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VALIUM 10 Solución inyectable
Marca

VALIUM 10

Sustancias

DIAZEPAM

Forma Famacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

1 Caja, 5 Ampolleta(s), 2 ml,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ampolleta contiene:
Diazepam 10 mg
Vehículo cbp 2 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

La forma inyectable de VALIUM® 10 está indicada para:

Sedación consciente:
Intervenciones diagnósticas y terapéuticas como cardioversión, cateterización cardiaca, endoscopia, procedimientos radiológicos, intervenciones quirúrgicas menores, reducción de dislocaciones y fracturas, biopsias, tratamiento de quemaduras, etc., para aliviar la aprensión, ansiedad, estrés agudo y para disminuir el recuerdo de dichos procedimientos.

Pre-medicación e inducción de la anestesia: Alivio de la ansiedad y tensión previa a los procedimientos quirúrgicos.

Nerviosismo: En psiquiatría, VALIUM® 10 se utiliza en el tratamiento de estados de nerviosismo asociados con desórdenes psiquiátricos incluyendo ansiedad y pánico, así como en inquietud motora y delirium tremens.

Efecto Anticonvulsivo: En el tratamiento de estatus epiléptico y otros estados convulsivos (incluyendo tétanos).

Ginecología y Obstetricia: En el tratamiento de la eclampsia si el sulfato de magnesio no está disponible o si las convulsiones continúan a pesar de la administración de sulfato de magnesio.

Relajación Muscular: Como auxiliar para el alivio de espasmos musculares reflejos (incluido el tétano) debido a traumas locales.

Está indicado para combatir la espasticidad proveniente del daño a las interneuronas espinales y supraespinales, como en la parálisis cerebral y paraplejia, así como en atetosis y el síndrome del hombro rígido.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades Farmacodinámicas:

Mecanismo de acción:
El diazepam es un miembro del grupo de los tranquilizantes benzodiacepínicos que ejercen efectos ansiolíticos, sedantes, relajantes musculares, amnésicos y anticonvulsivos. Su acción se potencia mediante la generación de metabolitos activos (principalmente desmetildiazepam). Las acciones centrales de las benzodiacepinas están mediadas por una mejora de la neurotransmisión GABAérgica en las sinapsis inhibidoras. En presencia de benzodiacepinas, la afinidad del receptor GABA por el neurotransmisor se potencia mediante una modulación alostérica positiva que da como resultado un aumento de la acción del GABA liberado sobre el flujo transmembranal postsináptico de iones cloruro.

Propiedades Farmacocinéticas:

Absorción: El Diazepam es rápida y completamente absorbido del tracto gastrointestinal, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los 30-90 minutos después de la ingestión oral.

En la inyección IM la absorción es completa, aunque no siempre más rápida que por vía oral.

Después de la posología diaria, los niveles de diazepam alcanzan un estado estable en aproximadamente 5 días; los niveles de desmetil-diazepam tardan aproximadamente el doble en alcanzar un estado estacionario. Los niveles promedio de diazepam en estado estacionario después de la administración una vez al día son aproximadamente dos veces más altos que los niveles máximos del fármaco después de la primera dosis.

Durante el tratamiento, la semivida de eliminación del diazepam puede aumentar en un 50% debido a una reducción en la depuración hepática. Los informes sobre la evolución de los niveles plasmáticos durante el tratamiento a largo plazo son contradictorios. Se ha encontrado una fuerte disminución de los niveles de diazepam durante el tratamiento a largo plazo, posiblemente debido a la autoinducción metabólica, pero en otros estudios las concentraciones plasmáticas de diazepam y su metabolito desmetilo fueron independientes de la duración de la terapia.

Distribución: Diazepam se distribuye ampliamente en los tejidos a pesar de su alta unión a proteínas plasmáticas (98-99%), principalmente albúmina y, en menor medida, al ácido α1 glicoproteico. Tras la administración intravenosa, se observa una fase de distribución pronunciada en las concentraciones plasmáticas con una semivida de distribución de hasta 3 horas. El volumen de distribución en estado estacionario se encuentra en promedio entre 0.88 y 1.1 l/kg cuando se deriva de las mediciones de la concentración plasmática. Tanto la unión a proteínas como el volumen de distribución de desmetil-diazepam son similares a los del diazepam.

La unión intensa a proteínas limita el alcance de la absorción de diazepam en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Los niveles de LCR en el hombre después de dosis únicas y múltiples se aproximan mucho a la concentración de fármaco libre en plasma. Con dosis múltiples, desmetil-diazepam, pero no diazepam, puede acumularse significativamente en el LCR. Diazepam tiene una absorción y equilibrio muy rápidos con el tejido cerebral, con concentraciones de equilibrio en el cerebro superiores a las del plasma. El curso temporal general de la ocupación del receptor fue consistente con el curso temporal de la suma de las concentraciones cerebrales de diazepam más metabolitos.

