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PLM-Logos
Bandera México
TRACLEER Tabletas
Marca

TRACLEER

Sustancias

BOSENTÁN

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 1 Frasco de polietileno de alta densidad, 60 Tabletas recubiertas, 125 mg

1 Caja, 1 Frasco de polietileno de alta densidad, 60 Tabletas recubiertas, 62.5 mg

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA recubierta contiene:

Monohidrato de Bosentan equivalente a

de Bosentan

62.5 mg

Excipientes cbp 1 tableta.

Monohidrato de Bosentan equivalente a

de Bosentan

125 mg

Excipientes cbp 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TRACLEER® está indicado para el tratamiento de la Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) OMS Grupo I, en pacientes con síntomas de clase funcional II a IV de la OMS para mejorar la capacidad de ejercicio y reducir el empeoramiento clínico. Su eficacia ha sido demostrada en:

• HAP primaria (idiopática y familiar).

• HAP secundaria a esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa.

• HAP asociada a corto circuitos sistémico-pulmonares congénitos y fisiología de Eisenmenger.

TRACLEER® también está indicado para reducir el número de nuevas úlceras digitales (UD) en pacientes con esclerosis sistémica y alteración digital ulcerosa activa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Otros antihipertensivos, código ATC: C02KX01.

Mecanismo de Acción: Bosentan es un antagonista dual del receptor de endotelina (ARE) con afinidad por ambos receptores la endotelina A y B (ETA y ETB). Bosentan disminuye la resistencia vascular pulmonar y sistémica, resultando en el incremento del gasto cardiaco sin incrementar la frecuencia cardiaca.

La neurohormona endotelina-1 (ET-1) es uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos y puede también inducir fibrosis, proliferación celular, hipertrofia cardiaca y remodelación, y es además pro inflamatorio. Estos efectos están mediados por la unión ET-1 a receptores ETA y ETB localizados en las células del músculo liso vascular y el endotelio. Las concentraciones de ET-1 en los tejidos y plasma se encuentran incrementadas en varios trastornos cardiovasculares y enfermedades del tejido conectivo, incluyendo la HAP, esclerodermia, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica, y ateroesclerosis, lo que sugiere un papel patogénico de la ET-1 en estas enfermedades. En la HAP e insuficiencia cardiaca, en ausencia de un antagonista de los receptores de endotelina, elevadas concentraciones de ET-1 están estrechamente correlacionadas con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.

Bosentan compite con la unión de ET-1 y otros péptidos ET a ambos receptores ETA y ETB con una afinidad ligeramente superior por los receptores ETA (Ki = 4.1-43 nM) que por los receptores ETB (Ki = 38 730 nM). Bosentan antagoniza específicamente los receptores ET y no se une a otros receptores.

Eficacia:

Modelos animales: En modelos animales de hipertensión pulmonar, la administración oral crónica de Bosentan disminuye la resistencia vascular pulmonar y revierte la vasculatura pulmonar y la hipertrofia ventricular derecha. En un modelo animal de fibrosis pulmonar, Bosentan disminuye el depósito de colágeno en los pulmones.

Eficacia en pacientes adultos con HAP: Dos estudios aleatorizados, doble ciego, multicéntricos, placebo-control han sido realizados en 32 (estudio AC-052-351) y 213 (estudio AC-052-352, BREATHE-1) pacientes adultos con clase funcional III-IV de la OMS para HAP (hipertensión pulmonar primaria o hipertensión pulmonar secundaria a esclerodermia). Después de 4 semanas de tratamiento con TRACLEER® 62.5 mg dos veces al día, la dosis de mantenimiento estudiada en estos ensayos clínicos fue de 125 mg dos veces al día en el AC-052-351, y 125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día en el AC-052-352.

TRACLEER® se agregó al tratamiento actual de los pacientes, lo que podía incluir una combinación de anticoagulantes, vasodilatadores (por ejemplo, los antagonistas del calcio), diuréticos, oxígeno y digoxina, pero no epoprostenol. El control fue con placebo más la terapia actual.

El objetivo primario de valoración fue el cambio en distancia recorrida en 6 minutos a las 12 semanas para el primer estudio y 16 semanas para el segundo estudio. En ambos estudios, el tratamiento con TRACLEER® resultó en un aumento significativo en la capacidad de ejercicio. Los aumentos corregidos con placebo en la distancia recorrida respecto al valor basal fueron de 76 metros (p = 0,02, t-test) y 44 metros (p = 0,0002, prueba de Mann-Whitney U test) en la variable principal de cada estudio, respectivamente. Las diferencias entre los dos grupos de dosis, 125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día, no fueron estadísticamente significativas, pero hubo una tendencia hacia la mejora de la capacidad de ejercicio en el grupo tratado con 250 mg dos veces al día.

La mejoría en la distancia recorrida se observó a las 4 semanas de tratamiento, fue claramente evidente después de 8 semanas de tratamiento, y se mantuvo durante un máximo de 28 semanas de tratamiento doble ciego en un subconjunto de la población de pacientes.

