FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
L-Tartrato de Tolterodina 2 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Para el tratamiento de vejiga hiperactiva con síntomas de urgencia urinaria, frecuencia y/o incontinencia de urgencia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Tolterodina es un antagonista competitivo específico de los receptores muscarínicos con una selectividad por la vejiga urinaria sobre las glándulas salivales in vivo. Uno de los metabolitos de tolterodina (derivado 5-hidroximetilo) exhibe un perfil farmacológico similar al del compuesto original. En los metabolizadores extensos este metabolito contribuye significativamente al efecto terapéutico. El efecto del tratamiento puede esperarse dentro de 4 semanas. Efecto del tratamiento con UROTROL 2 mg dos veces al día después de 4 y 12 semanas respectivamente comparado con placebo (datos combinados). Cambio absoluto y porcentaje de cambio relativo con respecto a los valores basales.

Propiedades farmacocinéticas: Tolterodina es rápidamente absorbida. Tanto tolterodina como el metabolito 5-hidroximetil alcanzan las concentraciones séricas máximas 1-3 horas después de la dosis. Las concentraciones pico promedio del suero de tolterodina y del metabolito se incrementan proporcionalmente en el intervalo de dosis de 1 a 4 mg. Tolterodina es metabolizada principalmente por la enzima polimórfica CYP2D6 llevando a la formación de un metabolito farmacológicamente activo el 5-hidroximetil. La depuración sistémica del suero de tolterodina en los metabolizadores extensos es alrededor de 30 l/h y la vida media terminal es de 2 a 3 horas. La vida media del metabolito 5-hidroximetil es 3-4 horas. En los metabolizadores pobres (deficientes de CYP2D6) tolterodina es dealquilada vía las isoenzimas CYP3A de donde se forma la tolterodina N-dealquilada. Este metabolito no contribuye al efecto clínico. La depuración reducida y la vida media prolongada (alrededor de 10 horas) del compuesto original en los metabolizadores pobres llevan a concentraciones incrementadas de tolterodina (alrededor de 7 veces) asociada con concentraciones no detectables del metabolito 5-hidroximetil. Como resultado la exposición (ABC) de la tolterodina sin enlazar en los metabolizadores pobres es similar a la exposición combinada de tolterodina sin enlazar y del metabolito 5-hidroximetil en pacientes con actividad de CYP2D6 a quienes se dio el mismo régimen de dosis. La seguridad tolerabilidad y respuesta clínica son similares sin importar el fenotipo.

Las concentraciones en estado estable se alcanzan en 2 días.

La biodisponibilidad absoluta de la tolterodina es de 65% en los metabolizadores pobres (que carecen de CYP2D6) y de 17% en los metabolizadores extensos (la mayoría de los pacientes).

Los alimentos no afectan la exposición a la tolterodina sin unir y al metabolito activo 5-hidroximetil en los metabolizadores extensos aunque los niveles de tolterodina se incrementan cuando se toma con alimentos. Los cambios clínicamente relevantes son probablemente no esperados en los metabolizadores pobres.

Tolterodina y el metabolito 5-hidroximetil se unen principalmente al orosomucoide. Las fracciones no unidas son 3.7% y 36% respectivamente. El volumen de distribución de la tolterodina es de 113 l. La excreción de radiactividad después de la administración del [14C]-tolterodina es aproximadamente 77% en orina y 17% en heces. Menos del 1% de la dosis se excreta como fármaco intacto y alrededor del 4% como el metabolito 5-hidroximetil. El metabolito carboxilado y el correspondiente metabolito dealquilado suman alrededor del 51% y del 29% del recobro en orina respectivamente. En sujetos con cirrosis hepática se encuentra alrededor de 2 veces una exposición más alta de tolterodina sin unir y del metabolito 5-hidroximetil.

CONTRAINDICACIONES: Tolterodina está contraindicada en pacientes con:

• Retención urinaria.

• Glaucoma de ángulo estrecho no controlado.

• Miastenia gravis.

• Hipersensibilidad conocida a tolterodina o a los excipientes.

• Colitis ulcerativa severa.

• Megacolon tóxico.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se han incluido mujeres embarazadas en los estudios clínicos. Los estudios en ratones hembras embarazadas han demostrado que una mayor dosis de Tolterodina causa un peso fetal reducido letalidad embrionaria y una incidencia mayor de malformaciones fetales. Por tanto, Tolterodina se debe usar durante el embarazo solamente después de haber considerado los posibles beneficios para la madre con relación a los posibles riesgos para el feto.

Las mujeres en edad fértil deben considerar el tratamiento solamente si están usando un método anticonceptivo adecuado.

Se debe evitar el uso de tolterodina durante la lactancia debido a que no existen datos sobre la excreción en la leche materna humana.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Tolterodina puede causar efectos antimuscarínicos de leves a moderados como sequedad bucal dispepsia y lagrimación reducida.

Estudios clínicos: Eventos adversos considerados potencialmente relacionados al medicamento a partir de estudios clínicos de tartrato de tolterodina tabletas se muestran a continuación:

≥ 10%: Boca seca.

≥ 1 a 10%: Cefalea, estreñimiento, mareo/vértigo, dolor abdominal, dispepsia, fatiga, sequedad de ojos, somnolencia, visión anormal (incluyendo acomodamiento anormal), flatulencia, disuria.

En pacientes que recibieron tabletas de tolterodina los siguientes eventos adversos fueron también considerados como relacionados al medicamento: dolor torácico, piel reseca, bronquitis, aumento de peso.

Vigilancia post-clínica: Los siguientes eventos han sido reportados en la práctica clínica en asociación al uso de tolterodina.