Metabolismo: Diazepam se metaboliza principalmente a metabolitos farmacológicamente activos como desmetildiazepam, una vía que representa el 50-60% de la depuración total de diazepam 3-hidroxilación (27% de la depuración total de diazepam) es lenta, dando lugar a niveles plasmáticos bajos de los productos de oxidación temazepam y oxazepam. Oxazepam y temazepam se conjugan aún más con glucurónido. Después de múltiples dosis de diazepam, las relaciones de concentración plasmática de desmetil-diazepam/diazepam fueron 1.1 ± 0.2, temazepam/diazepam 0.11 ± 0.05, y oxazepam/diazepam 0.09 ± 0.03.

La oxidación del diazepam está mediada por las isozimas del citocromo P450; la formación de desmetil-diazepam principalmente por CYP2C19 y CYP3A y 3-hidroxi-diazepam (temazepam) y oxazepam por CYP3A. Debido a que CYP2C19 es polimórfico, se pueden distinguir los metabolizadores extensos (ME) y los metabolizadores lentos (PM) del diazepam. Las PM de diazepam mostraron una depuración significativamente menor (12 vs 26 ml/min) y una semivida de eliminación más prolongada (88 vs 41 h) de diazepam que los ME después de una sola dosis oral. Además, los PM tenían una depuración inferior, un AUC más alto y una semivida de eliminación más larga de desmetil-diazepam. Parece que hay diferencias interétnicas en este polimorfismo.

Eliminación: La disminución en el perfil concentración-tiempo en el plasma tras la administración oral es bifásico, con una fase de distribución inicial rápida y extensa seguida de una fase de eliminación terminal prolongada. Los valores típicos de vida media de eliminación están en el intervalo de 24-48 horas para diazepam y de 40 hasta 100 horas para el metabolito activo desmetildiazepam. La depuración del diazepam es de 20-40 ml/min.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Población geriátrica:
La fracción no unida de diazepam se correlaciona positivamente con la edad y fue mayor en ancianos que en sujetos jóvenes. La edad disminuye la capacidad del hígado para la N-desmetilación y la 3-hidroxilación del diazepam. Se produce una disminución dependiente de la edad de la depuración del fármaco no unido y es responsable del aumento de 2-4 veces observado en la semivida de eliminación en los ancianos, con un efecto más fuerte observado en los hombres que en las mujeres. Por lo tanto, el grado de acumulación de diazepam farmacológicamente activo no unido en personas mayores durante la posología múltiple será mayor que en adultos más jóvenes.

La eliminación del desmetil-diazepam es más lenta en los hombres ancianos, pero no en las mujeres.

Pacientes geriátricos: Los efectos farmacológicos de las benzodiazepinas parecen ser mayores en pacientes de edad avanzada que en pacientes más jóvenes, incluso en concentraciones de benzodiazepinas plasmáticas similares, posiblemente debido a los cambios relacionados con la edad en las interacciones fármaco-receptor, los mecanismos posteriores al receptor y la función del órgano.

Insuficiencia hepática: La disposición de diazepam y desmetil-diazepam está alterada en la enfermedad hepática. En la hepatitis viral aguda, la semivida del diazepam se incrementa en aproximadamente 2 veces, pero vuelve lentamente a la normalidad en la recuperación. Se observa un aumento más marcado (de 2 a 5 veces) en la semivida de eliminación en pacientes con cirrosis alcohólica. Estos cambios se deben principalmente a la alteración del metabolismo hepático; la distribución alterada debido a cambios en la unión de proteínas puede ser contributiva. La depuración reducida de diazepam y desmetil-diazepam da lugar a su acumulación aumentada durante la dosificación a largo plazo. Esto a su vez se asocia con una mayor sedación.

Insuficiencia renal: En la insuficiencia renal crónica, la eliminación de diazepam, según lo indicado por la depuración del fármaco no unido, fue similar a la de voluntarios sanos; por lo tanto, las concentraciones en estado estacionario de diazepam no unido a cualquier dosis diaria determinada, en promedio no deberían ser diferentes entre pacientes con insuficiencia renal e individuos sanos. Debido a los cambios en la unión a proteínas plasmáticas y la distribución tisular de diazepam, su semivida de eliminación se redujo en la enfermedad renal desde (media ± S.E.) 92 ± 23 horas en el control hasta 37 ± 7 horas en sujetos con insuficiencia renal.

Embarazo: Diazepam y desmetil-diazepam cruzan fácilmente la barrera placentaria. El feto también puede llevar a cabo la N-desmetilación de diazepam. El tratamiento a largo plazo conduce a la acumulación de ambos compuestos en el feto con altos niveles en el corazón, los pulmones y el cerebro del feto.

La unión a proteínas plasmáticas de diazepam disminuye durante el embarazo, particularmente durante el último trimestre, en parte debido a la disminución de la concentración de albúmina sérica. Puede tener lugar el aumento de los efectos farmacológicos después de la dosificación aguda. (Ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Población pediátrica: Durante el primer día de vida, las fracciones libres de diazepam y desmetil-diazepam aumentaron bruscamente hasta el doble de los valores al nacer y, posteriormente, disminuyeron lentamente para alcanzar valores cercanos al control a la semana de edad. Estos cambios son paralelos a los de las concentraciones de ácidos grasos libres.

