FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:
Metotrexato 50 mg, 500 mg, 1 g
Vehículo cbp 2 mL, 5 mL, 10 mL
Dilúyase con 500 mL de solución de Cloruro de Sodio al 0.9% p/V, solución de dextrosa al 5% o solución lactato de Ringer.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicado en los siguientes casos:

Cáncer de pulmón en especial carcinoma de células pequeñas, cáncer de mama, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello y en osteosarcoma.

Como tratamiento en leucemia linfocítica aguda y subaguda en niños y adultos, tratamiento y profilaxis de leucemia meníngea, tratamiento de linfoma de Burkitt, no Hodgkin y en micosis fungoide.

En tumores trofoblásticos como mola hidatiforme, coriocarcinoma y corioadenoma destruens.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Metotrexato es un antimetabolito del ácido fólico que actúa por medio de la inhibición de la enzima dihidrofolato reductasa, una enzima que se encarga de reducir el dihidrofolato a tetrahidrofolato que es un cofactor necesario para la síntesis de purinas y del timidolato, componente esencial del ADN celular.

Metotrexato penetra a la célula por transporte activo y una vez dentro de ésta, es poliglutamizado por medio de la enzima folipoliglutamasa, la cual prolonga la retención del medicamento, incrementando su citotoxicidad. Esta poliglutamilación también inhibe a enzimas folato dependientes y a la enzima timidilato sintetasa que de igual forma se requieren para la síntesis de ADN, ARN y proteínas, reduciendo así el crecimiento celular.

Metotrexato es citotóxico durante la fase S del ciclo celular y tiene mayor afinidad por los tejidos con altos índices de proliferación celular como son neoplasias, células epiteliales psoriásicas, médula ósea, mucosa de la cavidad oral y del tracto gastrointestinal, células de la vejiga urinaria, células fetales y espermatogonias.

Posterior a la administración E.V. e I.M. metotrexato alcanza concentraciones plasmáticas máximas a los 30 a 60 minutos.

Metotrexato se distribuye ampliamente en los tejidos corporales, principalmente en los riñones, hígado, vías biliares, bazo y piel.

Metotrexato cruza la barrera placentaria y se distribuye en la leche materna. Aproximadamente 50% del medicamento se une a proteínas plasmáticas.

La vida media depende también de la cantidad de metotrexato administrado; a dosis bajas es de 3 a 10 horas y a dosis altas de 8 a 15 horas.

El metabolismo de metotrexato ocurre a nivel hepático, aunque no parece producirse significativamente.

La eliminación es principalmente por vía renal, hasta 90%, mediante combinación de secreción tubular activa y filtración glomerular, el resto se elimina por vía biliar.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal y hepática severa. Asimismo, en aquéllos con depresión de la médula ósea y durante el embarazo y la lactancia.

No se utilice TRAXACORD® en personas con hipersensibilidad conocida a metotrexato.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: TRAXACORD® es altamente teratógeno y puede causar muerte fetal y aborto, por lo que las mujeres en edad reproductiva con posibilidades de embarazo no deberán recibir TRAXACORD® hasta descartar toda sospecha del mismo.

TRAXACORD® se distribuye en la leche materna por lo que debido a su potencial de causar efectos adversos en el recién nacido se deberá tomar la decisión de suspender el medicamento o la lactancia tomando en cuenta los posibles riesgos del lactante contra los beneficios maternos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Generalmente, la incidencia y severidad de las reacciones agudas adversas están en relación con la dosis y frecuencia de la administración de TRAXACORD® y con su actividad citotóxica sobre los tejidos de mayor proliferación celular. Por lo tanto, las reacciones adversas más comunes incluyen estomatitis, gingivitis, faringitis, náuseas, vómito, diarrea, leucopenia y malestar gastrointestinal.

Otras reacciones menos frecuentes incluyen malestar general, fatiga, escalofríos, fiebre, mareos y menor resistencia a las infecciones.

Otros efectos adversos reportados en varios aparatos y sistemas con el uso de TRAXACORD® son:

Piel: Eritema, prurito, urticaria, fotosensibilidad, despigmentación, equimosis, telangiectasias, acné y furunculosis. Las lesiones de psoriasis pueden agravarse con las exposiciones a la luz ultravioleta.

