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VECTIBIX Solución para inyección
Marca

VECTIBIX

Sustancias

PANITUMUMAB

Forma Famacéutica y Formulación

Solución para inyección

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 20 ml, 400/20 mg/ml

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 5 ml, 100/5 mg/ml

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada mL de concentrado contiene 20 mg de panitumumab.

El frasco ámpula contiene:

Panitumumab 100 mg ó 400 mg
Vehículo cbp 5 mL 20 mL

Lista de excipientes:
Cloruro de sodio.
Acetato de sodio trihidratado.
Ácido acético, glacial (para ajuste de pH).
Agua para la fabricación de inyectables.
Anticuerpo monoclonal humano IgG2 de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: VECTIBIX está indicado para el tratamiento de pacientes con Cáncer Colorrectal metastásico (CCRm) con RAS no mutado (tipo silvestre):

• En combinación con quimioterapia basada en oxaliplatino.

• En combinación con quimioterapia basada en irinotecan.

• Como monoterapia posterior al fracaso a la quimioterapia estándar.

Ver Precauciones generales (Pruebas de marcadores genéticos tumorales).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC08.

Mecanismo de acción: Panitumumab es un anticuerpo monoclonal recombinante IgG2, completamente humano, producido en una línea celular de mamífero (CHO) mediante tecnología de DNA recombinante, que se une con alta afinidad y especificidad al EGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico) humano. El EGFR es una glucoproteína transmembrana, miembro de una subfamilia de receptores de tirosincinasa tipo I, que incluyen EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 y HER4. El EGFR estimula el crecimiento celular en tejidos epiteliales normales, incluyendo la piel y folículos pilosos, y se expresa en una variedad de células tumorales.

Panitumumab se une al dominio de fijación del ligando del EGFR humano e inhibe competitivamente la autofosforilación del receptor inducida por todos los ligandos conocidos del EGFR. La unión de panitumumab al EGFR resulta la internalización del receptor, la inhibición del crecimiento celular, la inducción de apoptosis, y en la disminución en la producción de interleucina 8 y del factor de crecimiento endotelial vascular.

Los genes KRAS (Homólogo del oncogén viral del sarcoma 2 de la rata Kirsten) y NRAS (homólogo del oncogén del virus del neuroblastoma de RAS) son miembros altamente relacionados de la familia de oncogenes RAS. Los genes KRAS y NRAS codifican una pequeña proteína que se une a GTP, implicada en la transducción de señales. Una variedad de estímulos, incluyendo el del EGFR, activan a KRAS y NRAS que a su vez estimulan otras proteínas intracelulares para promover la proliferación y supervivencia celular así como la angiogénesis.

En diversos tumores humanos, se producen con frecuencia mutaciones activadoras de los genes RAS que han estado implicadas tanto en la oncogénesis como en la progresión tumoral.

Efectos farmacodinámicos: Ensayos in vitro y estudios in vivo en animales han mostrado que panitumumab inhibe el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales que expresan el EGFR. No se observaron efectos anti tumorales de panitumumab en xenoinjertos de tumores humanos que carecen de expresión de EGFR. En estudios en animales, la adición de panitumumab a la radioterapia, quimioterapia y/o a otros agentes terapéuticos dirigidos, resultó en un incremento de los efectos antitumorales en comparación con la radioterapia, quimioterapia o agentes terapéuticos dirigidos utilizados como monoterapia. Inmunogenicidad: Como con todas las proteínas terapéuticas, existe potencial de inmunogenicidad. Para la evaluación de los datos relativos al desarrollo de anticuerpos anti-panitumumab se han utilizado dos inmunoensayos diferentes (ELISA que detecta anticuerpos de alta afinidad y un Inmunoensayo Biosensor que detecta tanto anticuerpos de alta como de baja afinidad). En aquellos pacientes que resultaron positivos en cualquiera de las pruebas por inmunoensayo, se realizó una prueba biológica in vitro para detectar anticuerpos neutralizantes.

Como monoterapia:

• La incidencia de anticuerpos de unión (excluyendo pre dosis y pacientes transitoriamente positivos) fue < 1% según lo detectado por la disociación ácida de ELISA y 3.3% detectado mediante el ensayo Biacore.

• La incidencia de anticuerpos neutralizantes (excluyendo pre dosis y transitoriamente positivos) fue < 1%.

• No hubo evidencia de alteración en la farmacocinética o en el perfil de toxicidad en pacientes que desarrollaron anticuerpos a VECTIBIX.

En combinación con quimioterapia basada en irinotecan u oxaliplatino:

• La incidencia de anticuerpos de unión (excluyendo los pacientes positivos pre dosis) fue de 1.0% según lo detectado por la disociación ácida de ELISA y < 1% según lo detectado por ensayo Biacore.

• La incidencia de anticuerpos neutralizantes (excluyendo los pacientes positivos pre dosis) fue < 1%.

• No se observó alteración en el perfil de seguridad en pacientes que fueron positivos para anticuerpos a VECTIBIX.

La detección de la formación de anticuerpos es dependiente de la sensibilidad y especificidad del análisis. La incidencia de anticuerpos positivos observada en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluyendo el manejo de la muestra, el uso concomitante de medicamentos y las enfermedades de base, por lo tanto, la comparación de la incidencia de formación de anticuerpos para otros productos puede ser confusa. Propiedades farmacocinéticas: VECTIBIX administrado como monoterapia o en combinación con quimioterapia muestra una farmacocinética no lineal.