Los recién nacidos y los bebés prematuros metabolizan el diazepam más lentamente que los niños mayores y los adultos, lo que da lugar a una semivida prolongada (muy pronunciada en los recién nacidos prematuros) a menos que exista exposición a agentes inductores antes o inmediatamente después del nacimiento. La capacidad del recién nacido para llevar a cabo procesos metabólicos implicados en la biotransformación de diazepam, incluyendo la hidroxilación, la desmetilación y la conjugación de glucurónidos, sigue siendo limitada antes de los 5 meses de edad; después de este tiempo las enzimas hepáticas se desarrollan o incluso exceden la capacidad adulta.

El diazepam y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Las concentraciones de diazepam en la leche son solo del 10% de las de la sangre materna. Normalizado para el peso corporal, aproximadamente el 5% de la dosis de la madre llega al bebé. Después de múltiples administraciones de más de 10 mg de dosis diarias, las cantidades transferidas pueden ser lo suficientemente grandes como para mostrar los efectos en el bebé. (Ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

CONTRAINDICACIONES: VALIUM® está contraindicado en pacientes con antecedentes conocidos de hipersensibilidad a las benzodiacepinas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres y hombres con potencial reproductivo: Si el producto se prescribe a una mujer en edad fértil, deberá indicarse que debe contactar a su médico con respecto a la interrupción del producto si tiene la intención de embarazarse o sospecha que está embarazada.

No se ha establecido la seguridad del VALIUM para su uso durante el embarazo humano. Se ha sugerido que existe un riesgo aumentado de malformaciones congénitas asociado con el uso de benzodiacepinas durante el primer trimestre del embarazo. La revisión de los eventos adversos reportados espontáneamente no muestra una incidencia mayor de la que cabría esperar en una población similar no tratada con benzodiacepinas. Las benzodiacepinas deberán evitarse durante el embarazo a menos que no exista alguna otra alternativa más segura. Antes de administrar VALIUM® 10 durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, deberán evaluarse los posibles riesgos para el feto contra el beneficio terapéutico esperado para la madre, como con cualquier otro medicamento.

La administración continua de benzodiacepinas durante el embarazo puede conducir a hipotensión, función respiratoria disminuida e hipotermia en el recién nacido. Se han reportado ocasionalmente síntomas de abstinencia en recién nacidos con este tipo de medicamentos. Deberá tenerse especial cuidado cuando se utilice VALIUM® 10 durante el parto, ya que altas dosis unitarias pueden producir irregularidades en el ritmo cardiaco fetal, así como hipotonía, succión deficiente, hipotermia y depresión respiratoria moderada en el neonato. Con los recién nacidos, deberá recordarse que el sistema enzimático involucrado en la degradación del medicamento no está completamente desarrollado aún (especialmente en los prematuros).

El diazepam se transfiere a la leche materna, por lo cual no deberá administrarse VALIUM® 10 a las madres que se encuentren lactando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos no deseados reportados con más frecuencia incluyen: fatiga, somnolencia y debilidad muscular, generalmente relacionados con la dosis. Estos fenómenos ocurren predominantemente al principio de la terapia y usualmente desaparecen con la administración prolongada. Desórdenes del Sistema Nervioso: Ataxia, disartria, pronunciación inarticulada, cefalea, convulsiones, mareos, disminución del estado de alerta. Puede ocurrir amnesia anterógrada usando dosis terapéuticas siendo mayor el riesgo al aumentar la dosis. Los efectos amnésicos pueden asociarse con conducta inapropiada.

Trastornos psiquiátricos: Es sabido que con el empleo de benzodiacepinas pueden presentarse reacciones paradójicas tales como inquietud, agitación, irritabilidad, desorientación, agresividad, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, delirio, ira, pesadillas, sueños anormales, alucinaciones, psicosis, hiperactividad, comportamiento inapropiado y otros efectos conductuales adversos. Si esto ocurre, el tratamiento debe interrumpirse. Las probabilidades de ocurrencia son mayores en niños y ancianos.

También puede presentarse estado confuso, aplanamiento afectivo, y alteraciones del humor, depresión, cambios en el libido.

El uso crónico (aun con dosis terapéuticas) puede conducir al desarrollo de dependencia física: La interrupción de la terapia puede originar fenómenos de abstinencia o de rebote.

Se ha reportado el abuso de las benzodiacepinas en adictos a varios fármacos.

Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento: Ha habido reportes de caídas y fracturas en usuarios de benzodiacepinas. El riesgo se incrementa en aquellos que toman sedantes concomitantes (incluyendo bebidas alcohólicas) y en pacientes ancianos. Desórdenes gastrointestinales: Náusea, boca seca o hipersalivación, constipación y otros disturbios gastrointestinales.

Desórdenes oculares: Diplopía, visión borrosa.

Desórdenes vasculares: Hipotensión, depresión circulatoria.

Investigaciones: Frecuencia cardiaca irregular, transaminasas elevadas en muy raros casos, aumento de la fosfatasa alcalina.

Desórdenes de los sistemas renal y urinario: Incontinencia, oliguria.

