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TRACTOCILE Concentrado en solución para infusión
Marca

TRACTOCILE

Sustancias

ATOSIBÁN

Forma Famacéutica y Formulación

Concentrado en solución para infusión

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:

A

B

Atosiban

6.75 mg

37.5 mg

Vehículo cbp

0.9 ml

5.0 ml

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Inhibidor de la contractilidad uterina:

TRACTOCILE® está indicado para retrasar el parto prematuro inminente en mujeres embarazadas que presenten:

– Contracciones uterinas regulares de al menos 30 segundos de duración y con una frecuencia de ≥4 contracciones en 30 minutos.

– Dilatación del cuello uterino de 1 a 3 cm (0 a 3 para las nulíparas) y borramiento ≥50%.

– Edad ≥18 años.

– Edad gestacional de 24 a 33 semanas completas.

– Frecuencia cardiaca fetal normal.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Otros Ginecológicos.

Código ATC: G02CX01.

TRACTOCILE® contiene atosiban (INN), un péptido-sintético ([Mpa1, D-Tyr [Et]2, Thr4, Orn8]-oxitocina) que es un antagonista competitivo de los receptores de la oxitocina humana. En ratas y cobayos se demostró que TRACTOCILE® se une selectivamente a los receptores de la oxitocina y disminuye la frecuencia de las contracciones y el tono de la musculatura uterina, inhibiendo como resultado las contracciones.

También se ha demostrado la unión de TRACTOCILE® a los receptores de vasopresina y, a través de este mecanismo, la inhibición del efecto de la vasopresina. En animales, TRACTOCILE® no produjo efectos cardiovasculares.

En el parto prematuro humano, TRACTOCILE®, a la dosis recomendada, antagoniza las contracciones uterinas e induce el estado de reposo uterino. El inicio de la relajación del útero tras la administración de TRACTOCILE® es rápido. Las contracciones uterinas se reducen significativamente a los 10 minutos y se alcanza un estado de reposo uterino estable (≤ 4 contracciones por hora) durante 12 horas.

Los estudios clínicos de fase III (CAP-001) incluyen datos de 742 mujeres con diagnóstico de parto prematuro entre las 23 y 33 semanas de gestación, asignadas aleatoriamente al tratamiento con TRACTOCILE® (de acuerdo con este documento) o un ß agonista (con titulación de la dosis).

Objetivo principal del estudio: El primer parámetro de valoración de la eficacia fue la proporción de mujeres en las que se logró impedir el parto y que no precisaron tocólisis alterna durante los 7 días siguientes al inicio del tratamiento. Los datos demuestran que en 59.6% (n = 201) y en el 47.7% (n = 163) de las mujeres tratadas con TRACTOCILE® y el agonista ß (p = 0.0004) respectivamente, se impidió el parto sin necesidad de tocólisis alterna en los 7 días siguientes al inicio del tratamiento.

La mayoría de los tratamientos fallidos en CAP-001 se produjeron por una mala tolerabilidad. Los tratamientos fallidos como consecuencia de la ineficacia fueron significativamente más frecuentes (p = 0.0003) en las mujeres tratadas con TRACTOCILE® (n = 48, 14.2%) que con los agonistas ß (n = 20, 5.8%).

En el estudio CAP-001 se observó que la probabilidad de impedir el parto sin necesitar tocolíticos alternos durante los 7 días siguientes al inicio del tratamiento en mujeres con 24 a 28 semanas de gestación tratadas con TRACTOCILE® o ß-agonistas fue similar. Sin embargo, este hallazgo se basa en una muestra muy pequeña (n = 129 pacientes).

Objetivo secundario del estudio: Los parámetros secundarios de valoración de la eficacia incluyeron la proporción de mujeres en que se logró impedir el parto durante las 48 horas siguientes al inicio del tratamiento. No se observó ninguna diferencia entre los grupos tratados con TRACTOCILE® o ß-agonistas con respecto a este parámetro.

La edad gestacional media (SD) en el momento del parto fue igual en ambos grupos: 35.6 (3.9) y 35.3 (4.2) semanas con TRACTOCILE® y el ß-agonista, respectivamente (p = 0.37). La admisión a la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) fue similar en ambos grupos de tratamiento (aproximadamente un 30%), al igual que la duración de la estancia y el tratamiento de respiración asistida. El peso medio al nacer (SD) fue de 2,491 (813) g en el grupo tratado con TRACTOCILE® y de 2,461 (831) g en el que recibió el ß-agonista (p = 0.58).