Posterior a la administración de una dosis única de panitumumab como infusión en 1 hora, el área bajo la curva de concentración-tiempo (ABC) presentó un aumento mayor que el proporcional a la dosis y el aclaramiento (CL) de panitumumab disminuyó de 30.6 a 4.6 mL/día/kg al incrementar la dosis de 0.75 a 9 mg/kg. Sin embargo, para dosis superiores a 2 mg/kg, el ABC de panitumumab incrementa de una manera aproximadamente proporcional a la dosis.

Siguiendo el régimen de dosis recomendado (6 mg/kg administrados una vez cada 2 semanas en infusión de 1 hora), las concentraciones en estado estacionario de panitumumab se alcanzaron tras la tercera infusión, con concentraciones pico y valle media (± DE) de 213 ± 59 y 39 ± 14 mcg/mL, respectivamente. La media (± DE) del ABC0-tau y del CL fue 1,306 ± 374 mcg• día/mL y 4.9 ± 1.4 mL/kg/día, respectivamente. La vida media de eliminación fue de aproximadamente 7.5 días (rango: 3.6 a 10.9 días). Se realizó un análisis farmacocinético poblacional para explorar los efectos potenciales de covariables seleccionadas sobre la farmacocinética de panitumumab. Los resultados sugieren que la edad, el género, el tipo de tumor, la raza, la función hepática y renal, los agentes quimioterapéuticos y la expresión de EGFR en las células tumorales no tuvieron un impacto aparente en la farmacocinética de panitumumab.

No se han realizado estudios clínicos para examinar la farmacocinética de panitumumab en pacientes con falla renal o hepática. No se observaron diferencias en la farmacocinética de panitumumab relacionadas con la edad en estudios clínicos en pacientes entre 26 y 85 años de edad.

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad graves o que hayan puesto en peligro la vida al principio activo o a cualquiera de sus excipientes. La terapia combinada de VECTIBIX con quimioterapia basada en oxaliplatino en pacientes con CCRm con RAS mutado o en los que el estado de RAS se desconoce (ver Precauciones generales).

Pacientes con neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar (ver Precauciones generales). La adición de VECTIBIX a la combinación de bevacizumab y quimioterapia en primera línea en cáncer colorrectal metastásico no está indicada.

No se use VECTIBIX durante el embarazo, o la lactancia. No se use en niños menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay datos adecuados sobre el uso de VECTIBIX en mujeres embarazadas. Se debe advertir a mujeres en edad reproductiva de evitar el embarazo.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos se desconoce. El EGFR ha sido implicado en el control del desarrollo prenatal y puede ser esencial para la organogénesis, proliferación y diferenciación del embrión en desarrollo. Por lo tanto, VECTIBIX tiene el potencial de provocar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas, por lo que no debe ser administrado durante el embarazo.

Se sabe que la IgG humana atraviesa la barrera placentaria, y panitumumab puede por lo tanto ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. En mujeres con potencial de embarazarse, deben emplearse medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento con VECTIBIX y durante 2 meses después de la última dosis. Si VECTIBIX es usado durante el embarazo o la paciente se embaraza mientras recibe este fármaco, debe ser orientada sobre el riesgo potencial de pérdida del producto o daño potencial al feto (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Lactancia: Se desconoce si panitumumab se excreta en la leche humana. Ya que la IgG humana se excreta a través de la leche, panitumumab puede también hacerlo. El potencial de absorción y daño al infante después de su ingestión es desconocido. Se recomienda que las mujeres no proporcionen alimentación del seno materno durante el tratamiento con VECTIBIX y por 2 meses después de la última dosis.

Fertilidad: No existen datos disponibles sobre el efecto de VECTIBIX en la fertilidad. Ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad para efectos en fertilidad en estudios preclínicos en monos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Con base en un análisis de todos los pacientes que han participado en estudios clínicos en CCRm que recibieron VECTIBIX administrado como monoterapia así como en combinación con quimioterapia (n = 2,224), las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia son reacciones cutáneas que ocurren en 94% de los pacientes. Estas reacciones están relacionadas con los efectos farmacológicos de VECTIBIX, y la mayoría son de naturaleza leve a moderada con 23% consideradas graves (grado 3 o mayor, NCI-CTC) y < 1% consideradas como potencialmente mortales (NCI-CTC grado 4).

Las reacciones adversas notificadas muy comúnmente en ≥ 20% de los pacientes fueron trastornos gastrointestinales [diarrea (46%), náusea (39%), vómito (26%), estreñimiento (23%) y dolor abdominal (23%)]; trastornos generales [fatiga (35%), pirexia (21%)]; trastornos del metabolismo y la nutrición [disminución del apetito (30%)]; infecciones e infestaciones paroniquia (20%)]; y trastornos cutáneos y subcutáneos [exantema (47%), dermatitis acneiforme (39%), prurito (36%), eritema (33%) y piel seca (21%)].

Resumen tabulado de reacciones adversas: La siguiente tabla describe las reacciones adversas reportadas en los estudios clínicos en pacientes con CCRm que recibieron panitumumab como monoterapia o en combinación con quimioterapia (n = 2,224) y de reporte espontáneo. Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se presentan en orden descendente de gravedad.