Desórdenes del tejido cutáneo y subcutáneo: Reacciones cutáneas.

Desórdenes óticos: Vértigo.

Desórdenes cardiacos: Insuficiencia cardiaca, incluyendo paro cardiaco.

Desórdenes respiratorios: Depresión respiratoria incluyendo insuficiencia respiratoria.

Desórdenes hepatobiliares: Ictericia, en raras ocasiones.

Desórdenes generales y condiciones en el sitio de administración: Particularmente después de una inyección IV rápida puede presentarse: trombosis venosa, flebitis, irritación local, hinchazón o, con menor frecuencia, cambios vasculares.

No deberán elegirse para la inyección las venas muy pequeñas; en particular, deberá evitarse estrictamente la inyección intra-arterial o la extravasación.

La inyección IM puede resultar en dolor local, en ocasiones acompañada de eritema en el sitio de la inyección. La sensibilidad es relativamente común.

Desórdenes en la cavidad torácica y el mediastino: Puede ocurrir depresión cardio-respiratoria si VALIUM® es administrado por vía rectal.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El potencial carcinogénico de diazepam oral ha sido estudiado en muchas especies de roedores.

En ratones machos ocurrió un incremento en la incidencia de tumores hepatocelulares. No se observó un incremento significativo en la incidencia de tumores en ratones, ratas, hámsters o gerbos hembras.

Varios estudios han proporcionado evidencia débil de un potencial mutagénico a altas concentraciones que se encuentran muy por arriba de la dosis terapéutica en humanos.

Después de la administración de la dosis oral de 100 mg/kg/día antes y durante la gestación y lactancia los estudios reproductivos en ratas mostraron disminución en el número de embarazos y en el número de crías sobrevivientes.

Se encontró que diazepam es teratogénico en ratones a niveles de dosis de 45-50 mg/kg, 100 mg/kg y 140 mg/kg, así como en hamsters a 280 mg/kg. En cambio, el fármaco mostró no ser teratogénico a 80 y 300 mg/kg/día en ratas y a 20 y 50 mg/kg/día en conejos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacocinéticas: El metabolismo del diazepam y su principal metabolito, DMDZ, depende de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C19 del citocromo P450. Los moduladores de estas enzimas pueden conducir a cambios en la disposición y los efectos del diazepam. Se observan interacciones fuertes con compuestos que afectan a las dos vías metabólicas oxidativas del diazepam simultáneamente; los efectos moderados solo ocurren incluso con inhibidores potentes si afectan solo a una de las vías metabólicas del diazepam. Los inhibidores de CYP3A4 y CYP2C19 disminuyen la tasa metabólica y pueden conducir a concentraciones de diazepam y al metabolito desmetilo superiores a las normales y, en consecuencia, a una sedación aumentada/prolongada y efectos ansiolíticos. Dichos cambios pueden exacerbar los efectos del diazepam en pacientes con mayor sensibilidad, por ejemplo, debido a su edad, función hepática reducida o tratamiento con otros medicamentos que alteran la oxidación. Los inductores de CYP3A4 y CYP2C19 pueden conducir a concentraciones inferiores a las esperadas y, por lo tanto, a una falta de eficacia deseada.

Efecto de otras drogas en la farmacocinética de diazepam:

Inhibidores de enzimas:
El jugo de toronja contiene fuertes inhibidores de CYP3A4. La exposición al diazepam se incrementó fuertemente (AUC 3,2 veces, Cmax 1,5 veces) y el tiempo para alcanzar la concentración máxima se retrasó cuando se administró diazepam con jugo de toronja en lugar de agua.

Los derivados de azol antimicóticos inhiben las vías CYP3A4 y CYP2C19 y conducen a una mayor exposición al diazepam (relación AUC de diazepam 2,5 y voriconazol 2.2) y a la semivida de eliminación prolongada de diazepam (con fluconazol de 31 a 73 h, con voriconazol de 31 a 61 h). La influencia de los antimicóticos sobre los niveles de diazepam solo se observó a las 4 horas después de la administración y más adelante. Itraconazol tiene un efecto más moderado sin una interacción clínicamente significativa con el diazepam según lo determinado por las pruebas de rendimiento psicomotor.

El inhibidor de la recaptación de serotonina fluvoxamina también es un inhibidor de las vías de degradación del diazepam y aumenta no solo la exposición al diazepam en un 180% y prolonga su vida media de eliminación de 51 a 118 h, sino también una mayor exposición y tiempo para alcanzar el estado estacionario del metabolito desmetilo. La fluoxetina mostró un efecto más moderado sobre el AUC de diazepam (aproximadamente 50% de aumento) y no afectó la respuesta psicomotora porque las concentraciones combinadas de diazepam y desmetil-diazepam fueron similares con y sin fluoxetina.

Los anticonceptivos hormonales combinados parecen reducir el aclaramiento (en un 67%) y prolongar la vida media de eliminación (en un 47%) del diazepam. El deterioro psicomotor inducido por diazepam en mujeres con anticonceptivos puede ser mayor durante la pausa menstrual de 7 días cuando no se toma la preparación de la hormona que cuando se toma el anticonceptivo. Hay algunas pruebas limitadas de que las benzodiazepinas pueden aumentar la incidencia de hemorragia por disrupción en mujeres con anticonceptivos hormonales. No se observó una interacción de drogas que causara embarazo.