No se encontraron diferencias respecto al efecto en la madre y en el feto entre los grupos tratados con TRACTOCILE® o el ß-agonista, aunque los estudios clínicos no son lo suficientemente significativos para demostrar una posible diferencia.

De las 361 mujeres tratadas con TRACTOCILE® en los estudios de fase III, 73 recibieron al menos un segundo tratamiento, 8 recibieron al menos tres tratamientos y 2 recibieron cuatro tratamientos (ver Precauciones generales).

El uso de atosiban no ha mostrado seguridad ni eficacia en mujeres con menos de 24 semanas de gestación, el tratamiento en este grupo de pacientes con TRACTOCILE® no es recomendado (véase Contraindicaciones).

En un estudio controlado con placebo, las muertes fetales/infantiles fueron 5/295 (1.7%) en el grupo placebo y 15/288 (5.2%) en el grupo de atosiban, de las cuales dos ocurrieron a los 5 y 8 meses de edad. Once de las 15 muertes en el grupo de atosiban ocurrieron en embarazos expuestos a este agente en edades gestacionales de 20 a 24 semanas, aunque en este subgrupo de pacientes la distribución no fue uniforme (19 mujeres en el grupo atosiban, 4 en el grupo placebo). Entre las mujeres expuestas después de las 24 semanas de gestación, no hubo diferencia en la tasa de mortalidad (1.7% en el grupo placebo y 1.5% en el grupo de atosiban).

Propiedades farmacocinéticas: En mujeres sanas no embarazadas que recibieron infusiones de TRACTOCILE® (10 a 300 µg/min durante 12 horas), las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio aumentaron de forma proporcional a la dosis.

Se observó que el aclaramiento, el volumen de distribución y la vida media eran independientes de la dosis.

En mujeres con parto prematuro, tratadas con TRACTOCILE® mediante infusión (300 µg/min, durante 6 a 12 horas), las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzaron en la hora siguiente al inicio de la infusión (media 442 ± 73 ng/ml, rango 298 a 533 ng/ml).

Una vez finalizada la infusión, la concentración plasmática disminuyó rápidamente con una vida media inicial (Tα) y terminal (Tß) de 0.21 ± 0.01 y 1.7 ± 0.3 horas, respectivamente; el valor medio del aclaramiento fue de 41.8 ± 8.2 L/h. El valor medio del volumen de distribución fue de 18.3 ± 6.8 L.

La unión de TRACTOCILE® a las proteínas plasmáticas fue del 46% al 48% en mujeres embarazadas. Se desconoce si la fracción libre difiere sustancialmente entre los compartimientos fetal o materno. TRACTOCILE® no se une a los eritrocitos.

TRACTOCILE® atraviesa la barrera placentaria. Después de una infusión de 300 µg/min en mujeres sanas embarazadas a término, el cociente de concentración fetal/materna de TRACTOCILE® fue de 0.12.

Se identificaron dos metabolitos en el plasma y la orina humana. La proporción entre las concentraciones plasmáticas del metabolito principal M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1, D-Tyre (Et)2, Thr4]-oxitocina) y de TRACTOCILE® fue de 1.4 y 2.8 en la segunda hora y al final de la infusión, respectivamente. Se desconoce si el M1 se acumula en los tejidos. TRACTOCILE® sólo se encuentra en pequeñas cantidades en la orina; su concentración urinaria es aproximadamente 50 veces menor que la del metabolito M1. Se desconoce la proporción de TRACTOCILE® eliminada en las heces. El metabolito principal M1 es aproximadamente 10 veces menos potente que Atosiban para inhibir las contracciones uterinas inducidas por la oxitocina in vitro. El metabolito M1 se elimina a través de la leche materna.

No se dispone de información con relación al uso de TRACTOCILE® en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Es improbable que el atosiban inhiba las isoformas hepáticas del citocromo P450 en los humanos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

CONTRAINDICACIONES: TRACTOCILE® no se debe emplear en las siguientes situaciones:

– Edad gestacional menor de 24 o mayor de 33 semanas completas.

– Ruptura prematura de las membranas después de las 30 semanas de gestación.

– Retraso del crecimiento intrauterino y frecuencia cardiaca fetal anormal.

– Hemorragia uterina preparto que exija parto inmediato.­

– Eclampsia y preeclampsia grave que exija el parto.

– Muerte fetal intrauterina.

– Sospecha de infección intrauterina.

– Placenta previa.

– Abruptio de placenta (desprendimiento prematuro de placenta).

– Cualquier otra condición de la madre o del feto por la que la continuación del embarazo sea peligrosa.