Clasificación de órganos del sistema MeDRA

Reacciones adversas

Muy comunes

(≥ 1/10)

Comunes

(≥ 1/100 a < 1/10)

Poco Comunes

(≥ 1/1,000 a

< 1/100)

Infecciones e infestaciones

Conjuntivitis

Paroniquia1

Exantema pustular

Celulitis1

Infección del tracto urinario

Foliculitis

Infección localizada

Infección ocular

Infección del párpado

Trastornos en sangre y sistema linfático

Anemia

Leucopenia

Trastornos del sistema inmune

Hipersensibilidad1

Reacción anafiláctica2

Trastornos metabólicos y de la nutrición

Hipopotasemia

Hipomagnesemia

Disminución del apetito

Hipocalcemia

Deshidratación

Hiperglicemia

Hipofosfatemia

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

Ansiedad

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Mareo

Síndrome colinérgico

Trastornos oftalmológicos

Blefaritis

Crecimiento de las pestañas

Incremento en el lagrimeo

Hiperemia ocular

Ojo seco

Prurito ocular

Irritación ocular

Queratitis ulcerativa1, 3

Queratitis1

Irritación del párpado

Trastornos cardiacos

Taquicardia

Cianosis

Trastornos vasculares

Trombosis venosa profunda

Hipotensión

Hipertensión

Rubor

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Disnea

Tos

Embolismo pulmonar

Epistaxis

Broncoespasmo Resequedad nasal

Trastornos gastrointestinales

Diarrea1

Náusea

Vómito

Dolor abdominal

Estomatitis

Constipación

Hemorragia rectal

Boca seca

Dispepsia

Úlcera aftosa

Queilitis

Enfermedad por reflujo gastroesofágico

Labios agrietados

Labios secos

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo1

Dermatitis acneiforme

Exantema

Eritema

Prurito

Piel seca

Fisuras en la piel

Acné

Alopecia

Úlceras en piel

Exfoliación de piel

Erupción exfoliativa

Dermatitis

Erupción papular

Erupción pruriginosa

Erupción eritematosa

Erupción generalizada

Erupción macular

Erupción máculo-papular

Lesión de piel

Toxicidad cutánea

Costra

Hipertricosis

Onicoclasia

Trastorno de uñas

Hiperhidrosis

Síndrome de eritrodiestesia palmar-plantar

Necrólisis epidérmica tóxica3

Síndrome de Stevens-Johnson3

Necrosis en la piel3

Angioedema1

Hirsutismo

Uña encarnada

Onicólisis

Trastornos musculoesqueléticos y de tejido conectivo

Dolor de espalda

Dolor en extremidades

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Fatiga

Pirexia

Astenia

Inflamación de mucosas

Edema periférico

Dolor torácico

Dolor

Escalofríos

Lesión, envenenamiento y complicaciones de procedimiento

Reacción relacionada con la infusión1

Investigaciones

Disminución de peso

Disminución de magnesio en sangre

1 Ver sección “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” abajo.

2 Ver Precauciones generales (Reacciones relacionadas con la infusión).

3 La queratitis ulcerativa, la necrosis de la piel, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica son reacciones adversas de panitumumab que se informaron en el entorno posterior a la comercialización. Para estas reacciones adversas (RAM), la categoría de frecuencia máxima se estimó a partir del límite superior del intervalo de confianza del 95% para la estimación puntual basada en las directrices normativas para la estimación de la frecuencia de reacciones adversas a partir de la notificación espontánea. La frecuencia máxima estimada a partir del límite superior del intervalo de confianza del 95% para la estimación puntual, es decir, 3/2,244 (o el 0,13%).

El perfil de seguridad de VECTIBIX en combinación con quimioterapia consistió en las reacciones adversas reportadas de VECTIBIX (utilizado como monoterapia) y las toxicidades asociadas al régimen de quimioterapia. No se observaron nuevas toxicidades o empeoramiento de la toxicidad previamente conocida, más allá de los efectos aditivos esperados. Las reacciones dermatológicas fueron la reacción adversa que apareció con mayor frecuencia en pacientes recibiendo panitumumab en combinación con quimioterapia. Otras toxicidades que fueron observadas con una mayor frecuencia en relación con la monoterapia incluyeron hipomagnesemia, diarrea y estomatitis. Estas toxicidades pocas veces llevaron a la suspensión de VECTIBIX o de la quimioterapia.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Trastornos gastrointestinales:
Cuando se reportó diarrea, ésta fue predominantemente leve o moderada en cuanto a severidad. La diarrea grave (NCI-CTC grado 3 y 4) fue reportada en 2% de los pacientes tratados con VECTIBIX como monoterapia y en 16% de pacientes tratados con VECTIBIX en combinación con quimioterapia. Han habido reportes de falla renal aguda en pacientes que desarrollan diarrea y deshidratación (ver Precauciones generales).

Reacciones relacionadas con la infusión: A lo largo de todos los estudios clínicos en CCRm como monoterapia o en terapia de combinación (n = 2,224) se reportaron reacciones relacionadas con la infusión (que se presentaron dentro de las 24 horas de cualquier infusión), en aproximadamente 5% de los pacientes tratados con VECTIBIX, de los cuales < 1% fueron consideradas graves (NCI-CTC grado 3 y 4).

Un caso de angioedema mortal ocurrió en un paciente con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, recurrente y metastásico tratado con VECTIBIX en un estudio clínico. La muerte ocurrió después de la exposición posterior a un episodio previo de angioedema; ambos episodios ocurrieron después de 24 horas de la administración (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Las reacciones de hipersensibilidad que ocurren en periodos mayores a 24 horas después de la infusión también han sido reportadas en la experiencia post-comercialización.