El inhibidor de la bomba de protones omeprazol, un inhibidor de CYP2C19 y CYP3A4, se administra en una dosis de 20 mg o.d. aumentó el AUC de diazepam en un 40% y la vida media en un 36%, a una dosis de 40 mg o.d. El omeprazol aumentó el AUC de diazepam en un 122% y la vida media en un 130%. La eliminación del desmetil-diazepam también se redujo. El efecto del omeprazol solo se observó en metabolizadores extensos, pero no lentos de CYP2C19. Esomeprazol (pero no lansoprazol o pantoprazol) tiene el potencial de inhibir el metabolismo del diazepam en un grado similar al omeprazol.

La cimetidina, antagonista del receptor H2 de histamina, un inhibidor de múltiples isoenzimas CYP, que incluye CYP3A4 y CYP2C19, reduce el aclaramiento de diazepam y de desmetil-diazepam en un 40 a 50%. El efecto no es diferente después de un día o después del tratamiento crónico con cimetidina y resulta en una mayor exposición y una semivida de eliminación prolongada de diazepam y su principal metabolito después de una dosis única y en concentraciones de estado estacionario más altas después de la administración múltiple de diazepam. Se observó una sedación potenciada con la coadministración de cimetidina. No se observó tal interacción farmacocinética con los antagonistas H2 ranitidina y famotidina.

El disulfiram inhibe el metabolismo del diazepam (disminución media del aclaramiento del 41%, aumento de la vida media del 37%) y probablemente del metabolismo adicional de los metabolitos activos del diazepam. Los efectos sedantes mejorados pueden resultar.

La terapia antituberculosis puede cambiar la disposición del diazepam. En presencia de diazepam isoniazida, la exposición media (AUC) y la semivida se incrementaron (en promedio 33-35%) con los mayores cambios observados en sujetos con fenotipo de acetilador lento.

El diltiazem, un bloqueador de los canales de calcio, un sustrato para las mismas isoenzimas CYP como diazepam y un inhibidor de CYP3A4, aumentó el AUC (aproximadamente 25%) y la vida media prolongada (en 43% en metabolizadores CYP2C19 extensos) de diazepam con pocas diferencias entre los sujetos con diferentes fenotipos CYP2C19. En presencia de diltiazem, la exposición al desmetil-diazepam también tendió a aumentar.

El metabolito primario de idelalisib es un fuerte inhibidor de CYP3A4 e incrementa las concentraciones séricas de diazepam, por lo que puede ser necesario considerar la reducción de la dosis.

Los psicoestimulantes modafinil y armodafinil inducen CYP3A4 e inhiben CYP2C19; pueden prolongar la eliminación del diazepam y causar una sedación excesiva.

Inductores de enzimas: La rifampicina induce muy potentemente al CYP3A4 y también tiene un efecto acelerador significativo en la vía del CYP2C19. Cuando se dosificaron a 600 mg al día durante 7 días, el aclaramiento de diazepam se incrementó en 4,3 veces y el AUC disminuyó en 77%. También se observó una reducción significativa en la exposición a todos los metabolitos de diazepam. Duplicar la dosis diaria de rifampicina no aumentó aún más su efecto.

La carbamazepina es un inductor conocido de CYP3A4 y la eliminación acelerada (aumento del aclaramiento, semivida reducida) de diazepam 3 veces al tiempo que aumenta las concentraciones de desmetil-diazepam.

Alimentos y antiácidos: Los alimentos y los antiácidos pueden disminuir la velocidad, pero no disminuirán la absorción de diazepam de la tableta; esto puede conducir a efectos atenuados después de una dosis única, pero no a las concentraciones de estado estacionario durante el tratamiento con dosis múltiples.

Las drogas procinéticas aumentan la tasa de absorción de diazepam.

La metoclopramida intravenosa pero no oral aumenta la tasa de absorción de diazepam y aumenta la concentración máxima alcanzada después de la administración oral.

Los narcóticos (morfina, petidina) disminuyen la tasa de absorción y disminuyen las concentraciones máximas de diazepam administrado por vía oral.

Efecto del diazepam en la farmacocinética de otras drogas: No se ha encontrado que el diazepam induzca o inhiba las enzimas metabolizadoras. Sin embargo, algunas interacciones con otras drogas ocurren donde el diazepam es el precipitante.

La terapia con fenitoína se asoció con concentraciones más altas y una mayor intoxicación con fenitoína cuando se combinó con diazepam. Sin embargo, algunos autores no han encontrado interacción o incluso han disminuido las concentraciones plasmáticas de fenitoína cuando se coadministran con diazepam.

Interacciones farmacodinámicas: Debe evitarse el empleo de alcohol en pacientes que están recibiendo VALIUM® (ver Precauciones generales).

Pueden también ocurrir efectos secundarios intensificados tales como sedación y depresión cardio-respiratoria, cuando el VALIUM es co-administrado con depresores de acción central incluso alcohol.