Reacciones anafilactoides, taquicardia, edema periférico.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios farmacológicos de toxicidad, genotoxicidad, carcinogenicidad y seguridad no se han observado efectos clínicamente relevantes excepto aquéllos relacionados al efecto farmacológico del fármaco.

Se ha observado un peso fetal reducido, embrioletalidad e incidencia incrementada de malformaciones fetales en ratones hembras preñadas tratadas con dosis altas. Ningún efecto se observó en una exposición sistémica (medida como Cmáx. o ABC para tolterodina no enlazada y su metabolito activo) de 9-50 veces mayor que en humanos después de la dosis recomendada mayor.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La medicación concomitante con otros medicamentos que tengan propiedades antimuscarínicas puede dar como resultado un efecto terapéutico más pronunciado y reacciones adversas. Al contrario, el efecto terapéutico de UROTROL® puede reducirse con la administración concomitante de agonistas de receptores muscarínicos. El efecto de procinéticos como la metoclopramida y la cisaprida sobre el tracto GI (incrementó la presión del esfínter esofágico inferior y mejoró la coordinación gastroduodenal) se puede disminuir con UROTROL®.

Son posibles las interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos metabolizados o inhibidos por el citocromo P-450 2D6 (CYP2D6) o el CYP3A4. Sin embargo el tratamiento concomitante con la fluoxetina (un potente inhibidor CYP2D6 que es metabolizado a la norfluoxetina un inhibidor CYP3A4) da como resultado una disminución menor en la exposición combinada del UROTROL® no unido y el metabolito 5-hidroximetil igualmente potente. Esto no provoca alguna interacción clínicamente significativa.

El tratamiento concomitante con el ketoconazol, un inhibidor más potente de la CYP3A4, resulta en un incremento de dos veces el ABC de tolterodina en el estado estable en los metabolizadores pobres. Los pacientes con inhibidores potentes de la CYP3A4 como los antibióticos macrólidos (eritromicina y claritromicina) o los agentes antifúngicos (ketoconazol itraconazol y miconazol) deben tratarse, por lo tanto, con 1 mg dos veces al día.

Los estudios clínicos han demostrado que no existen interacciones con la warfarina o los anticonceptivos orales combinados (etinil estradiol/levonorgestrel).

Un estudio clínico con medicamentos de marca para las isoenzimas principales P-450 no ha demostrado alguna evidencia de que la actividad del CYP2D6 2C19 3A4 o 1A2 se inhibirán con UROTROL®.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No hay evidencia clínicamente significativa en la presión sanguínea ECG hematología y bioquímica clínica.

PRECAUCIONES GENERALES: El uso de tolterodina debe ser empleado con precaución en pacientes con:

• Riesgo por retención urinaria.

• Riesgo por disminución de la motilidad intestinal.

• Disminución de la función renal. La dosis diaria total recomendada es 2 mg (véase Dosis y vía de administración).

• Enfermedades hepáticas. La dosis recomendada es de 2 mg al día.

Se deben considerar las razones orgánicas respecto a la urgencia y frecuencia antes de iniciar con el tratamiento.

La dosis total diaria recomendada del tartrato de tolterodina es 2 mg para pacientes con medicación concomitante con inhibidores potentes de la CYP3A como antibióticos macrólidos (eritromicina y claritromicina) o agentes azoles antimicóticos (ketoconazol itraconazol y miconazol) (véase Dosis y vía de administración).

Debido a que este medicamento puede causar trastornos sobre la acomodación ocular e influenciar sobre el tiempo de reacción la habilidad de manejar y usar máquinas puede verse afectada negativamente.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es de 4 mg. La dosificación con tabletas de tartrato de tolterodina es 2 mg dos veces al día. En caso de problemas con reacciones adversas la dosis se puede reducir de 2 mg a 1 mg dos veces al día.

Para pacientes con falla renal o hepática o que reciben concomitantemente ketoconazol u otros potentes inhibidores de la CYP3A la dosis total diaria recomendada es 2 mg (1 mg dos veces diariamente).

Aún no se ha establecido la seguridad y la efectividad en niños.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La máxima dosis de tolterodina L-tartrato administrada a humanos voluntarios es de 12.8 mg como una sola dosis. Las reacciones adversas más severas fueron los trastornos de acomodación ocular y dificultades de micción.

En caso de una sobredosificación con tolterodina trate con lavado intestinal y administre carbón activado. El tratamiento de los síntomas es el siguiente:

• Efectos anticolinérgicos centrales severos (esto es alucinaciones, excitación severa): Trate con fisostigmina.

• Convulsiones o excitación pronunciada: Trate con benzodiazepinas.

• Insuficiencia respiratoria: Trate con respiración artificial.

• Taquicardia: Trate con bloqueadores beta.

• Retención urinaria: Trate con cateterización.

• Midriasis: Trate con pilocarpina gotas para los ojos. Si le molesta la luz solar coloque al paciente en un cuarto oscuro.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con frasco con 14 o 28 tabletas de 2 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C, en lugar seco.

Consérvese el frasco bien tapado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, ni lactancia. Contiene un desecante NO INGERIBLE, consérvese dentro del frasco.

Información para prescribir realizada de acuerdo a lo estipulado en el artículo 42 del Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Publicidad (última reforma publicada DOF del 19 de enero del 2012).

Hecho en México por:

Ultra Laboratorios, S.A. de C.V.

Dr. Roberto Michel No. 2920

Col. Álamo Industrial, C.P. 44490

Guadalajara, Jalisco, México

Venta marca comercial: UROTROL®

Distribuido por:

SIEGFRIED RHEIN, S.A. de C.V.

Calle 2 No. 30, Fracc. Ind. Benito Juárez

C.P. 76120, Querétaro, Querétaro, México

Reg. Núm. 190M2009, SSA IV