Para manejo clínico de las reacciones relacionadas a la infusión ver Precauciones generales.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: El exantema cutáneo ocurrió con mayor frecuencia en la cara, tórax y espalda, pero puede extenderse a las extremidades. Después del desarrollo de reacciones cutáneas y subcutáneas graves, se han reportado complicaciones infecciosas incluyendo sepsis, que en raros casos han conducido a la muerte, y abscesos locales que han requerido incisión y drenaje. La mediana en el tiempo para la aparición del primer síntoma de reacción dermatológica fue de 10 días y la mediana en el tiempo para la resolución después de la última dosis de VECTIBIX fue de 31 días. La inflamación paroniquial se asoció con inflamación de los pliegues ungueales laterales en dedos de las manos y los pies.

Las reacciones dermatológicas (incluyendo efectos ungueales) observadas en pacientes tratados con VECTIBIX u otros inhibidores EGFR se conoce que están asociadas con los efectos farmacológicos de la terapia.

A lo largo de todos los estudios clínicos, las reacciones dermatológicas ocurrieron en aproximadamente 94% de los pacientes recibiendo VECTIBIX como monoterapia o en combinación con quimioterapia (n = 2,224). Estos eventos consistieron principalmente en exantema y dermatitis acneiforme y fueron en su mayoría leves a moderados en cuanto a severidad. Reacciones dermatológicas graves (NCI-CTC grado 3) fueron reportadas en 32% y reacciones dermatológicas potencialmente mortales (NCI-CTC grado 4) se reportaron en < 1% de los pacientes que recibieron VECTIBIX en combinación con quimioterapia (n = 1,172). Se han observado infecciones y complicaciones potencialmente mortales como fascitis necrotizante y sepsis en pacientes tratados con VECTIBIX (ver Precauciones generales).

Para el manejo clínico de las reacciones dermatológicas incluyendo recomendaciones de modificación de la dosis ver Precauciones generales.

En la experiencia post-comercialización, se han reportado casos raros de necrosis de piel, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Toxicidad oftalmológica: Se han observado casos no graves de queratitis en 0.3% de los pacientes en estudios clínicos. En el entorno post-comercialización, los casos graves de queratitis o queratitis ulcerativa se han reportado rara vez (ver Precauciones generales).

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Informar las sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite la monitorización continua del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema de notificación nacional que se detalla en la sección Leyendas de protección.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico y carcinogénico de panitumumab.

Los estudios en animales son insuficientes en relación al desarrollo embrionario-fetal ya que no se investigaron los niveles de exposición fetal a panitumumab. Se ha demostrado que panitumumab provoca abortos y/o muertes fetales en el macaco cangrejero cuando se administra durante el periodo de organogénesis a dosis aproximadamente equivalentes a las dosis recomendadas en el humano.

No se han realizado estudios formales de fertilidad en varones; sin embargo, la evaluación microscópica de los órganos reproductivos masculinos en estudios de toxicidad de dosis repetidas en macacos cangrejeros con dosis aproximadamente 5 veces mayores que las usadas en humanos con base en los mg/kg, no revelaron diferencias en comparación con los macacos machos en el grupo control. Los estudios de fertilidad realizados en macacos cangrejeros hembra mostraron que panitumumab puede producir ciclos menstruales prolongados y/o amenorrea y tasas reducidas de embarazo, lo cual ocurrió con todas las dosis estudiadas. No se han realizado estudios de desarrollo pre y post natales en animales con el uso de panitumumab. Se debe advertir a todos los pacientes sobre los riesgos potenciales de panitumumab en el desarrollo pre y post natal antes de iniciar el tratamiento con VECTIBIX.

Los estudios en animales han mostrado efectos reversibles sobre el ciclo menstrual y sobre la disminución de la fertilidad en macacos hembra. Panitumumab puede tener un impacto en la capacidad de una mujer para quedar embarazada.

Otros datos de seguridad pre clínica: Las reacciones adversas observadas en animales a niveles de exposición similares a los niveles de exposición clínica y con posible relevancia para su uso clínico son las siguientes: El exantema cutáneo y la diarrea fueron los principales hallazgos observados en los estudios de toxicidad a dosis repetidas de hasta 26 semanas en macacos cangrejeros. Estos hallazgos se observaron con dosis aproximadamente equivalentes a la dosis recomendada en humanos y fueron reversibles al terminar la administración de panitumumab. El exantema cutáneo y la diarrea observados en macacos se consideran relacionados con la acción farmacológica de panitumumab y son consistentes con la toxicidad observada con otros inhibidores anti EGFR.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los datos de un estudio de interacciones medicamentosas, incluyendo VECTIBIX e irinotecan en pacientes con CCRm, indican que la farmacocinética de irinotecan y su metabolito activo SN-38, no se alteran cuando los fármacos son co-administrados. Los resultados de un estudio comparativo cruzado, indican que los regímenes conteniendo irinotecan (IFL o FOLFIRI) no tienen efecto en la farmacocinética de panitumumab.

VECTIBIX no debe administrarse en combinación con quimioterapia IFL o con quimioterapia que contenga bevacizumab. Se observó una alta incidencia de diarrea grave cuando panitumumab se administró en combinación con IFL, y se observó incremento en la toxicidad y en el número de muertes cuando panitumumab se combinó con bevacizumab y quimioterapia.