Hay varios informes de hipotensión severa, depresión respiratoria o pérdida del conocimiento en pacientes bajo tratamiento combinado con clozapina y benzodiacepinas, incluido el diazepam.

Pueden esperarse efectos depresores del SNC aditivos cuando se combinan fenotiazinas y benzodiacepinas; se ha notificado sedación, depresión respiratoria y obstrucción de las vías respiratorias con el uso combinado de levopromazina y diazepam.

Los efectos aditivos de la olanzapina y diazepam en la sedación y la hipotensión se producen en ausencia de una interacción farmacocinética. No se recomienda el uso parenteral concomitante.

El diazepam potencia los efectos opioides subjetivos de la metadona. Aumenta los efectos de la metadona en el diámetro de la pupila y la sedación y también causa un deterioro significativamente mayor en el tiempo de reacción en comparación con la metadona sola. No hay interacción farmacocinética entre los dos fármacos.

Se ha observado una pérdida reversible del control de la enfermedad de Parkinson en algunos pacientes tratados con levodopa y diazepam combinados. Esto podría ser causado por la disminución de los niveles de dopamina estriatal.

Las xantinas teofilina y cafeína se oponen parcialmente a los efectos sedantes y posiblemente ansiolíticos del diazepam mediante el bloqueo de los receptores de adenosina.

El pretratamiento con diazepam cambia la farmacodinamia y la farmacocinética de la ketamina anestésica. Se inhibió la N-desmetilación de ketamina, lo que dio lugar a una semivida prolongada y un tiempo de sueño prolongado inducido por ketamina. En presencia de diazepam, se requiere una concentración reducida de ketamina para lograr una anestesia adecuada.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se tiene información.

PRECAUCIONES GENERALES:

Uso concomitante de alcohol/depresores del SNC: Debe evitarse el uso concomitante de VALIUM con alcohol y/o depresores del SNC, ya que dicho empleo tiene el potencial de incrementar los efectos clínicos del VALIUM, que posiblemente incluyen un efecto sedante más severo que puede resultar en coma o muerte y depresión respiratoria y/o cardiovascular clínicamente relevante (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Historial médico de abuso de alcohol y drogas: El VALIUM® deberá emplearse con extrema precaución en pacientes con un historial de abuso de alcohol y drogas; y deberá evitarse en pacientes con dependencia a depresores del SNC, incluido el alcohol, excepto para el tratamiento de las reacciones agudas de abstinencia.

Se recomienda una dosis menor para pacientes con insuficiencia respiratoria crónica, debido al riesgo de depresión respiratoria.

Deberán utilizarse dosis menores para pacientes ancianos y debilitados.

Daño hepático: Las benzodiazepinas pueden tener un papel contribuyente en la aparición de episodios de encefalopatía hepática en la insuficiencia hepática grave. Se debe tener especial precaución cuando se administre VALIUM a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver Contraindicaciones).

Manejo de maquinaria: Los efectos sedantes, la amnesia, y la disminución de la concentración y la función muscular pueden afectar de manera adversa la habilidad para conducir y operar maquinaria. Antes de recibir VALIUM, se debe advertir al paciente que no conduzca un vehículo ni opere una máquina hasta que esté completamente recuperado. El médico debe decidir cuándo se pueden reanudar estas actividades.

Si la duración del sueño es insuficiente o se consume alcohol, la probabilidad de deterioro del estado de alerta puede aumentar. (Ver Interacciones medicamentosas).

Reacciones Psiquiátricas y "Paradójicas": Se sabe que ocurren reacciones paradójicas como inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, ansiedad, delirio, ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inapropiado y otros efectos adversos de comportamiento cuando se utilizan benzodiacepinas. Si esto ocurre, deberá suspenderse el uso del medicamento. Es más probable que estas reacciones ocurran en niños y ancianos.

Amnesia: Deberá tenerse en mente que las benzodiacepinas pueden inducir amnesia anterógrada. La amnesia anterógrada puede ocurrir al utilizar dosis terapéuticas, aumentando el riesgo con dosis más altas. Los efectos amnésicos pueden estar asociados con comportamiento inapropiado.

Tolerancia: Podría desarrollarse cierta pérdida de respuesta a los efectos de las benzodiacepinas tras el uso repetido de VALIUM® 10 por un tiempo prolongado.

Uso en niños: Dado que la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 6 meses no se ha establecido, VALIUM® 10 debe utilizarse en este grupo de edad con extrema precaución y sólo cuando otras alternativas terapéuticas no estén disponibles.

Uso geriátrico: Se deben usar dosis más bajas para pacientes ancianos y debilitados.

Insuficiencia respiratoria: Se recomienda una dosis más baja para pacientes con insuficiencia respiratoria crónica, debido al riesgo de depresión respiratoria.

El alcohol bencílico contenido en las ampolletas de VALIUM® 10 puede conducir a un daño irreversible en el recién nacido, especialmente si es prematuro. Por lo tanto, para estos pacientes sólo deberán utilizarse las ampolletas si no está disponible ninguna otra alternativa terapéutica.