Sistema hematológico: Depresión de la médula ósea, anemia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, hipogamaglobulinemia, hemorragias en varios sitios y septicemia.

Aparato gastrointestinal: Gingivitis, estomatitis, anorexia, náuseas, vómito, diarrea, hematemesis, ulceración y sangrado gastrointestinal, enteritis, hepatotoxicidad incluyendo la atrofia aguda, necrosis, hígado graso, fibrosis periportal y/o cirrosis hepática.

Sistema urogenital: Insuficiencia renal, nefropatía severa, azoemia, hematuria, defectos de la espermatogénesis y ovogénesis, infertilidad, abortos, muerte y anomalías fetales.

Sistema respiratorio: Pneumonitis intersticial, fibrosis intersticial, eosinofilia reversible, infiltrados pulmonares y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Sistema nervioso central: Se han reportado datos de neurotoxicidad cuando se utiliza metotrexato por vía I.T. como cefalea, letargia, visión borrosa, afasia, irritabilidad, hemiparesia, disfunción motora, leucoencefalopatía, parálisis de nervios craneales, aracnoiditis, convulsiones y demencia.

Otros efectos atribuidos al uso de metotrexato son cambios metabólicos como precipitación de diabetes y efectos osteoporóticos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Algunos agentes antineoplásicos han demostrado tener el potencial de causar malignidad secundaria retardada, aunque no se conoce si dicha malignidad está relacionada con efectos de mutagenicidad o de inmunosupresión.

Los agentes antimetabolitos han demostrado ser carcinogénicos en animales, aunque en menor medida que los agentes alquilantes. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y controlados en humanos en relación con el riesgo de desarrollar neoplasias.

TRAXACORD® no deberá de administrarse a mujeres con potencial de embarazo hasta que éste quede excluido, ya que es teratogénico pudiendo ocasionar anomalías fetales, abortos y muerte fetal.

TRAXACORD® causa defectos de la espermatogénesis con oligoespermia y alteraciones menstruales, llegando a interferir con la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debido a que TRAXACORD® se une parcialmente a proteínas plasmáticas, el uso concomitante con medicamentos como salicilatos, sulfonamidas, sulfonilureas, fenitoína, fenilbutazona, tetraciclinas, cloranfenicol y el ácido para aminobenzoico, pueden incrementar el riesgo de toxicidad debido al desplazamiento de metotrexato por estos medicamentos. Además, los ácidos grasos débiles como los salicilatos pueden retrasar la excreción renal favoreciendo su acumulación y de igual forma su toxicidad.

Asimismo, el uso concomitante con medicamentos nefrotóxicos o hepatotóxicos, incluyendo el alcohol y agentes quimioterapéuticos como el cisplatino pueden incrementar los riesgos de toxicidad sobre estos órganos.

Algunos antibióticos orales como el cloranfenicol, tetraciclina y otros de amplio espectro pueden disminuir la absorción de metotrexato o interferir con la circulación enterohepática por disminución de la flora bacteriana intestinal, suprimiendo el metabolismo del medicamento por las bacterias.

El probenecid disminuye el transporte tubular renal del metotrexato, por lo que se deberá monitorizar cuidadosamente al paciente.

Los compuestos vitamínicos que contienen ácido fólico o sus derivados pueden disminuir la respuesta de la administración sistémica de TRAXACORD®. Así, el ácido folínico puede reducir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas del ácido fólico, procedimiento conocido como terapia de rescate con ácido folínico.

La trimetoprima-sulfametoxazol puede incrementar el riesgo de depresión de la médula ósea cuando se utiliza en combinación con metotrexato, posiblemente por su efecto antifolato.

Interacción con otros medicamentos con óxido nitroso: Efecto potenciado del metotrexato sobre el metabolismo del folato, lo que resulta en un aumento de la toxicidad (mielosupresión grave, estomatitis y neurotoxicidad).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se deberán realizar monitoreos de los perfiles hematológicos, hepáticos y renales para detectar oportunamente cualquier dato de toxicidad.

Puede existir elevación transitoria de las concentraciones de la transaminasa glutámico oxalacética (TGO) cuando se administra metotrexato a dosis altas. Asimismo, puede aparecer hiperuricemia y hematuria.

PRECAUCIONES GENERALES: TRAXACORD® sólo debe ser utilizado por médicos con experiencia en el manejo de antimetabolitos.

El uso de regímenes de dosis altas de TRAXACORD® utilizadas en el tratamiento del osteosarcoma requiere de especial cuidado. Los regímenes de altas dosis para otros estados neoplásicos aún no han sido establecidos.

Se deberá informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de toxicidad y de la necesidad de acudir de inmediato a su médico si esto ocurre.

Se deberán de realizar pruebas de laboratorio, incluyendo biometría hemática completa, perfil renal y hepático y radiografías de tórax previo al tratamiento.

Las dosis altas de TRAXACORD® nunca deben ser administradas sin la protección de ácido folínico para prevenir las reacciones tóxicas.

No se debe de utilizar concomitantemente TRAXACORD® por vía I.T. con radioterapia del sistema nervioso central.

Los procesos infecciosos deberán ser tratados antes del inicio del tratamiento con metotrexato.

Metotrexato puede causar reacciones adversas en el tracto urinario como cistitis y hematuria.

TRAXACORD® se puede distribuir en los compartimentos del tercer espacio, provocando entidades como ascitis o derrames pleurales, los que podrán servir como sitios de almacenamiento alterando la eliminación y favoreciendo su toxicidad. La deshidratación puede aumentar las concentraciones plasmáticas del medicamento incrementando el riesgo de toxicidad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: TRAXACORD® puede ser administrado por vía I.V. o I.M.

Metotrexato inyectable presentación de 1 g/10 mL es hipertónica.

Seguridad en el manejo de metotrexato:

1. Las soluciones de metotrexato deben ser administradas preferentemente en una cámara de flujo laminar utilizando ropa y guantes de protección. Si no se dispone de una cámara de flujo, use gafas y respirador para una protección adicional.

2. Las jeringas y frascos ámpula utilizados deben ser manejados como otros materiales peligrosos.

3. En caso de contaminación realice lo siguiente:

- Recoja los frascos estrellados cautelosamente.

- Lave las superficies con abundante agua fría y seque cuidadosamente.

- Coloque los frascos rotos y los materiales utilizados dentro de una bolsa de cierre hermético.

- Marque la bolsa con las advertencias necesarias y manéjelas como material peligroso.

4. Si la piel se expone a la solución, enjuague primero con agua fría a chorro, luego lave con agua y jabón.

5. Si la solución se pone en contacto con los ojos, enjuague con abundante agua fría y acuda de inmediato con el oftalmólogo.

Las dosis recomendadas para estados neoplásicos en adultos son:

Neoplasias trofoblásticas:

Coriocarcinoma: De 15 a 30 mg vía I.M. al día por 5 días, el esquema de tratamiento se repite de 3 a 5 veces con intervalos de 1 a 2 semanas entre cada tratamiento. Por lo general, el tratamiento se repite por 2 o 3 ocasiones después de la normalización de los niveles de hormona gonadotrofina coriónica urinaria (HCG).

Los parámetros de evaluación del tratamiento se hacen con base en la determinación de HCG en orina de 24 horas que deberán de retornar a valores normales o a menos de 50 U/24 horas dentro del tercer a cuarto ciclo de tratamiento.

Mola hidatiforme: Se recomienda utilizar TRAXACORD® como quimioterapia profiláctica, ya que se sabe que esta entidad precede al coriocarcinoma.

Corioadenoma destruens: Se considera que el corioadenoma destruens es una forma invasiva de mola hidatiforme.

En todos los casos de enfermedad trofoblástica la dosificación es similar.

Leucemia: La remisión de los síntomas de leucemia linfoblástica aguda es más comúnmente vista en niños y adolescentes que utilizan quimioterapia, que en pacientes con edad avanzada. TRAXACORD® solo o en combinación con corticosteroides produce remisiones rápidas y efectivas en leucemia linfoblástica aguda.

Para inducción: 3.3 mg por m2 de superficie corporal, por día, vía I.M. en combinación con prednisona 60 mg/m2 de superficie corporal.

Para mantenimiento: 30 mg por m2 de superficie corporal, cada semana, vía I.M. o 2.5 mg por m2 de superficie corporal cada 14 días vía I.M.

Micosis fungoide: 50 mg por vía I.M. una vez por semana o 25 mg 2 veces por semana.

Leucemia meníngea: Inducción 12 mg por m2 de superficie corporal a intervalos de 2 a 5 días hasta que el recuento celular del líquido cefalorraquídeo (LCR) regrese a la normalidad.

Metotrexato inyectable presentación de 1 g/10 mL es hipertónica y por lo tanto no es adecuada para uso intratecal.

Profilaxis: 12 a 15 mg por m2 de superficie corporal a intervalos variables de acuerdo con el criterio del médico.

Osteosarcoma: 12 g por m2 de superficie corporal por infusión continua I.V., en un lapso de 4 a 6 horas seguida de terapia de rescate con Innefol (ácido folínico) (usualmente 15 mg por V.O. cada 6 horas por 10 dosis iniciando 24 horas después de que se administró la infusión de metotrexato) en las semanas 4, 5, 6, 7, 11, 12, 13, 15, 16, 29, 30, 44 y 45 posquirúrgicos y en combinación con otros agentes quimioterapéuticos.

Las dosis recomendadas para estados neoplásicos en niños son:

Leucemia meníngea infantil:

Niños de menos de 1 año de edad, 6 mg por m2 de superficie corporal.

Niños entre 1 y 2 años de edad, 8 mg por m2 de superficie corporal.

Niños entre 2 y 3 años de edad, 10 mg por m2 de superficie corporal.

Niños mayores de 3 años de edad, 12 mg por m2 de superficie corporal.

Otras neoplasias: 20 a 40 mg por m2 de superficie corporal por vía I.M., una vez por semana.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las manifestaciones clínicas de la sobredosis con metotrexato están en relación con los efectos citotóxicos sobre los tejidos de mayor proliferación, por lo tanto, anorexia, evacuación sanguinolenta, leucopenia, depresión de la médula ósea y coma son los rasgos principales de la intoxicación aguda con metotrexato.

El antídoto de elección para el manejo de la sobredosis o la ingesta accidental de TRAXACORD® es el ácido folínico que disminuye la toxicidad bloqueando el efecto de metotrexato.

El ácido folínico debe ser administrado lo más pronto posible, ya que el intervalo de tiempo entre la administración de TRAXACORD® y el inicio del tratamiento con ácido folínico modifica la efectividad de éste para contrarrestar los efectos tóxicos de metotrexato.

El ácido folínico puede ser administrado por V.O., I.M. o por inyección I.V. en bolo o por infusión y se recomienda utilizar una dosis igual o mayor de ácido folínico que la usada de metotrexato dentro de la primera hora, generalmente 10 mg por m2 de superficie corporal y se pueden administrar dosis adicionales cada 6 horas hasta que las concentraciones de metotrexato disminuyan a 5 x 10-8 M.

En casos de sobredosis graves son necesarias medidas de apoyo como alcalinización de la orina e hidratación para prevenir la precipitación del TRAXACORD® y sus metabolitos en los túbulos renales.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 1 o 5 frasco(s) ámpula de vidrio con 50 mg/2 mL e instructivo anexo.

Caja de cartón con 1 frasco ámpula de vidrio con 500 mg/5 mL e instructivo anexo.

Caja de cartón con 1 o 5 frasco(s) ámpula de vidrio con 1 g/10 mL e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Protéjase de la luz. Consérvese a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se administre la solución si no es transparente o si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Medicamento de alto riesgo. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia. No se administre por vía intravenosa directa sin diluir. Hecha la dilución la solución es estable durante 24 horas. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@accordfarma.com.mx

Hecho en la India por:

Intas Pharmaceuticals Limited.

Plot Numbers 457, 458, & 191/218P,

Sarkhej-Bavla Highway,

Matoda, Sanand, Ahmedabad,

IN-382210, India.

Importado y distribuido por:

ACCORD FARMA, S.A. de C.V.

Moctezuma 123, Interior 2,

Col. Aragón La Villa, C.P. 07000,

Alcaldía Gustavo A. Madero,

Ciudad de México, México.

Representante legal:

Accord Farma, S.A. de C.V.

Jaime Balmes No. 11, Torre D, Int. 300,

Col. Los Morales, C.P. 11510,

Alcaldía Miguel Hidalgo,

Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 209M2013, SSA IV