VECTIBIX no debe ser administrado a pacientes con CCRm con RAS mutado o en aquellos en que se desconoce el estado de RAS en combinación con quimioterapia basada en oxaliplatino. Se observó una disminución en la supervivencia libre de progresión y el tiempo en supervivencia global en un estudio clínico en pacientes con tumores con RAS mutado quienes recibieron panitumumab y FOLFOX (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Alteraciones en electrólitos: Se ha observado en algunos pacientes disminución progresiva en los niveles de magnesio sérico que conduce a hipomagnesemia grave (grado 4). Los pacientes deben ser monitorizados de manera periódica en búsqueda de hipomagnesemia e hipocalcemia acompañante antes de iniciar el tratamiento con VECTIBIX y periódicamente a partir de entonces y hasta 8 semanas después de completar el tratamiento (ver Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda la administración de magnesio según se requiera.

Se han observado otras alteraciones en los electrólitos, incluyendo hipopotasemia. La monitorización y la reposición de estos electrólitos como se indica arriba según también se recomienda.

PRECAUCIONES GENERALES:

Pruebas de marcadores genéticos tumorales: Antes de iniciar el tratamiento con VECTIBIX, se requiere evidencia del estado no mutado o tipo silvestre de RAS (KRAS y NRAS). El estado mutacional debe ser determinado por un laboratorio con experiencia utilizando métodos validados para la detección de mutaciones en KRAS (exones 2, 3 y 4) y NRAS (exones 2, 3 y 4) (ver Contraindicaciones).

Toxicidad dermatológica y de tejidos blandos: Las reacciones dermatológicas, un efecto farmacológico observado con inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) son experimentadas por casi la totalidad de los pacientes tratados con VECTIBIX (aproximadamente el 94%). Si un paciente desarrolla reacciones dermatológicas de grado 3 (NCI-CTC/CTCAE) o mayores, o que sean consideradas intolerables, se recomienda realizar modificación en la dosis (ver Dosis y vía de administración).

En estudios clínicos, posterior al desarrollo de reacciones dermatológicas graves (incluyendo estomatitis), fueron reportadas complicaciones infecciosas incluyendo sepsis y fascitis necrotizante, que en raros casos condujeron a la muerte, y abscesos locales que requirieron incisiones y drenaje. Los pacientes que tienen reacciones dermatológicas graves o que desarrollan empeoramiento de reacciones dermatológicas o de tejidos blandos mientras reciben VECTIBIX deben ser monitorizados para detectar el desarrollo de secuelas inflamatorias o infecciosas, y se debe iniciar el tratamiento apropiado de inmediato. Se han observado complicaciones infecciosas potencialmente mortales y fatales que incluyen eventos de fascitis necrotizante y/o sepsis en pacientes tratados con VECTIBIX. Se han reportado casos raros de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en pacientes tratados con VECTIBIX en el entorno posterior a la comercialización. En caso de toxicidad dermatológica o del tejido blando asociada con complicaciones inflamatorias o infecciosas graves o que pongan en peligro la vida, el tratamiento con VECTIBIX debe interrumpirse o discontinuarse.

El tratamiento de las reacciones dermatológicas se debe basar en la severidad y puede incluir crema hidratante, bloqueador solar (FPS > 15 UVA y UVB), y crema esteroide tópica (con potencia no mayor a hidrocortisona al 1%) aplicada en las áreas afectadas y/o antibióticos orales. También se recomienda que los pacientes que experimenten toxicidad dermatológica/exantema utilicen bloqueador solar, sombrero así como limitar su exposición al sol ya que la luz solar puede exacerbar las reacciones cutáneas que puedan ocurrir.

El tratamiento dermatológico proactivo que incluya crema humectante, protector solar (FPS > 15 UVA y UVB), crema esteroide tópica (con potencia no mayor a hidrocortisona al 1%) y un antibiótico oral (por ejemplo, doxiciclina) puede ser útil en el manejo de las reacciones dermatológicas. Se puede recomendar a los pacientes aplicar la crema hidratante y protector solar en cara, manos, pies, cuello, espalda y tórax cada mañana durante el tratamiento, y aplicar el esteroide tópico en cara, manos, pies, cuello, espalda y tórax cada noche durante el tratamiento.

Complicaciones pulmonares: Los pacientes con antecedentes o evidencia de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar fueron excluidos de los estudios clínicos. Se han observado casos fatales y no fatales de Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) con el uso de inhibidores de EGFR, incluyendo VECTIBIX. En el caso de un inicio agudo o exacerbación de síntomas pulmonares, el tratamiento con VECTIBIX debe ser interrumpido y debe realizarse una investigación inmediata de estos síntomas. Si se diagnostica enfermedad pulmonar intersticial, VECTIBIX debe ser suspendido permanentemente y el paciente debe ser tratado apropiadamente. En pacientes con antecedentes de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar o con evidencia de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar, los beneficios de la terapia con VECTIBIX en comparación con el riesgo de complicaciones pulmonares deben ser considerados cuidadosamente.

Toxicidad oftalmológica: En muy raras ocasiones, se han reportado casos graves de queratitis y/o queratitis ulcerativa. Los pacientes que desarrollen toxicidad ocular mientras reciban VECTIBIX deben ser monitorizados para evidencia de queratitis o queratitis ulcerativa.

Reacciones relacionadas con la infusión: Reacciones relacionadas con la infusión incluyendo reacciones anafilácticas, broncoespasmo e hipotensión han sido reportadas en estudios clínicos y en la experiencia post-comercialización. A lo largo de los estudios clínicos de monoterapia en CCRm (N = 1,052), ocurrieron reacciones graves asociadas a la infusión (NCI-CTC grado 3 y 4) con la administración de VECTIBIX en 0.5% de los pacientes. En el grupo de quimioterapia basada en irinotecan (agrupado) con VECTIBIX (N = 951) y de quimioterapia (sola) basada en irinotecan (N = 594) ocurrieron reacciones graves asociadas a la infusión (NCI-CTC grado 3 y 4) en 0.1% y 0.2% de los pacientes respectivamente. En el grupo de quimioterapia basada en oxaliplatino con VECTIBIX (N = 585) y de quimioterapia sola basada en oxaliplatino (N = 584) (NCI-CTC grado 3 y 4) se reportaron reacciones graves asociadas a la infusión en 2.4% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento. De la experiencia post-comercialización, se han reportado reacciones graves a la infusión, incluyendo reportes raros con desenlace mortal.

Detenga la infusión si ocurre una reacción a la infusión grave o potencialmente mortales. Dependiendo de la severidad y/o persistencia de la reacción, considere suspender VECTIBIX permanentemente.

Falla renal aguda: Se ha observado falla renal aguda en pacientes que desarrollan diarrea grave y deshidratación.

Otras reacciones de hipersensibilidad: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo un caso de muerte debido a angioedema que ocurrió más de 24 horas posteriores a la infusión. El tratamiento con VECTIBIX debe suspenderse de manera permanente si ocurre una reacción grave en cualquier momento después de la infusión (ver Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas).

Se recomienda advertir a los pacientes sobre la posibilidad de una reacción tardía y proporcionarles instrucciones de contactar a su médico si ocurren síntomas de una reacción relacionada con la infusión.

VECTIBIX en combinación con quimioterapia con irinotecan, bolo de 5-fluorouracilo y leucovorina (IFL): Pacientes que reciben VECTIBIX en combinación con el esquema IFL [bolo de 5-fluorouracilo (500 mg/m2), leucovorina (20 mg/m2) e irinotecan (125 mg/m2)] experimentan una alta incidencia de diarrea grave, por lo tanto, debe evitarse la administración de VECTIBIX en combinación con IFL.

VECTIBIX en combinación con bevacizumab y regímenes de quimioterapia: Un estudio aleatorizado, de etiqueta abierta, multicéntrico en 1,053 pacientes evaluó la eficacia y seguridad de regímenes quimioterapéuticos con bevacizumab y oxaliplatino o irinotecan con o sin VECTIBIX en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico.

En ambos grupos de tratamiento con quimioterapia se observó mayor toxicidad en el grupo de VECTIBIX, manifestándose con una mayor incidencia de eventos adversos grado 3 o mayores, mayor incidencia de eventos adversos graves y mayor número de muertes en general en relación con el grupo control. Se observaron tendencias similares de seguridad para los grupos de tratamiento con oxaliplatino e irinotecan por separado.

Se experimentaron eventos adversos graves en 59% en el grupo de VECTIBIX en comparación con 37% del grupo control, con mayor incidencia de deshidratación, diarrea, embolia pulmonar, náusea y vómito en el grupo de VECTIBIX. Las infecciones graves en general mostraron una diferencia entre los tratamientos (15% en comparación con 9%), sin embargo, ningún tipo de infección específica ocurrió a alta frecuencia. Diecinueve por ciento de los pacientes recibiendo VECTIBIX experimentaron un evento grave que fue considerado relacionado con el uso de VECTIBIX, los más comunes fueron diarrea, deshidratación y vómito.

Este estudio no demostró una mejoría en la supervivencia libre de progresión (criterio de evaluación primario) con la adición de VECTIBIX a bevacizumab y quimioterapia basada en oxaliplatino. La adición de VECTIBIX a la combinación de bevacizumab y quimioterapia en primera línea en cáncer colorrectal metastático no está indicada.

VECTIBIX en combinación con quimioterapia basada en oxaliplatino en pacientes con CCRm RAS mutado o en pacientes donde el estado RAS se desconoce: VECTIBIX no debe ser administrado en combinación con quimioterapia basada en oxaliplatino en pacientes con CCRm con RAS mutado o en quienes el estado RAS se desconoce (ver Contraindicaciones).

En el análisis primario de un estudio fase 3 (N = 1,183; 656 pacientes con KRAS no mutado [exon 2] y 440 pacientes con CCRm con KRAS mutado) evaluando el uso de VECTIBIX en combinación con infusión de 5-fluorouracilo en infusión, leucovorina y oxaliplatino (FOLFOX) comparado con FOLFOX sólo como terapia de primera línea en CCRm, se observó una importante reducción en la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con CCRm con KRAS mutado que recibieron VECTIBIX y FOLFOX (N = 221) versus FOLFOX solo (N = 219). También se observó una tendencia hacia una reducción en el tiempo en la supervivencia global (SG) en la población con CCRm con KRAS mutado.

Un análisis retrospectivo predefinido de un subconjunto de 641 de los 656 pacientes con CCRm KRAS no mutado (exón 2) del estudio fase 3, identificó mutaciones RAS adicionales (KRAS [exones 3 y 4] o NRAS [exones 2, 3, 4]) en 17% (n = 108) de los pacientes. Se observó una disminución de SLP y SG en pacientes con CCRm, RAS mutado que recibieron VECTIBIX y FOLFOX (n = 51) versus FOLFOX solo (n = 57). Ver Precauciones generales (Pruebas de marcadores genéticos tumorales).

Análisis exploratorio de supervivencia global (SG): Un análisis exploratorio con datos maduros de SG (> 80% de eventos de SG) estimó el efecto del tratamiento de panitumumab más FOLFOX en comparación con FOLFOX solo sobre la SG por estado KRAS (exón 2). Análisis previos en pacientes con estado tumoral KRAS no mutado (exón 2) reportaron una SG con una tasa de eventos de 54% en el análisis primario y 68% de pacientes en el análisis final. Un total de 535 de 656 pacientes (82%) con CCRm, KRAS no mutado (exón 2) habían tenido un evento en SG en el momento del análisis.

Análisis retrospectivo de un subconjunto predefinido de la eficacia y seguridad por estado del biomarcador RAS (i.e., KRAS y NRAS) y RAS/BRAF: Entre los 656 pacientes con CCRm KRAS no mutado (exón 2), el estado mutacional RAS fue determinado en 620 pacientes utilizando el método de secuenciación bidireccional de Sanger y el análisis Surveyor®/WAVE®, los cuales mostraron que aproximadamente el 17% de la población con KRAS (exon 2) de tipo silvestre tuvieron mutaciones adicionales más allá de KRAS exón 2, es decir, en los exones 3 y 4 de KRAS y NRAS exones 2, 3 y 4. Un análisis predefinido de subgrupos y retrospectivo, evaluó el efecto del tratamiento de VECTIBIX más FOLFOX comparado con FOLFOX solo en pacientes con CCRm RAS no mutado (n = 512).

En este análisis, la mutación BRAF no demostró ser predictiva de resultados negativos para el tratamiento con panitumumab.

Posteriormente al análisis predefinido, se identificaron mutaciones adicionales en KRAS y NRAS en exón 3 (codón 59) (n = 7). En un análisis exploratorio, adicionando el codón 59 también pareció ser predictivo de resultados negativos para el tratamiento con VECTIBIX.

Pacientes con estado funcional ECOG 2 tratados con VECTIBIX en combinación con quimioterapia: En un estudio fase 3 (n = 1,183; 656 pacientes con CCRm con KRAS no mutado y 440 pacientes con KRAS mutado) que evaluó el uso de VECTIBIX en combinación con infusión de 5-fluorouracilo en infusión, leucovorina y oxaliplatino (FOLFOX) comparado con FOLFOX solo como terapia de primera línea, en pacientes con CCRm con KRAS no mutado y estado funcional ECOG 2 (por sus siglas en inglés, Eastern Cooperative Oncology Group) (n = 37; n = 19 (VECTIBIX más FOLFOX), n = 18 (FOLFOX solo)) se observó un incremento en la toxicidad y reducción significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) y SG en relación con pacientes con estado funcional ECOG 0 o 1 (n = 611). En pacientes con CCRm con KRAS no mutado, los eventos adversos con una diferencia > 20% entre los grupos de tratamiento dentro de cada grupo ECOG, y una diferencia > 5% entre grupos ECOG en el brazo de VECTIBIX más FOLFOX, fueron hipomagnesemia, hipopotasemia, anemia y reducción de peso. Hallazgos de seguridad similares fueron observados en pacientes con CCRm RAS no mutado. Por lo tanto, en pacientes con estado funcional ECOG 2, es recomendable llevar a cabo una adecuada evaluación del riesgo/beneficio antes de iniciar VECTIBIX en combinación con quimioterapia para el tratamiento de CCRm.

Otras precauciones: Este medicamento contiene 0.150 mmol de sodio (equivalentes a 3.45 mg de sodio) por mL de concentrado lo cual debe ser tomado en consideración en pacientes recibiendo dieta controlada en sodio. Poblaciones especiales: La seguridad y eficacia de VECTIBIX no se ha estudiado en pacientes con falla renal o hepática.

No se requieren ajustes de dosis en ancianos. En estudios clínicos con VECTIBIX administrado como monoterapia no se han observado diferencias generales en la seguridad o eficacia entre pacientes con edades ≥ 65 años o más jóvenes. Sin embargo, se ha reportado un incremento en el número de eventos adversos graves en pacientes ancianos tratados con VECTIBIX en combinación con quimioterapia basada en irinotecan u oxaliplatino en comparación con quimioterapia sola.

No hay experiencia de uso en niños y VECTIBIX no debe usarse en aquellos pacientes menores de 18 años. Efectos en la capacidad para manejar y utilizar máquinas: No se han realizado estudios relacionados con los efectos sobre la capacidad para manejar y utilizar máquinas. Si los pacientes experimentan síntomas relacionados con el tratamiento que afecten su visión y/o capacidad para concentrarse y reaccionar, se recomienda que no manejen o usen máquinas hasta que el efecto desaparezca.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Intravenosa (por infusión).

Concentrado para solución por infusión (concentrado estéril).

VECTIBIX está diseñado para un solo uso.

El tratamiento con VECTIBIX debe ser supervisado por un médico con experiencia en el uso de terapia antineoplásica. Antes de iniciar el tratamiento VECTIBIX es necesario comprobar el estado de RAS no mutado (KRAS y NRAS).

La dosis recomendada de VECTIBIX es de 6 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada dos semanas. Dosifique hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Previo a la infusión, VECTIBIX debe ser diluido en cloruro de sodio al 0.9% para una concentración final que no debe exceder los 10 mg/mL.

Para las instrucciones de dilución del producto antes de la administración ver Precauciones especiales para desecho y manejo.

Si un paciente desarrolla reacciones dermatológicas grado 3 (NCI-CTC/CTCAE) o mayores, o que se consideren intolerables (ver Precauciones generales), entonces se recomiendan las siguientes modificaciones en la dosis:

Modificaciones de Dosis durante el Tratamiento de VECTIBIX

Aparición de Síntomas en Piel: grado 31

Administración de VECTIBIX

Resultado

Ajuste de Dosis

Aparición inicial

Suspender 1 ó 2 dosis

Mejoró (< grado 3)

Continuar la infusión al 100% de la dosis original.

Sin recuperación

Suspender.

En la segunda aparición

Suspender 1 ó 2 dosis

Mejoró (< grado 3)

Continuar la infusión al 80% de la dosis original.

Sin recuperación

Suspender.

En la tercera aparición

Suspender 1 ó 2 dosis

Mejoró (< grado 3)

Continuar la infusión al 60% de la dosis original.

Sin recuperación

Suspender.

En la cuarta aparición

Suspender

1 Mayor que o igual a grado 3 se define como severo o potencialmente mortal.

VECTIBIX debe ser administrado por infusión intravenosa utilizando una bomba de infusión, a través de una vía periférica o de un catéter intravenoso permanente y utilizando un filtro de baja afinidad a proteínas de 0.2 o 0.22 micrómetros, dispuesto en línea. El tiempo aproximado recomendado para la infusión es de 60 minutos. Si se tolera la primera infusión, entonces se pueden administrar infusiones subsecuentes con duración entre 30 y 60 minutos. Las dosis mayores a 1,000 mg deben ser infundidas en aproximadamente 90 minutos (para instrucciones de manejo, ver abajo).

Podría ser necesaria una reducción en la tasa de infusión de VECTIBIX en casos de reacciones relacionadas con la infusión (ver Precauciones generales).

La línea de infusión debe ser purgada con solución de cloruro de sodio al 0.9% antes y después de la administración de VECTIBIX para evitar su mezcla con otros productos o soluciones intravenosas.

Cuando se prepara de acuerdo a las instrucciones dadas, la concentración final de panitumumab no debe exceder los 10 mg/mL.

No se debe administrar como bolo intravenoso. Este producto no debe ser mezclado con otros productos, excepto aquellos mencionados abajo.

Precauciones especiales para manejo y desecho: Antes de la administración, VECTIBIX debe diluirse en solución de cloruro de sodio al 0.9% a una concentración de ≤ 10 mg/mL por un profesional de salud utilizando técnica aséptica.

No agite vigorosamente el frasco: VECTIBIX debe ser revisado visualmente antes de su administración. La solución debe ser incolora y puede contener partículas visibles traslúcidas a blanco, amorfas, proteínicas (las cuales serán removidas en la línea de filtración). No administre VECTIBIX si la apariencia no es como se describe.

Usando sólo una aguja hipodérmica con calibre de 21 o menor, extraer la cantidad necesaria de VECTIBIX para una dosis de 6 mg/kg. No utilice dispositivos sin aguja (por ejemplo, adaptadores) para extraer el contenido del frasco.

Diluya en cloruro de sodio inyectable al 0.9% a una concentración máxima de ≤ 10 mg/mL y un volumen total de 100 mL. Las dosis mayores a 1,000 mg deben ser diluidas en 150 mL de una solución de cloruro de sodio al 0.9%. La solución diluida debe ser mezclada invirtiéndola gentilmente, no agitar.

No se han observado incompatibilidades entre VECTIBIX y cloruro de sodio inyectable al 0.9% en bolsas de cloruro de polivinilo o poliolefina.

Deseche el frasco y cualquier líquido sobrante en el frasco después de su único uso. Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe ser eliminado de acuerdo con los requerimientos locales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En estudios clínicos se han evaluado dosis de hasta 9 mg/kg. Ha habido reportes de sobredosis a dosis de hasta aproximadamente el doble de la dosis terapéutica recomendada (12 mg/kg). Los eventos adversos observados incluyeron toxicidad cutánea, diarrea, deshidratación y fatiga y fueron consistentes con el perfil de seguridad de las dosis recomendadas.

PRESENTACIONES:

Un frasco ámpula de un solo uso contiene: 100 mg de panitumumab en 5 mL.

Caja con 1 frasco ámpula con 5 mL.

Un frasco ámpula de un solo uso contiene: 400 mg de panitumumab en 20 mL.

Caja con 1 frasco ámpula con 20 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Conservar en refrigeración entre 2°C a 8°C. No se congele.

Conserve en la caja original para proteger de la luz.

VECTIBIX no contiene conservadores antimicrobianos o agentes bacteriostáticos. El producto debe utilizarse inmediatamente después de la dilución. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de almacenaje y las condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y no deben ser mayores de 24 horas a 2°C a 8°C. La solución diluida no debe congelarse.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Panitumumab es una solución incolora que puede contener partículas visibles amorfas de panitumumab. Su venta requiere receta médica. VECTIBIX está previsto para un solo uso. Lea el instructivo en el empaque antes de usar. Manténgase fuera del alcance de los niños. No se administre a niños menores de 18 años. No se administre como bolo IV. No se use durante el embarazo o la lactancia. Este medicamento debe ser administrado por un médico especialista en oncología. Literatura exclusiva para el médico.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx o

farmacovigilanciamx@amgen.com

Titular del Registro:

Amgen Inc.

One Amgen Center Drive Thousand

Oaks, CA 91320-1799, EUA.

Representante legal:

AMGEN MÉXICO, S.A. de C.V.

Carretera Lago de Guadalupe Km 27.5 Lote 2-D y 2-E,

Col. San Pedro Barrientos (Rancho el Cerrito),

Tlalnepantla de Baz, Edo. de México, México, C.P. 54010

Reg. Núm. 065M2011, SSA IV