Como con cualquier otra sustancia con propiedades depresoras del SNC y/o de relajamiento muscular, deberá tenerse un cuidado particular cuando se administre VALIUM® a un paciente con miastenia grave, debido a la debilidad muscular preexistente.

Consideraciones generales: Deberá tenerse cuidado al administrar VALIUM® 10 inyectable, especialmente por vía i.v., a los ancianos, a pacientes muy enfermos y a aquellos con reservas pulmonares limitadas debido a la posibilidad de que ocurra apnea y/o paro cardiaco.

No deberán elegirse para la inyección las venas muy pequeñas. En particular, deberá evitarse estrictamente la inyección intra-arterial o extravasada porque puede ocurrir una trombosis venosa, flebitis, irritación local, inflamación o, con menor frecuencia, cambios vasculares, especialmente tras una inyección I.V. rápida.

Las ampolletas VALIUM® 10 deben usarse con precaución en pacientes con apnea del sueño debido a los posibles efectos aditivos en la depresión respiratoria.

Dependencia: El uso de benzodiacepinas y agentes similares a las mismas puede llevar al desarrollo de una dependencia física y psicológica. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento; es también mayor en pacientes predispuestos con historial de abuso de drogas o alcohol. El abuso ha sido notificado en adictos a varios fármacos. VALIUM debe usarse con extrema precaución en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol o drogas

Síndrome de Abstinencia: Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la terminación abrupta del tratamiento estará acompañada de síntomas de abstinencia. Estos síntomas pueden constar de dolor de cabeza, diarrea, dolor muscular, ansiedad extrema, tensión, inquietud, confusión e irritabilidad. En casos graves, podrían aparecer los siguientes síntomas: desrealización, despersonalización, hiperacusia, falta de sensibilidad y hormigueo en las extremidades, hipersensibilidad a la luz, al ruido y al contacto físico, alucinaciones o convulsiones.

Cuando se usan benzodiazepinas, pueden aparecer síntomas de abstinencia al cambiar a una benzodiazepina con una vida media de eliminación considerablemente más corta.

Rebote de Ansiedad: Un síndrome transitorio en el que los síntomas que condujeron al tratamiento con VALIUM® 10 recurren en forma agravada. Esto puede ocurrir al retirar el tratamiento. Podría ir acompañado de otras reacciones, incluyendo cambios de humor, ansiedad, desórdenes del sueño e inquietud. Como el riesgo de fenómenos de abstinencia y rebote de ansiedad es mayor tras la suspensión abrupta del tratamiento, se recomienda que la dosis disminuya de manera gradual.

Administración intravenosa: Existe evidencia que el diazepam pueden ser adsorbido a las bolsas de infusión de plástico y equipos de infusión especialmente aquellos que contienen PVC, lo que lleva a una reducción en la concentración de diazepam en un 50% o más, especialmente donde las bolsas preparadas se almacenan durante 24 horas o más, en condiciones ambientales cálidas, o donde se utilizan líneas largas o velocidades bajas de infusión. Si es posible, las bolsas y equipos de infusión que contienen PVC no deben utilizarse para la infusión de diazepam. Para la infusión de diazepam, se debe tener cuidado al cambiar entre las bolsas y equipo de infusión que contienen y que no contienen PVC.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis Estándar: Para obtener un efecto óptimo, la dosis deberá ser cuidadosamente individualizada. Las dosis diarias comunes que se muestran a continuación cumplirán con los requerimientos de la mayoría de los pacientes, aunque habrá casos que requieran de dosis más altas.

En adultos y jóvenes, generalmente se recomienda una dosis parenteral de 2-20 mg por vía IM o IV, dependiendo del peso corporal, la indicación y la gravedad de los síntomas.

En algunas indicaciones (como el tétanos) podrían requerirse dosis más altas de manera ocasional. Los pacientes ancianos y los que tienen insuficiencia hepática deberán recibir una dosis menor.

Estos pacientes deberán ser valorados continuamente al principio del tratamiento para minimizar la dosis y/o frecuencia de administración de manera que se prevenga la sobredosis debida a la acumulación.

La inyección IV de VALIUM® 10 siempre debe ser lenta (aproximadamente de 0.5 a 1 ml/min); una administración excesivamente rápida puede conducir a apnea. Los aparatos de resucitación deben tenerse listos todo el tiempo.

Anestesiología:

Premedicación e inducción de la anestesia:

Para premedicación: 10-20 mg IM; en niños 0.1-0.2 mg/kg de peso corporal, 1 hora antes de la inducción de la anestesia.

Para la inducción de la anestesia: 0.2-0.5 mg/kg de peso corporal por vía IV.

Sedación consciente antes de intervenciones terapéuticas estresantes: 10-20 mg IV y en pacientes particularmente pesados 30 mg por vía IV; en niños 0.1-0.2 mg/kg de peso corporal. La adaptación de la dosis a las necesidades individuales del paciente consiste en una inyección inicial de 5 mg (1 ml), o 0.1 mg/kg de peso corporal en niños, seguida de incrementos del 50% de la dosis inicial cada 30 segundos.

Ginecología y Obstetricia:

Eclampsia: Para convulsiones o amenazas de convulsiones; cuando el sulfato de magnesio no está disponible: 10-20 mg por vía IV; dosis adicionales, conforme se requieran, ya sea por vía IV o por infusión continua (hasta 100 mg en 24 horas). Si las convulsiones continúan después de la administración de sulfato de magnesio, VALIUM® 10 puede ser administrado en dosis de 5-10 mg IV.

Tétanos: De 0.1-0.3 mg/kg de peso corporal por vía IV a intervalos de 1-4 horas. Alternativamente por infusión continua o tubo gástrico (3-4 mg/kg de peso corporal en 24 horas).

Estatus epiléptico:

Efecto anticonvulsivo en estatus epiléptico: 0.15-0.25 mg/kg de peso corporal por vía IV, repetido cuando sea necesario tras 10-15 minutos o por infusión continua.

Dosis máxima: 3 mg/kg de peso corporal en 24 horas.

Estados de Nerviosismo:

Nerviosismo en estados de ansiedad aguda, inquietud motora o delirium tremens: Inicialmente, 0.1-0.2 mg/kg de peso corporal por vía IV, repetido en intervalos de 8 horas hasta que cedan los síntomas agudos, y después continuar con el tratamiento oral.

Instrucciones Especiales de Administración:

Ancianos:

Dosis para pacientes ancianos:
La dosis más baja posible se debe usar en ancianos. Dichos pacientes deberán ser verificados regularmente desde el inicio del tratamiento con la finalidad de minimizar la dosis y/o frecuencia de la administración para prevenir una sobredosis por acumulación.

Niños:

Dosis pediátricas: 0.1-0.3 mg/Kg de peso corporal diariamente. No deben administrarse benzodiacepinas a niños sin una evaluación cuidadosa de la indicación y con una duración de tratamiento mínima.

Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática grave no deben tratarse con tabletas de VALIUM (ver Contraindicaciones). En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, se debe administrar la dosis más baja posible.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Las benzodiacepinas comúnmente producen somnolencia, ataxia, disartria y nistagmo.

La sobredosis de VALIUM rara vez representa una amenaza para la vida si el fármaco se administra solo, sin embargo, puede provocar areflexia, apnea, hipotensión, depresión cardio-respiratoria y coma. Si ocurre coma, usualmente éste dura pocas horas pero puede ser más prolongado y cíclico, particularmente en pacientes ancianos.

Los efectos depresores respiratorios de las benzodiacepinas son más serios en pacientes con enfermedades respiratorias.

Las benzodiacepinas incrementan los efectos de otros depresores del SNC, incluyendo el alcohol.

Tratamiento: Monitorear los signos vitales del paciente e implementar medidas de soporte de acuerdo con el estado clínico del paciente. En particular, los pacientes que necesiten tratamiento sintomático por efectos cardio-respiratorios o efectos del SNC.

La absorción posterior debe ser prevenida usando un método adecuado p. ej. tratamiento dentro de 1 a 2 horas con carbón activado. Para pacientes inconscientes es obligatoria la protección de vías aéreas si se utiliza carbón activado. En el caso de una ingestión mezclada se debe considerar el lavado gástrico, sin embargo, no como una medida rutinaria.

Si la depresión del SNC es severa, considerar el uso de flumazenil (Lanexat®), un antagonista de la benzodiacepina. Sólo debe ser administrado bajo condiciones de monitoreo cercano. Tiene una vida media corta (alrededor de una hora), por lo tanto a los pacientes que se les administra flumazenil requieren monitoreo después de que los efectos desaparezcan. Flumazenil debe emplearse con extrema precaución con fármacos que reducen el umbral de convulsiones (p. ej. antidepresivos tricíclicos). Para mayor información sobre el uso correcto de este medicamento, referirse a la información para prescribir de flumazenil (Lanexat®).

PRESENTACIÓN: Caja con 5 ampolletas de 2 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese o manténgase a no más de 30°C.

Disposición de medicamento no utilizado o caduco: Se debe minimizar el desecho de productos farmacéuticos en el medio ambiente. Los medicamentos no se deben tirar al drenaje, así como evitar tirarlos en la basura de la casa. Si están disponibles utilice los “sistemas de recolección” establecidos en su localidad.

Uso de equipo para infusión que contiene PVC: El uso de contenedores y equipo de infusión que contiene PVC puede resultar en una reducción de la concentración de diazepam.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Léase el instructivo anexo. Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia. Su uso prolongado, aun a dosis terapéuticas, puede causar dependencia. No se deje al alcance de los niños. No se use en el primer trimestre del embarazo y la lactancia. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

También reporte las sospechas de reacciones adversas a través del centro de información médica y la unidad de farmacovigilancia de Roche:

Tels.: [55] 52585225, 52585099, 01 800 821 8887

Correo: mexico.info@roche.com

Titular de Registro:

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Representante Legal:

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C.P. 11910, Deleg. Miguel Hidalgo

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Reg. Núm. 62019, SSA II

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