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: TRACTOCILE® sólo se debe utilizar cuando se ha diagnosticado parto prematuro entre las 24 y las 33 semanas completas de gestación.

En los ensayos clínicos con TRACTOCILE® no se observaron efectos sobre la secreción láctea. Se ha observado que pequeñas cantidades de TRACTOCILE® pasan del plasma a la leche materna durante la lactancia.

Atosiban no ha demostrado efectos de fetotoxicidad. No se realizó ningún estudio que cubriera la fase de la pre-implantación del desarrollo embrionario.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Durante los estudios clínicos se observaron posibles efectos indeseables en la madre con el uso de TRACTOCILE®. Estos efectos fueron, en general, de intensidad leve. En total, el 48% de las pacientes tratadas con TRACTOCILE® presentaron efectos indeseables.

Durante los estudios clínicos no se observaron efectos indeseables específicos en el recién nacido con el uso de TRACTOCILE®. Los efectos adversos en los neonatos estuvieron dentro de un rango de variación normal y su incidencia fue similar a la observada en los tratados con placebo o con ß-agonistas.

Aparecieron los siguientes efectos indeseables en las mujeres:

Clasificación por órganos y sistemas MedDRA

Muy común

(> 10%)

Común

(1-10%)

Poco común

(0.1-1%)

Raro

(0.01-0.1%)

Muy raro

(< 0.01%)

Trastornos del sistema inmune

Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hiperglicemia

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Mareos

Trastornos cardiacos

Taquicardia

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Vómito

Alteraciones de la piel y el tejido subcutáneo

Prurito, erupción cutánea

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas

Hemorragia uterina, atonía uterina

Trastornos y condiciones generales en el sitio de administración

Bochornos

Reacción en el lugar de inyección

Fiebre

Los eventos respiratorios como disnea y edema pulmonar, en asociación con la administración concomitante de otros tocolíticos como antagonistas de calcio y antagonistas beta-miméticos y/o durante el embarazo múltiple, se reportaron durante la post-comercialización.


PRECAUCIÓN EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos preclínicos sobre seguridad: No se observaron efectos sistémicos tóxicos durante los estudios de toxicidad intravenosa de dos semanas de duración (en ratas y perros) con dosis aproximadamente diez veces más elevadas que la dosis terapéutica humana, ni durante los estudios de toxicidad de tres meses de duración en ratas y perros (hasta 20 mg/kg/día s.c.). La dosis subcutánea más elevada de TRACTOCILE® que no produjo efectos adversos fue de aproximadamente el doble de la dosis terapéutica humana.

No se han realizado estudios que cubran el desarrollo embrionario temprano y la fertilidad.

Los estudios de toxicidad en la reproducción no mostraron efectos en las madres ni en sus crías.

La exposición fetal en la rata fue de aproximadamente cuatro veces la del feto humano durante las infusiones intravenosas en mujeres.

Los estudios con animales han demostrado la inhibición de la secreción láctea, como se esperaba por la inhibición del efecto de la oxitocina.

En las pruebas in vitro e in vivo TRACTOCILE® no resultó carcinogénico ni mutagénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Es improbable que el atosiban esté involucrado en interacciones medicamentosas mediadas por el citocromo P450, ya que las investigaciones in vitro han mostrado que atosiban no es sustrato del sistema citocromo P450 y no inhibe el metabolismo de fármacos por enzimas del citocromo P450.

Los estudios de interacción con betametasona y labetalol se llevaron a cabo en voluntarias sanas. No se observaron interacciones clínicamente relevantes entre atosiban y betametasona. Al administrar conjuntamente atosiban y labetalol, la Cmáx. de este último disminuyó 36% y la Tmáx. aumentó 45 minutos. Sin embargo, la biodisponibilidad en términos de ABC no cambió. La interacción observada no tuvo relevancia clínica. Labetalol no tuvo efecto en la farmacocinética de atosiban.

No se han desarrollado estudios de interacción con antibióticos, alcaloides ergotamínicos ni agentes antihipertensivos diferentes de labetalol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias y precauciones especiales de empleo: Cuando TRACTOCILE® se emplea en pacientes en las cuales no es posible excluir la ruptura prematura de las membranas, se deben valorar los beneficios del retraso del parto frente al riesgo potencial de corioamnionitis.

No existe experiencia con el tratamiento de TRACTOCILE® en pacientes con insuficiencia hepática o renal (ver Dosis y vía de administración y Propiedades farmacocinéticas).

TRACTOCILE® no se ha utilizado en pacientes con una localización anormal de la placenta.