En un análisis retrospectivo de respuesta basado en el cambio de distancia a pie, la clase funcional de la OMS, y la disnea de los 95 pacientes asignados al azar a TRACLEER® 125 mg dos veces al día en los estudios controlados con placebo, se encontró que en la semana 8, 66 pacientes habían mejorado, 22 se mantuvieron estables y 7 habían empeorado. De los 22 pacientes estables en la semana 8, 6 mejoraron en la semana 12/16 y 4 se deterioraron en comparación con el valor inicial. De los 7 pacientes que se deterioraron en la semana 8, 3 mejoraron en la semana 12/16 y 4 se deterioraron en comparación con el valor inicial.

Los parámetros hemodinámicos invasivos fueron evaluados solamente en el estudio AC-052-35. El tratamiento con TRACLEER® llevado a un aumento significativo en el índice cardiaco (IC) se asocia con una reducción significativa de la presión arterial pulmonar (PAP), resistencia vascular pulmonar (RVP), y la media de la presión de la aurícula derecha (PAD).

Una reducción en los síntomas de la HAP se observó en el tratamiento con TRACLEER®. La medición de la disnea durante la prueba de la marcha mostró una mejoría en pacientes tratados con TRACLEER®. En el estudio AC-052-0352 (BREATHE-1), 92% de los 213 pacientes fueron clasificados en los valores basales como clase funcional III de la OMS y el 8% como clase IV. El tratamiento con TRACLEER® condujo a una mejoría de la clase funcional de la OMS en el 42.4% de los pacientes (30.4% de aquellos tratados con placebo). El cambio general en la clase funcional de la OMS en ambos estudios fue significativamente superior entre los pacientes tratados con TRACLEER® en comparación con pacientes tratados con placebo. El tratamiento con TRACLEER® se asoció con una reducción significativa en la tasa de empeoramiento de la clínica en comparación con el placebo a las 28 semanas (10.7% vs. 37.1%, respectivamente, p = 0.0015).

Clase Funcional II (OMS): En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo (AC-052-364 [EARLY por sus siglas en inglés]), 185 pacientes con HAP en clase funcional II de la OMS (valor basal medio en la caminata de 6 minutos de 435 metros) recibieron bosentan 62.5 dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 125 mg dos veces al día (n = 93) o placebo (n = 92) durante 6 meses. Los pacientes reclutados estuvieron con tratamiento previo de HAP (n = 156) o en una dosis estable de sildenafil (n = 29). Los criterios de valoración co-primarios fueron cambios porcentuales desde los valores basales en la resistencia vascular pulmonar (RVP) y el cambio desde los valores basales en la distancia de caminata de 6 minutos hasta el mes 6 comparado con placebo. La siguiente tabla muestra los principales análisis:

RVP (dyn.sec/cm5)

Distancia en prueba de caminata de 6 minutos (m)

Placebo (n = 88)

Bosentan (n = 80)

Placebo (n = 91)

Bosentan (n = 86)

Valores basales (BL); media (DE)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Cambios desde los BL; media (DE)

128 (465)

-69 (475)

-8 (79)

11 (74)

Efecto del Tratamiento

-22.6%

19

95% IC

-34, -10

-4, 42

Valor de P

< 0.0001

0.0758

RVP= Resistencia vascular pulmonar: BL: Valores Basales; IC: Intervalo de confianza, DE: Desviación Estándar.

El tiempo hasta el empeoramiento clínico (evaluado como la suma de la muerte, hospitalización por complicaciones de HAP o progresión sintomática de la HAP) fue evaluada como una variable secundaria. Hubo un retraso significativo en el tiempo para el empeoramiento clínico (visto por primera vez ante todo como la progresión de los síntomas de la HAP) con bosentan en comparación con placebo (cociente de riesgo 0.2, p = 0,01). Los resultados fueron consistentes en los estratos con o sin tratamiento con sildenafil en los valores basales.

HAP asociada con cardiopatías congénitas: En un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, placebo controlado (AC-052-405 [BREATHE-5]), los pacientes con HAP en clase funcional III de la OMS y fisiología de Eisenmenger asociados con cardiopatía congénita recibieron TRACLEER® 62.5 mg dos veces al día durante 4 semanas, luego 125 mg dos veces al día durante 12 semanas (n = 37) o placebo (n = 17). El objetivo principal era demostrar que TRACLEER® no empeora la hipoxemia. Después de 16 semanas, la saturación de oxígeno media fue mayor en el grupo de bosentan en un 1.0% (IC 95% -0.7% -2.8%) en comparación con el grupo placebo, mostrando que el bosentan no empeora la hipoxemia. La media de la resistencia vascular pulmonar se redujo significativamente en el grupo de bosentan (con mayor efecto se observó en el subgrupo de pacientes con cortocircuito intracardiaco bidireccional). Después de 16 semanas, la media corregida con placebo en el aumento de distancia en la prueba de caminata de 6 minutos fue de 53 metros (p = 0.0079), reflejando una mejoría en la capacidad de ejercicio.

HAP asociada con HIV: Un estudio abierto, no comparativo (AC-052-362) se realizó en 16 pacientes con clase funcional III de la OMS de HAP asociada a infección con VIH. Los pacientes fueron tratados con TRACLEER® 62.5 mg dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 125 mg dos veces al día durante 12 semanas.

Después del tratamiento de 16 semanas, hubo mejoras significativas desde el inicio en la capacidad de ejercicio: El incremento en la media de la caminata en 6 minutos fue 91.4 metros desde 332.6 metros en promedio al valor inicial (p < 0.001). Ninguna conclusión formal se puede extraer en relación con los efectos de bosentan sobre la eficacia de los medicamentos antirretrovirales.

No existen estudios para demostrar los efectos beneficiosos del tratamiento de TRACLEER® en la supervivencia. Sin embargo, se registró el estado vital a largo plazo para los 235 pacientes que fueron tratados con bosentan en los dos estudios pivote controlados con placebo (AC-052-351 y AC-052-352) y/o sus dos extensiones abiertas no controladas. La duración media de exposición a bosentan fue de 1.9 años ± 0.7 años (min: 0.1 años; máx: 3.3 años) y los pacientes fueron observados durante una media de 2.0 ± 0.6 años. La mayoría de los pacientes fueron diagnosticados con hipertensión pulmonar primaria (72%) y estuvieron en la clase funcional III de la OMS (84%). En esta población total, Kaplan-Meier estima que la supervivencia fue del 93% y 84%, 1 y 2 años después del inicio del tratamiento con bosentan respectivamente. Las estimaciones de supervivencia fueron menores en el subgrupo de pacientes con HAP secundaria a esclerosis sistémica. Las estimaciones pueden haber sido influenciadas por el inicio de tratamiento con epoprostenol en 43/235 pacientes.

Estudios en niños con HAP: Se realizó un estudio clínico en niños con HAP. TRACLEER® fue evaluado en un estudio abierto, no controlado con 19 pacientes pediátricos con hipertensión arterial pulmonar (AC-052-356, BREATHE-3: hipertensión pulmonar primaria en 10 pacientes e hipertensión arterial pulmonar relacionada con cardiopatía congénita en 9). Este estudio fue diseñado principalmente como un estudio farmacocinético. Los pacientes fueron divididos en 3 grupos de dosis de acuerdo con su peso corporal y recibieron tratamiento por 12 semanas. La mitad de los pacientes asignados a cada grupo se encontraba recibiendo epoprostenol IV, manteniendo una dosis constante para este grupo a lo largo del estudio. El rango de edad fue de 3-15 años. Los pacientes estuvieron en la clase funcional II (n = 15 pacientes, 79%) o III (n = 4 pacientes, 21%).

Los parámetros hemodinámicos fueron evaluados en 17 pacientes. El incremento medio desde los valores basales en el índice cardiaco fue de 0,5 l/min/m2, la disminución media de la presión arterial pulmonar media fue de 8 mmHg, y la disminución media de la RVP fue de 389 dinas•SEC•cm-5. Estas mejoras hemodinámicas de los valores basales fueron similares, con o sin co-administración de epoprostenol. Los cambios en los parámetros de la prueba de esfuerzo en la semana 12 desde los valores basales fueron muy variables y ninguno fue significativo.

Combinación con epoprostenol: La combinación de TRACLEER® con epoprostenol ha sido investigada en dos estudios: AC-052-355 (BREATHE-2) y AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos de bosentan contra el placebo en 33 pacientes con HAP severa quienes estuvieron recibiendo terapia concomitante con epoprostenol AC-052-356 fue un estudio abierto, no controlado; 10 de los 19 pacientes pediátricos estuvieron en la terapia concomitante con bosentan y epoprostenol durante el estudio a la semana 12. El perfil de seguridad de la combinación de la que se espera con cada componente y la terapia de combinación fue bien tolerada en niños y adultos. El beneficio clínico de la combinación no ha sido demostrado.

Esclerosis sistémica con enfermedad de úlcera digital: Dos estudios aleatorizados, doble ciego, multicéntricos, placebo-controlado han sido conducidos en 122 (estudio AC-052-401 [RAPIDS-1]) y 190 (estudio AC-052-331 [RAPIDS-2]) pacientes adultos con esclerosis sistémica y enfermedad por úlcera digital, (o bien las úlceras digitales en curso o antecedentes de úlceras digitales en el año anterior). En el estudio AC-052-331, los pacientes tuvieron que haber tenido al menos una úlcera digital de reciente inicio, y a través de los dos estudios el 85% de los pacientes tenían afectación digital ulcerosa activa al inicio del estudio. Después de 4 semanas de bosentan 62.5 mg dos veces al día, la dosis de mantenimiento estudiada en ambos fue de 125 mg dos veces al día. La duración de la terapia doble ciego fue de 16 semanas en el estudio RAPIDS-1, y 24 semanas en el estudio RAPIDS-2.

Los tratamientos de fondo para la esclerosis sistémica y úlceras digitales fueron permitidos si permanecían constante por al menos 1 mes antes del inicio del tratamiento y durante el periodo de estudio a doble ciego.

El número de nuevas úlceras digitales desde el inicio del estudio hasta el final fueron puntos finales primarios en ambos estudios. El tratamiento con TRACLEER® resultó en un menor número de nuevas úlceras digitales para la duración del tratamiento, en comparación con el placebo. En el estudio RAPIDS-1, durante 16 semanas de terapia doble ciego, los pacientes en el grupo de bosentan desarrollaron una media de 1.4 de nuevas úlceras digitales vs 2.7 de nuevas úlceras digitales en el grupo placebo (p = 0.0042). En el estudio RAPIDS-2, durante 24 semanas de terapia doble ciego, las cifras correspondientes fueron de 1.9 vs 2.7 de nuevas úlceras digitales, respectivamente (p = 0.0351). En ambos estudios, los pacientes con bosentan eran menos propensos a desarrollar nuevas múltiples úlceras digitales durante el estudio y tomó más tiempo para desarrollar cada una de las sucesivas úlceras digitales nuevas que en aquellos que recibieron placebo. El efecto de bosentan sobre la reducción del numero de nuevas úlceras digitales fue mas pronunciado en pacientes con múltiples úlceras digitales.

No hubo efecto de TRACLEER® en el tiempo a la curación de las úlceras digitales observado en ninguno de los estudios.

Propiedades Farmacocinéticas: La farmacocinética de TRACLEER® ha sido documentada sobre todo en sujetos sanos. Datos limitados en pacientes indican que la exposición a bosentan en pacientes adultos con HAP es aproximadamente dos veces mayor que en sujetos adultos sanos.

En sujetos sanos, TRACLEER® muestra una farmacocinética dosis y tiempo dependiente. El aclaramiento y el volumen de distribución disminuyen con dosis intravenosas crecientes y aumentan con el tiempo. Tras la administración oral, la exposición sistémica es proporcional a la dosis hasta 500 mg. A altas dosis orales, la Cmax. y AUC aumentan menos que proporcionalmente con la dosis.

Absorción: En sujetos sanos, la biodisponibilidad absoluta de TRACLEER® es aproximadamente del 50% y no se ve afectada por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 3-5 horas.

Distribución: TRACLEER® se une fuertemente (> 98%) a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Bosentan no penetra en los eritrocitos. Un volumen de distribución (VSS) de alrededor de 18 litros fue determinado después una dosis intravenosa de 250 mg.

Biotransformacion y eliminación: Después de una dosis intravenosa única de 250 mg, el aclaramiento fue de 8.2 l/h. La vida media de eliminación terminal (t½) es de 5.4 horas.

Tras su administración repetida, las concentraciones plasmáticas de bosentan disminuyen gradualmente al 50-65% de las observadas después de una dosis única de la administración. Esta disminución se debe probablemente a la autoinducción del metabolismo de las enzimas hepáticas. Condiciones de estado estacionario son alcanzadas en 3-5 días.

Bosentan es eliminado por excreción biliar después del metabolismo en el hígado por las isoenzimas CYP, CYP2C9 y CYP3A4. Menos de 3% de una dosis administrada por vía oral se recupera en la orina.

TRACLEER® forma tres metabolitos, de los cuales sólo uno es farmacológicamente activo. Este metabolito principalmente se excreta sin cambios a través de la bilis. En pacientes adultos, la exposición al metabolito activo es mayor que en sujetos sanos. En pacientes con evidencia de colestasis, la exposición al metabolito activo puede estar aumentada.

TRACLEER® es un inductor de CYP3A4 y CYP2C9 y posiblemente también del CYP2C19 y P-glicoproteína. In vitro, el bosentan inhibe la bomba exportadora de sales biliares en cultivos de hepatocitos.

Los datos in vitro han demostrado que bosentan no tuvo ningún efecto inhibitorio relevante sobre las isoenzimas CYP analizadas (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). En consecuencia, no se espera que bosentan aumente las concentraciones en plasma de los medicamentos metabolizados por estas isoenzimas.

Farmacocinética en poblaciones especiales: Con base en el intervalo estudiado para cada variable, no se espera que la farmacocinética de bosentan se vea influenciada por el sexo, el peso corporal, la raza o la edad en la población adulta a cualquier medida pertinente.

Niños: La farmacocinética de dosis orales únicas y múltiples de la formulación en comprimidos recubiertos con película de bosentan fueron estudiados en pacientes pediátricos con hipertensión arterial pulmonar que fueron tratados sobre la base del peso corporal. El área bajo la curva (ABC) promedio (CV%) de los valores de bosentan en los pacientes pediátricos tratados con 31.25, 62.5 o 125 mg dos veces al día fueron de 3,496 (49), 5,428 (79), y 6,124 (27) ng•h/mL, respectivamente, y fueron menores que el valor de 8,149 (47) ng•h/mL observado en los pacientes adultos con HAP recibiendo 125 mg dos veces al día. En el estado estacionario, la exposición sistémica en pacientes pediátricos con peso de 10-20 kg, 20-40 kg, y > 40 kg fueron de 43%, 67% y 75%, respectivamente, de la exposición sistémica de adultos.

En el estudio FUTURE 1, no se observó proporcionalidad de la dosis. Las concentraciones plasmáticas de Bosentan en estado estacionario fueron similares a las dosis orales de 2 y 4 mg/kg. El ABC? fue 3577 ng•h/mL para 2 mg/kg dos veces al día y 3371 ng•h/mL para 4 mg/kg dos veces al día. El promedio de exposición a bosentan en estos pacientes pediátricos fue aproximadamente de la mitad de la exposición de los pacientes adultos a la dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día pero mostró un fuerte traslape con la exposición en adultos.

En el estudio FUTURE 3, la exposición a bosentan en pacientes tratados con 2 mg/kg dos veces al día fue comparable a lo encontrado en el estudio FUTURE 1. La dosis diaria de exposición fue de 8535 ng•h/mL (ABC? fue de 4268 ng•h/mL). La exposición a bosentan fue similar en niños menores a 2 años de edad. La dosis de 2 mg/kg tres veces al día no incrementó la exposición (exposición diaria de 7275 ng•h/mL).

Basado en los hallazgos de los estudios BREATHE-3 y FUTURE 1, parece que la exposición a bosentan alcanza su meseta a dosis menores en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos y, dosis mayores a 2 mg/kg dos veces al día no resultó en una exposición mayor de Bosentan en pacientes pediátricos.

En el estudio FUTURE 4, en el cual se administró Bosentan a dosis de 2 mg/kg, las concentraciones plasmáticas se incrementaron lenta y continuamente durante el intervalo de la primera dosis, dando como resultado una baja exposición (ABC-0-12 en sangre: 164 ng:h/mL). En estado estacionario, el ABC? en sangre fue de 6,165 ng: h/mL, lo cual es similar a la exposición observada en los pacientes adultos con HAP recibiendo 125 mg dos veces al día y tomando en consideración el ratio sangre/distribución plasmática de 0.6.

Las consecuencias de estos hallazgos con respecto a la hepatotoxicidad son desconocidos. El sexo y/o el uso concomitante de epoprostenol por vía intravenosa no tuvieron ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de bosentan.

Insuficiencia Hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) no han sido observados cambios relevantes en la farmacocinética. Las AUC en estado estacionario de bosentan fue 9% mayor y el AUC del metabolito activo Ro, 48-5033, fue 33% mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve que en sujetos sanos. En pacientes con función hepática moderada (valor Child-Pugh clase B) y la hipertensión arterial pulmonar asociada con la hipertensión portal, el AUC en estado estacionario de bosentan fue de 4.7 veces mayor y la AUC del metabolito activo Ro, 48-5033, fue de 12.4 veces mayor que en pacientes con hipertensión arterial pulmonar y la función hepática normal. La farmacocinética de bosentan no se han estudiado en pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh clase C, bosentan en general, debe evitarse en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave, es decir, Child-Pugh clase B o C.

Insuficiencia Renal: En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de bosentan disminuyeron en aproximadamente un 10%. Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de bosentan aumentaron alrededor de 2 veces en estos pacientes en comparación con sujetos con función renal normal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay experiencia clínica específica en pacientes sometidos a diálisis. Basándose en las propiedades fisicoquímicas y el alto grado de unión a proteínas, bosentan no se espera que sea retirado de la circulación por diálisis en ningún grado significativo.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

• Uso concomitante de ciclosporina A.

• Embarazo.

• Mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos confiables.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (teratogenicidad, embriotoxicidad).

No existen datos confiables sobre el uso de TRACLEER® en mujeres embarazadas. El riesgo potencial en humanos es aún desconocido. Bosentan está contraindicado en el embarazo.

Uso en muieres en edad fértil: Antes de iniciar el tratamiento con TRACLEER® en mujeres en edad fértil, debe revisarse la ausencia de embarazo, proporcionar asesoría adecuada sobre los métodos anticonceptivos confiables e iniciar el empleo de un método anticonceptivo fiable. Los pacientes y los médicos prescriptores deben ser conscientes de que, debido a las interacciones farmacocinéticas, bosentan puede hacer que los anticonceptivos hormonales sean ineficaces. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil no deben usar métodos anticonceptivos hormonales (orales, incluyendo las formas inyectables, transdérmicas e implantables) como único método anticonceptivo, sino que debe utilizar un método adicional o un método alternativo fiable de anticoncepción. Si hay alguna duda sobre qué consejo se le debe dar a cada paciente, se recomienda la consulta con un ginecólogo.

Debido al posible fallo por anticoncepción hormonal durante el tratamiento con bosentan y también teniendo en cuenta el riesgo de que la hipertensión pulmonar puede deteriorarse severamente con el embarazo, se recomiendan pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con bosentan para permitir la detección temprana del embarazo.

Uso durante la lactancia: Se desconoce si TRACLEER® se excreta en la leche materna humana. La lactancia materna no se recomienda durante el tratamiento con bosentan.

Fertilidad: No es posible excluir el que bosentan puede tener un efecto negativo en la espermatogénesis. En niños varones, un impacto a largo plazo en la fertilidad posterior al tratamiento con bosentan no puede ser excluido.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En 20 estudios placebo-controlados, llevados a cabo en una variedad de indicaciones terapéuticas, un total de 2486 pacientes fueron tratados con TRACLEER® a dosis diaria que van desde 100 mg a 2000 mg y 1838 pacientes fueron tratados con placebo. La duración media del tratamiento fue de 45 semanas. Las reacciones adversas del fármaco más comúnmente reportadas (ocurrieron en al menos el 1% de los pacientes con bosentan y con una frecuencia de al menos un 0.5% más que en el grupo placebo) fueron dolor de cabeza (11.5% vs 9.8%), edema/retención de líquidos (13.2% vs 10.9%), alteración en las pruebas de función hepática (10.9% vs 4.6%) y anemia/descenso de la hemoglobina (9.9% vs 4.9%).

El tratamiento con TRACLEER® se ha asociado a elevaciones dosis-dependientes de las aminotransferasas hepáticas y disminución en la concentración de hemoglobina.

Las reacciones adversas o efectos indeseables en los 20 estudios placebo-controlados con TRACLEER® se clasifican de acuerdo a las frecuencias utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes(≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10,000 y < 1/1,000) y muy raras (< 1/10,000). Los informes de la experiencia post-comercialización se incluyen en cursiva, con las categorías de frecuencia basados en las tasas de eventos adversos de informes sobre bosentan en los 20 estudios con placebo-controlados.

Las categorías de frecuencia no tienen en cuenta otros factores, incluyendo la variación en la duración del estudio, las condiciones pre-existentes y características basales del paciente. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en las reacciones adversas entre el conjunto de datos en general y de las indicaciones aprobadas.

Sistema de clasificación de órganos

Frecuencia

Reacción adversa

Trastornos de la Sangre y sistema linfático

Común

Anemia, disminución de la hemoglobina.

Desconocido1

Anemia o disminución de la hemoglobina con necesidad de transfusión de glóbulos rojos.

Poco Común

Trombocitopenia.

Neutropenia, leucopenia.

Trastornos del Sistema Inmune

Común

Reacciones por hipersensibilidad (incluyendo dermatitis, prurito y erupción).2

Raro

Anafilaxia y/o angioedema.

Trastornos del sistema Nervioso

Muy Común

Cefalea.3

Común

Síncope.4

Trastornos Cardiacos

Común

Palpitaciones.4

Trastornos Vasculares

Común

Rubor.

Hipotensión.4

Trastornos Respiratorios, torácicos y mediastinales

Común

Congestión nasal.

Trastornos Gastrointestinales

Común

Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico, Diarrea.

Trastornos Hepatobiliares

Muy Común

Alteración en las pruebas de función hepática.

Poco Común

Elevación de las aminotransferasas asociadas con hepatitis y/o ictericia.

Raro

Cirrosis hepática, insuficiencia hepática.

Trastornos de la Piel y Tejido subcutáneo

Común

Eritema.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Muy Común

Edema, retención de líquidos.5

1 La frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

2 Las reacciones de hipersensibilidad se reportaron en el 9,9% de los pacientes con bosentan y el 9,1% de los pacientes con placebo.

3 Dolor de cabeza fue reportado en el 11.5% de los pacientes con bosentan y el 9.8% de los pacientes tratados con placebo.

4 Este tipo de reacciones también pueden estar relacionadas con la enfermedad subyacente.

5 El edema o retención de líquidos se reportó en el 13.2% de los pacientes con bosentan y el 10.9% de los pacientes tratados con placebo.

En el periodo post-comercialización casos raros de cirrosis hepática inexplicable se registraron después de la terapia prolongada con bosentan en pacientes con múltiples comorbilidades y las terapias con medicamentos. También ha habido informes poco frecuentes de insuficiencia hepática.

Estudio no controlado en pacientes pediátricos: El perfil de seguridad en un estudio pediátrico realizado con la tableta (n = 19, edad promedio 10 años [rango 3-15 años], de etiqueta abierta bosentan 2 mg/kg dos veces al día; duración del tratamiento 12 semanas) fue similar al observado en los estudios pivótales en pacientes adultos con HAP. En este estudio, el evento adverso más frecuente fue rubor (21%), cefalea y alteración en las pruebas de función hepática (16% cada uno).

El perfil de seguridad en la población pediátrica basado en el análisis tabulado (100 pacientes tratados con bosentan tableta dispersable) fue similar a la observada en los estudios pivotales en pacientes adultos con HAP. El evento adverso más frecuente fue infección del tracto respiratorio superior (25%), hipertensión arterial pulmonar (20%), nasofaringitis (17%), pirexia (15%), vómito (13%), bronquitis (10%), dolor abdominal (10%) y diarrea (10%). No hubo diferencia significativa en las frecuencias de eventos adversos entre los pacientes por arriba y menores a 2 años. Los eventos adversos, alteraciones hepáticas y anemia/disminución en la hemoglobina ocurrieron en 9% y 5% de los pacientes respectivamente.

En un estudio aleatorio, placebo-controlado realizado en pacientes con Hipertensión Pulmonar Persistente del Recién Nacido, un total de 13 neonatos fueron tratados con bosentan tabletas dispersables en una dosis de 2 mg/kg dos veces al día (8 pacientes recibieron placebo). Los eventos adversos más frecuentes en los pacientes tratados con bosentan y con placebo fueron respectivamente: anemia o disminución en la hemoglobina (7 de 13 pacientes o 54%, y 2 de 8 pacientes o 25%), edema generalizado (3 de 13 pacientes o 23% y, 0 de 8 pacientes o 0%) y vómito (2 de 13 pacientes o 15% y, 0 de 8 pacientes o 0%).


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones mostró un incremento en la incidencia combinada de adenomas y carcinomas hepatocelulares en los machos, pero no en las hembras, a exposiciones plasmáticas de 2 a 4 veces la alcanzada a la dosis terapéutica en seres humanos. En ratas, la administración oral de bosentan durante 2 años produjo un pequeño incremento, significativo en la incidencia combinada de adenomas de las células foliculares de tiroides y carcinomas en el sexo masculino, pero no en las mujeres, a exposiciones plasmáticas aproximadamente 9 a 14 veces la alcanzada en la dosis terapéutica en los seres humanos. Bosentan fue negativo en las pruebas de genotoxicidad. No hubo evidencia de un desequilibrio hormonal tiroideo leve inducido por bosentan en ratas. Sin embargo, no había evidencia de la función tiroidea que afecta bosentán (tiroxina, TSH) en seres humanos.

Es desconocido el efecto de bosentan sobre la función mitocondrial.

Bosentan ha demostrado ser teratogénico en ratas a exposiciones plasmáticas superiores a 1.5 veces la alcanzada a la dosis terapéutica en seres humanos. Los efectos teratogénicos, incluyendo malformaciones de la cabeza y la cara y de los grandes vasos, fueron dosis-dependientes. Las similitudes del patrón de malformaciones observadas con otros antagonistas de los receptores ET y en los ratones knock-out, indican un efecto de clase. Se deben tomar las precauciones apropiadas para las mujeres en edad fértil.

En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra, con exposiciones plasmáticas 21 y 43 veces, respectivamente, fueron observados el nivel esperado en la terapéutica en seres humanos, sin efectos sobre el recuento de espermatozoides, la motilidad y la viabilidad, o en la conducta de apareamiento o la fertilidad, ni hubo ningún efecto adverso sobre el desarrollo del embrión de preimplantación o en la implantación.

Un incremento discreto en la incidencia de atrofia tubular testicular se observó en ratas que recibieron bosentan oral a dosis tan bajas como 125 mg/kg/día (cerca de 4 veces la dosis máxima recomendada en humanos [DMRH] y la dosis más baja probada) durante dos años y no a dosis tan altas como 1500 mg/kg/día (cerca de 50 veces la DMRH) durante 6 meses. En un estudio de toxicidad en ratas jóvenes, donde las ratas fueron tratadas desde el día 4 post parto y hasta la vida adulta, una disminución absoluta en el peso de los testículos y epidídimo, así como una reducción en el número de esperma en el epidídimo fue observada posterior a la ablactación. El NOAEL fue de 23 veces (al día 21 post parto) y 2.3 veces (día 69 post parto) ante la exposición terapéutica humana respectivamente.

No se detectaron efectos en el desarrollo general, crecimiento, función sensitiva, cognitiva y reproductiva con 7 veces la exposición terapéutica en niños con HAP.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: TRACLEER® es metabolizado por las isoenzimas CYP, CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición de la CYP3A4 aumenta la concentración plasmática de bosentan (ver ketoconazol más adelante). La influencia de los inhibidores del CYP2C9 sobre la concentración de bosentan no se ha estudiado. La combinación debe usarse con precaución. La administración concomitante con fluconazol, que inhibe principalmente el CYP2C9, pero en cierta medida también el CYP3A4, podría dar lugar a grandes incrementos en las concentraciones plasmáticas de bosentan. La combinación no está recomendada. Por la misma razón, la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol o ritonavir) y un inhibidor de CYP2C9 (tal como el voriconazol) con TRACLEER® no se recomienda.

TRACLEER® es un inductor de CYP2C9 y CYP3A4. Los datos in vitro también sugieren una inducción del CYP2C19. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por estas isoenzimas puede disminuir cuando bosentan se administra conjuntamente. La posibilidad de que se altere la eficacia de los fármacos metabolizados por estas vías debe ser considerada. Puede ser necesario ajustar la dosis de estos productos ajustados después de la iniciación, o la interrupción del tratamiento concomitante con bosentan.

Ciclosporina A: La administración conjunta de TRACLEER® y ciclosporina A (un inhibidor de la calcineurina) está contraindicada. Cuando bosentan 500 mg dos veces al día se co-administra con ciclosporina A, las concentraciones mínimas iniciales de bosentan fueron aproximadamente 30 veces más altas que las medidas después de bosentan solo. En el estado estacionario, las concentraciones de bosentan en plasma fueron de 3 a 4 veces mayor que con bosentan solo. El mecanismo de esta interacción es la inhibición más probable de transporte de proteínas mediada por la captación de bosentan en los hepatocitos de la ciclosporina. Las concentraciones sanguíneas de ciclosporina A redujo (un sustrato de CYP3A4) en aproximadamente un 50%.

Tacrolimus, sirolimus: La administración de tacrolimus o sirolimus y TRACLEER® no se ha estudiado en el hombre, pero puede dar lugar a concentraciones plasmáticas de bosentan en analogía con la administración concomitante con ciclosporina A. Simultáneamente TRACLEER® puede reducir las concentraciones plasmáticas de tacrolimus y sirolimus. Por lo tanto, el uso concomitante de TRACLEER® y el tacrolimus o sirolimus, no es aconsejable. Los pacientes que necesitan de la combinación deben ser estrechamente monitorizados para detectar eventos adversos relacionados con bosentan y para las concentraciones de tacrolimus y sirolimus en sangre.

Glibenclamida: La administración simultanea de TRACLEER® 125 mg dos veces al día durante 5 días redujo las concentraciones plasmáticas de glibenclamida (un sustrato del CYP3A4) en un 40%, con una posible disminución significativa de su efecto hipoglucemiante. Las concentraciones plasmáticas de bosentan también disminuyeron en un 29%. Además, una mayor incidencia de elevación de las aminotransferasas se observó en pacientes que reciben terapia concomitante. Tanto la glibenclamida como el bosentan inhiben la bomba exportadora de sales biliares, lo que podría explicar las aminotransferasas. Esta combinación no debe ser utilizada (ver Precauciones generales). No hay datos de interacción fármaco-fármaco disponibles con otras sulfonilureas.

Anticonceptivos hormonales: La administración conjunta de TRACLEER® 125 mg dos veces al día durante 7 días con una sola dosis de un anticonceptivo oral que contiene 1 mg de noretisterona + etinilestradiol 35 mcg disminuyó el AUC de noretisterona y etinilestradiol en un 14% y 31%, respectivamente. La disminución en la exposición hasta el 56% y 66%, respectivamente, en los sujetos individuales. Por lo tanto, a base de hormonas, incluyendo los anticonceptivos sólo orales, formas inyectables o implantables, transdérmica, no se consideran como métodos anticonceptivos confiables.

Warfarina: La administración simultánea de TRACLEER® 500 mg dos veces al día durante 6 días a sujetos sanos, disminuye las concentraciones plasmáticas de S-warfarina (un sustrato de CYP2C9) y R-warfarina (un sustrato de CYP3A4) en un 29% y 38%, respectivamente. La experiencia clínica con la administración concomitante de bosentan con warfarina en pacientes con HAP no dio lugar a cambios clínicamente relevantes en el Ratio Normalizado Internacional (INR, por sus siglas en inglés) o la dosis de warfarina (valores basales versus finales de los estudios clínicos). Además, la frecuencia de los cambios en la dosis de warfarina durante los estudios debido a los cambios en el INR, o debido a eventos adversos fue similar entre los tratados con bosentan y placebo. No se requiere ajuste de dosis necesaria para la warfarina y los agentes anticoagulantes orales similares cuando bosentan se inicia, pero una intensificación del control del INR se recomienda, sobre todo durante el inicio con bosentan y el periodo de la titulación.

Simvastatina: La administración de TRACLEER® 125 mg dos veces al día durante 5 días redujo las concentraciones plasmáticas de simvastatina (un sustrato de CYP3A4) y su forma activa de ácido ß-hidroxi en un 34% y 46%, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de bosentan no se vieron afectadas por la administración concomitante de simvastatina. Debe ser considerado el seguimiento de los niveles de colesterol y el ajuste posterior de dosis.

Ketoconazol: La administración durante 6 días de TRACLEER® 62.5 mg dos veces al día con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, incrementa las concentraciones plasmáticas de bosentan aproximadamente 2 veces. No es necesario ajustar la dosis de bosentan. Aunque no se ha demostrado en estudios in vivo, son esperados aumentos similares en las concentraciones plasmáticas de bosentan con otros inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol). En presencia de un inhibidor de CYP3A4, los pacientes que son metabolizadores lentos de CYP2C9 corren el riesgo de aumentos de las concentraciones de bosentan en plasma que puede ser de mayor magnitud.

Rifampicina: La administración en sujetos sanos durante 7 días de TRACLEER® 125 mg dos veces al día con rifampicina, un potente inductor de CYP2C9 y CYP3A4, redujo las concentraciones plasmáticas de bosentan en un 58%, y esta disminución alcanzó casi el 90% en un caso individual. