasiones angioedema de la cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, incluyendo perindopril (ver Reacciones secundarias y adversas). Esto puede producirse en cualquier momento del tratamiento. En estos casos, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con VIALIBRAM® y se debe establecer una monitorización adecuada hasta asegurar una completa resolución de los síntomas. En aquellos casos en los que la inflamación se limitaba a la cara y los labios, el cuadro clínico desapareció generalmente sin tratamiento, aunque los antihistamínicos fueron útiles para aliviar los síntomas.

El angioedema asociado a un edema laríngeo puede ser mortal. Cuando haya una afectación de la lengua, la glotis o la laringe que pueda provocar una obstrucción de las vías respiratorias, deberá administrarse inmediatamente un tratamiento de urgencia. Este puede incluir la administración de adrenalina y/o el mantenimiento de la permeabilidad de la vía respiratoria. El paciente debe estar bajo estrecha supervisión médica hasta la resolución completa y mantenida de los síntomas.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con la toma de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina pueden tener un mayor riesgo de angioedema mientras reciben VIALIBRAM® (ver Contraindicaciones).

Se ha descrito raramente angioedema intestinal en pacientes tratados con IECAs. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no hubo angioedema facial previo y los niveles de esterasa C-1 eran normales. El angioedema se diagnosticó mediante diversos procedimientos incluyendo TAC abdominal, ultrasonidos o cirugía y los síntomas revirtieron tras interrumpir el tratamiento con el IECA. El angioedema intestinal deberá incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes tratados con IECAs que presenten dolor abdominal (ver Reacciones secundarias y adversas).

Uso concomitante con inhibidores de mTOR (ej. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

El riesgo de angioedema (ej. hinchazón de las vías respiratorias o lengua, con o sin insuficiencia respiratoria) puede estar aumentado en los pacientes que tomen de forma concomitante un tratamiento con inhibidores de mTOR (ej. sirolimus, everolimus, temsirolimus) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Reacciones anafilácticas durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL): Raramente, se han notificado reacciones anafilactictoides con amenaza vital en pacientes tratados con IECAs durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano. Estas reacciones se evitaron mediante la suspensión temporal del tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada aféresis.

Reacciones anafilácticas durante desensibilización:

Se han comunicado casos de pacientes que experimentaban reacciones anafilácticas mientras recibían inhibidores de la ECA durante tratamientos de desensibilización (ej. veneno de himenópteros). En estos pacientes, estas reacciones se pueden evitar mediante la retirada temporal del inhibidor de la ECA, pero reaparecen tras una reexposición inadvertida.

Neutropenia/Agranulocitosis/Trombocitopenia/Anemia:

Se ha comunicado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, y anemia en pacientes tratados con IECAs. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, raramente se presenta neutropenia. VIALIBRAM® se debe utilizar con extrema precaución en pacientes con colagenosis vascular, terapia inmunosupresora, tratamiento con alopurinol o procainamida, o una combinación de estos factores de riesgo, especialmente si hay una alteración renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves, de los cuales algunos pocos no respondieron a una terapia antibiótica intensiva. Si se utiliza VIALIBRAM® en este tipo de pacientes, se recomienda una monitorización periódica del recuento de glóbulos blancos y se deberá dar instrucciones a los pacientes para que comuniquen cualquier signo de infección (ej. dolor de garganta, fiebre).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):

Existe evidencia de que el uso concomitante de IECAs, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y función renal diminuida (incluyendo la insuficiencia renal aguda) en personas susceptibles, sobre todo cuando se combinan medicamentos que modifican ese sistema. Por lo tanto, se desaconseja el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona mediante la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) con un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA) o el aliskirén(ver Interacciones medicamentosas o de otro género y farmacocinética y farmacodinamia).

Si se considera absolutamente necesaria la terapia de bloqueo dual, sólo debe producirse bajo la vigilancia de un especialista y sujeta a una cuidadosa y frecuente supervisión de la función renal, electrólitos y presión arterial. No se deben utilizar IECAs y antagonistas de los receptores de angiotensina II de manera concomitante en pacientes con nefropatía diabética.

Aldosteronismo primario:

Generalmente los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden a fármacos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por ello, no se recomienda el uso de este medicamento.

Embarazo:

No se debe iniciar ningún tratamiento con VIALIBRAM® durante el embarazo. Excepto que se considere esencial continuar el tratamiento con VIALIBRAM®, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los IECA, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Uso en pacientes con insuficiencia renal:

VIALIBRAM® está contraindicado para los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) (ver Contraindicaciones).

La dosis inicial recomendada de VIALIBRAM® en los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 ml/min y 60 ml/min) es de 3.5 mg/2.5 mg en días alternos (ver Dosis y vía de administración). El seguimiento médico habitual de estos pacientes debe incluir el análisis del potasio y de la creatinina (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis arterial con un único riñón, que han sido tratados con inhibidores de la ECA, se ha observado aumento en la uricemia y la creatinina sérica, normalmente reversibles tras la discontinuación del tratamiento. Esto es especialmente probable en pacientes con insuficiencia renal. Si también está presente una hipertensión renovascular hay un aumento del riesgo de una hipotensión grave e insuficiencia renal. Algunos pacientes hipertensos sin aparente enfermedad renovascular preexistente han desarrollado aumentos en la uricemia y en la creatinina sérica, normalmente leves y transitorias especialmente cuando perindopril se ha administrado concomitantemente con un diurético. Esto es más probable que suceda en pacientes con insuficiencia renal preexistente.

El amlodipino puede ser administrado a pacientes con insuficiencia renal en las dosis habituales. Los cambios en la concentración plasmática de amlodipino no se correlacionan con el grado de insuficiencia renal. El amlodipino no es una sustancia dializable.

Transplante de riñón:

No se recomienda el tratamiento con VIALIBRAM®, debido a que no hay experiencia en cuanto a la administración de VIALIBRAM® en pacientes con transplante reciente de riñón.

Hipertensión renovascular:

Hay un aumento de riesgo de hipotensión e insuficiencia renal en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcional que son tratados con IECAs (ver Contraindicaciones). El tratamiento con diuréticos puede ser un factor contribuyente. La pérdida de función renal puede ocurrir simplemente con pequeños cambios en la creatinina sérica incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Uso en pacientes con alteraciones de la función hepática:

Rara vez los IECA se han asociado con un síndrome que se inicia con una ictericia colestásica y evoluciona a una necrosis hepática fulminante y (en ocasiones) muerte. No se comprende el mecanismo de este síndrome. Aquellos pacientes que estén tomando VIALIBRAM® y que desarrollen ictericia o un aumento notable de las enzimas hepáticas deben suspender VIALIBRAM® y ser sometidos a un seguimiento médico apropiado (ver Reacciones secundarias y adversas).

La semivida del amlodipino se prolonga y los valores ABC se ven más elevados en los pacientes con alteraciones de la función hepática.

Uso en pacientes de edad avanzada:

El inicio del tratamiento y el aumento de la dosis deben realizarse con precaución en pacientes de edad avanzada, dependiendo de la función renal La función renal se vigilará antes de aumentar la dosis. Por consiguiente, el seguimiento médico debe incluir un análisis del potasio y de la creatinina (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Precauciones de uso

Crisis hipertensivas:

No se han establecido ni la seguridad ni la eficacia del amlodipino en las crisis hipertensivas.

Uso en pacientes con insuficiencia cardiaca:

Los pacientes con insuficiencia cardiaca deben ser tratados con precaución.

VIALIBRAM® se administrará con cautela a los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, puesto que el amlodipino puede incrementar el riesgo de futuros episodios cardiovasculares y de mortalidad.

Hipotensión:

Los inhibidores de la ECA pueden producir una disminución de la presión arterial. Raramente se ha observado una hipotensión sintomática en pacientes con hipertensión no complicada y es más probable que suceda en pacientes con hipovolemia debida, por ejemplo, al tratamiento diurético, la dieta sin sal, la diálisis, la diarrea o los vómitos, o bien con una hipertensión grave dependiente de renina (ver Interacciones medicamentosas o de otro género y Reacciones secundarias y adversas). En pacientes con un riesgo elevado de hipotensión sintomática, se monitorizarán cuidadosamente la presión arterial, la función renal y el potasio sérico durante el tratamiento con VIALIBRAM®.

Se deben tener en cuenta consideraciones similares en los pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular en los que una caída pronunciada de la presión arterial pueda producir un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Si se produce una hipotensión, el paciente se debe colocar en posición supina y, si fuera necesario, debe recibir una infusión intravenosa de una solución de 9 mg/ml de cloruro de sodio (0.9%). Una hipotensión transitoria no es una contraindicación para proseguir el tratamiento, que puede reanudarse generalmente sin dificultad, una vez que aumente la presión arterial tras restablecerse la volemia.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral/cardiomiopatía hipertrófica:

Al igual que los IECA, perindopril se debe administrar con precaución a los pacientes con estenosis mitral y obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, por ejemplo la estenosis aórtica o la miocardiopatía hipertrófica.

Raza:

Los IECA causan un mayor porcentaje de angioedema en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de otras razas.

Los IECA pueden ser menos eficaces en la disminución de la presión arterial en la población de raza negra que en las poblaciones de raza no negra, posiblemente debido a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.

Tos:

Se ha descrito tos con el uso de VIALIBRAM®. Ésta se caracteriza por una tos no productiva, persistente y que desaparece al suspender el tratamiento. La tos inducida por los IECA debe ser considerada como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Intervención quirúrgica/anestesia:

En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que inducen hipotensión, perindopril pueden bloquear la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. VIALIBRAM® debe suspenderse un día antes de la intervención quirúrgica. Si tiene lugar una hipotensión y se atribuye a este mecanismo, se puede corregir mediante aumento de la volemia.

Hiperpotasemia:

Se han observado elevaciones del potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido perindopril. Los factores de riesgo para desarrollar hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, empeoramiento de la función renal, edad (> 70 años), diabetes mellitus, acontecimientos concurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardiaca aguda, acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (ej. espironolactona, eplerenona, triamtereno, o amilorida, solos o combinados), suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio; o aquellos pacientes tratados con otros medicamentos asociados con aumentos del potasio sérico (ej. heparina, otros IECA, antagonistas de la angiotensina II, ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g/día, inhibidores de COX-2 y AINE no selectivos, inmunosupresores, ciclosporina o tacrolimus, trimetoprima). El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio, particularmente en pacientes con insuficiencia renal, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico. La hiperpotasemia puede causar arritmias graves, algunas veces mortales. Si se considera necesario el uso concomitante de VIALIBRAM® y de alguno de los fármacos antes mencionados, deberán utilizarse con precaución y con una monitorización frecuente del potasio sérico (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Pacientes diabéticos:

Los niveles de glucemia deben ser controlados cuidadosamente en aquellos pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina, durante el primer mes de tratamiento con VIALIBRAM® (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Medicamentos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio:

Se desaconseja la combinación de VIALIBRAM® con medicamentos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Excipientes:

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, malabsorción de glucosa o galactosa o insuficiencia de lactasa de Lapp no deben tomar este medicamento.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

No se han efectuado estudios sobre los efectos de VIALIBRAM® sobre la capacidad de conducir o usar maquinaria.

El perindopril y el amlodipino pueden influir de forma leve o moderada sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. Si el paciente sufre mareos, cefalea, fatiga, cansancio o náuseas, puede alterarse su capacidad de reacción.

Se recomienda cautela con VIALIBRAM®, sobre todo al iniciar el tratamiento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía oral.

Posología:

La dosis inicial recomendada de VIALIBRAM® es de 3.5 mg/2.5 mg una vez al día.

Esta dosis se puede incrementar, a las cuatro semanas de tratamiento, hasta 7 mg/5 mg, una vez al día, si no se controla suficientemente la presión arterial del paciente con VIALIBRAM® 3.5 mg/2.5 mg.

Se puede plantear, cuando proceda, el ajuste hasta 14 mg/10 mg, una vez al día, si el paciente adulto no se controla suficientemente a las cuatro semanas de tratamiento con 7 mg/5 mg.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal (ver Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia)

VIALIBRAM® está contraindicado para los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) (ver Contraindicaciones).

La dosis inicial recomendada de VIALIBRAM® para los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 ml/min y 60 ml/min), es de 3.5 mg/2.5 mg en días alternos. Si no se controla suficientemente la presión arterial, se puede administrar una dosis de 3.5 mg/2.5 mg, una vez al día. Si fuera necesario, porque el paciente no se controla suficientemente, se puede aumentar esta dosis. El seguimiento médico habitual incluye el análisis de la creatinina y del potasio (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes con insuficiencia hepática (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia)

Se extremará la cautela cuando se prescriba VIALIBRAM® a pacientes con alteraciones graves de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia)

Se ha establecido la eficacia y la seguridad de VIALIBRAM® en pacientes de edad avanzada.

Deben tomarse precauciones al inicio del tratamiento dependiendo de la función renal. Tras iniciar el tratamiento, debe monitorizarse la función renal antes de aumentar la dosis, especialmente en pacientes de 75 años de edad o más. El seguimiento médico habitual incluye la monitorización de creatinina y potasio.

Población pediátrica:

No se han establecido ni la seguridad ni la eficacia de VIALIBRAM® para niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración:

El comprimido de VIALIBRAM® se administrará en una sola toma, a ser posible por la mañana, antes del desayuno.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No se han notificado casos de sobredosis con VIALIBRAM®.

Para amlodipino, la experiencia con sobredosis intencionada en humanos es limitada.

Síntomas: Los datos disponibles sugieren que una sobredosis severa puede provocar excesiva vasodilatación periférica y, posiblemente, taquicardia refleja. Se ha informado de hipotensión sistémica marcada y, probablemente, prolongada que puede llegar incluso al shock con resultado de muerte.

Tratamiento: La hipotensión clínicamente importante, debida a una sobredosis de amlodipino, requiere medidas de apoyo cardiovascular activas, incluida la monitorización frecuente de las funciones cardiaca y respiratoria, la elevación de las extremidades y el control del volumen circulante y de la excreción de orina.

La administración de vasoconstrictores puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre que su administración no esté contraindicada. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ser de ayuda para revertir los efectos del bloqueo de los canales del calcio.

El lavado gástrico puede ser útil en algunos casos. La administración de carbón activado en voluntarios sanos, inmediatamente después o durante las dos horas siguientes a la ingestión de 10 mg de amlodipino, ha demostrado reducir de forma significativa la absorción de amlodipino.

Como amlodipino se une en una elevada proporción a las proteínas plasmáticas, no es probable que la diálisis aporte beneficio alguno.

Para perindopril, están disponibles datos limitados de sobredosis en humanos. Los síntomas asociados con una sobredosis por inhibidores de la ECA pueden incluir hipotensión, shock circulatorio, alteraciones de electrólitos, fallo renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado para el caso de sobredosis es una infusión intravenosa de una solución salina normal. Si sobreviene una hipotensión, se debe colocar al paciente en posición de shock. Si está disponible, puede valorarse el tratamiento con una infusión de angiotensina II y/o catecolaminas por vía intravenosa. Perindopril puede eliminarse de la circulación sistémica por hemodiálisis (ver Precauciones generales). Está indicado el uso de marcapasos para una bradicardia resistente a tratamiento. Se deben monitorizar de forma continua los signos vitales, electrolitos séricos y la concentración de creatinina.

NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCIÓN:

Hecho en Irlanda por:

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Moneylands Gorey Road, Arklow,

Co. Wicklow, Irlanda.

Para:

Laboratórios Servier do Brasil LTDA.

Estrada dos Bandeirantes, 4211, Rio de Janeiro,

Rio de Janeiro, Brasil.

Representante Legal, distribuido e importado por:

BECKMAN LABORATORIES DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Dr. Barragán No. 531 Col. Narvarte,

C.P. 03020, Benito Juárez, Ciudad de México, México.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con frasco de polipropileno con 30 comprimidos de 3.5 mg/2.5 mg, 7 mg/5 mg ó 14 mg/10 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. No se use en menores de 18 años. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para el médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia.mexico@servier.com