La experiencia clínica con el uso de TRACTOCILE® en embarazos múltiples y en edades gestacionales entre 24 y 27 semanas es limitada debido al escaso número de pacientes tratadas, por tanto, el beneficio de TRACTOCILE® en estos subgrupos es incierto.

El tratamiento con TRACTOCILE® puede repetirse, aunque la experiencia clínica disponible con varios retratamientos es limitada, hasta un máximo de 3 (ver Dosis y vía de administración).

En caso de retraso del crecimiento intrauterino, la decisión de continuar o reiniciar la administración de TRACTOCILE® dependerá de la evaluación de la madurez fetal.

Durante la administración de TRACTOCILE® y en caso de persistencia de las contracciones uterinas se debe considerar la monitorización de las contracciones uterinas y de la frecuencia cardiaca fetal.

TRACTOCILE®, como antagonista de la oxitocina, teóricamente puede facilitar el relajamiento uterino y la hemorragia posparto, por lo que se debe controlar la pérdida de sangre después del parto; sin embargo, durante los estudios clínicos no se observaron contracciones uterinas inadecuadas después del parto.

Los embarazos múltiples y los medicamentos tocolíticos como los bloqueadores de canales de calcio y betamiméticos están asociados al incremento del riesgo de edema pulmonar. Por lo tanto, atosiban debe ser usado con precaución en caso de embarazo múltiple y/o la administración concomitante de otros tocolítocos.

Efectos en la habilidad para manejar y usar máquinas: No se han reportado hasta la fecha.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con TRACTOCILE® debe ser iniciado y mantenido por un médico especialista en tratamientos de partos prematuros.

La terapia intravenosa usando la inyección inicial del bolo de TRACTOCILE® 7.5 mg/ml, solución para la inyección, debe iniciarse tan pronto como sea posible después del diagnóstico de parto prematuro. Una vez que se ha inyectado el bolo, debe procederse con la infusión.

TRACTOCILE® se administra por vía intravenosa en tres etapas sucesivas: Una dosis inicial de 0.9 ml (6.75 mg) en bolo de TRACTOCILE® solución inyectable, seguida inmediatamente de la infusión continua de una dosis elevada (infusión de carga de 300 µg/min) durante 3 horas de TRACTOCILE® 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión, seguida de una dosis menor de TRACTOCILE® 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión (infusión de mantenimiento 100 µg/min) hasta 45 horas. La duración del tratamiento no debe superar las 48 horas. La dosis total administrada durante un ciclo completo de tratamiento con TRACTOCILE® no debe superar preferiblemente los 330 mg de principio activo.

En caso de persistir las contracciones uterinas durante el tratamiento con TRACTOCILE® debería de considerarse una terapia alternativa.

No hay información disponible sobre la necesidad de ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

La siguiente tabla indica la posología completa de la inyección en bolo, seguida por la infusión:

Etapa

Régimen

Inyección/velocidad

de infusión

Dosis de

TRACTOCILE®

1

0.9 ml intravenosa en bolo

Durante

1 minuto

6.75 mg

2

Infusión intravenosa de carga durante

3 horas

24 ml/hora

18 mg/hora

3

Infusión intravenosa de mantenimiento

8 ml/hora

6 mg/hora

Retratamiento: En caso de precisarse un retratamiento con TRACTOCILE® se debe iniciar el tratamiento con la inyección en bolo de TRACTOCILE® 7.5 mg/ml solución inyectable, seguida por la infusión de TRACTOCILE® 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión.

Instrucciones para su uso:

Solución para inyección: El vial deberá ser inspeccionado para detectar partículas extrañas y decoloración antes de la administración.

Preparación de la solución inyectable intravenosa inicial: Extraer todo el contenido del frasco ámpula de 0.9 ml de TRACTOCILE 7.5 mg/ml Solución inyectable y administrar lentamente en bolo intravenoso durante un minuto, bajo la supervisión médica adecuada, en una unidad de obstetricia. TRACTOCILE® 7.5 mg/ml Solución inyectable debe utilizarse inmediatamente una vez abierto el vial.

De no contar con la presentación de 0.9 ml para la administración de TRACTOCILE® es posible utilizar el frasco ámpula de 5 ml. Extraer 0.9 ml y administrar en bolo intravenoso directo en un minuto. Ver más adelante cómo utilizar los 4.1 ml restantes para preparar la solución para infusión. En ausencia de los estudios de la incompatibilidad, este producto medicinal no se debe mezclar con otros medicamentos.

Concentrado en solución para infusión: El vial se debe examinar visualmente para detectar partículas extrañas y decoloración antes de la administración.

Preparación de la solución para infusión intravenosa: Para la infusión intravenosa posterior a la administración en bolo, TRACTOCILE® 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión debe diluirse en una de las siguientes soluciones:

– Solución fisiológica (NaCl al 0.9% p/v).

– Solución Lactato de Ringer.

– Solución glucosada al 5%.

Extraer 10 ml de solución de una bolsa de infusión de 100 ml y desechar. Remplazar con 10 ml de TRACTOCILE® 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión de dos frascos ámpula de 5 ml para obtener una concentración de TRACTOCILE® de 75 mg en 100 ml. La infusión de carga se administra aplicando la solución antes preparada a una velocidad de 24 ml/hora (es decir, 18 mg/hora) durante un periodo de 3 horas bajo supervisión médica en una unidad de obstetricia. Después de ese tiempo, la velocidad de infusión se reduce a 8 ml/hora (6 mg/hora).

Preparar nuevas bolsas de 100 ml de la misma forma para continuar la infusión.

Si se utiliza una bolsa de infusión con un volumen distinto, se debe realizar un cálculo proporcional para preparar la solución.

De no contar con la presentación de 0.9 ml de TRACTOCILE® y haber utilizado 0.9 ml de un frasco ámpula de 5 ml para la dosis inicial en bolo, tomar los 4.1 ml restantes más 5 ml de una segunda ampolla (es decir, 9.1 ml de TRACTOCILE®) y mezclar con 81.9 ml de solución para infusión (se deben extraer y desechar 18.1 ml de una bolsa de infusión de 100 ml). Se obtienen así 91 ml de infusión de carga. La infusión de carga se administra aplicando la solución antes preparada a una velocidad de 24 ml/hora (es decir 18, mg/hora) durante un periodo de 3 horas, en una unidad de obstetricia. Después de este tiempo, la velocidad de infusión se reduce a 8 ml/hora (6 mg/hora).

Con el fin de lograr una dosis exacta, se recomienda utilizar un dispositivo de infusión controlada para ajustar la velocidad de flujo en gotas/min. Una cámara de microgoteo intravenoso puede proporcionar un intervalo de velocidades de infusión adecuada para los niveles de dosis de TRACTOCILE® recomendados.

En ausencia de estudios de incompatibilidad, TRACTOCILE® no debe combinarse con otros medicamentos. Si se precisa la administración simultánea de otros fármacos intravenosos, es posible compartir la cánula intravenosa, o bien, se puede utilizar otro sitio de administración intravenosa. Esto permite el control independiente de la velocidad de infusión.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han descrito pocos casos de sobredosis de atosiban que no manifestaron signos ni síntomas específicos; no se conoce ningún tratamiento específico en caso de sobredosis.

PRESENTACIONES:

Caja con frasco ámpula etiquetado con 0.9 mL o 5 mL (7.5 mg/mL) e instructivo anexo.

Caja con frasco ámpula etiquetado con 0.9 mL o 5 mL (7.5 mg/mL), un filtro de infusión MiniSpike® e instructivo anexo.

Kit de tratamiento con:

Caja con 1 frasco ámpula conteniendo 0.9 ml de solución con 6.75 mg para aplicación en bolo, 4 frascos ámpula conteniendo 5 ml de concentrado en solución para infusión con 37.5 mg e instructivo anexo.

Kit de tratamiento con:

Caja con 1 frasco ámpula conteniendo 0.9 ml de solución con 6.75 mg para aplicación en bolo, 4 frascos ámpula conteniendo 5 ml de concentrado en solución para infusión con 37.5 mg y 5 filtros de infusión Mini-Spike® e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2°C a 8°C. No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Una vez abierto el frasco ámpula utilizarse inmediatamente. Una vez abierto el frasco ámpula debe diluirse inmediatamente y utilizar la solución diluida dentro de las 24 horas siguientes a su preparación. Use el Mini Spike® una sola vez por vial y deséchese después de su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

safety.mailbox.mexico@ferring.com

Hecho en Alemania por:

Ferring GmbH

Wittland 11, 24109 Kiel, Schleswig-Holstein, Alemania

Acondicionado y distribuido por:

FERRING, S.A. de C.V.

Av. Nemesio Diez Riega Mz. 2, Lote 15, No. 15

Parque Industrial Cerrillo II

C.P. 52000, Lerma, México

TRACTOCILE®

Reg. Núm. 549M2001, SSA IV

Mini Spike®:

Reg. Núm. 0202C2004, SSA II

143300415Q0026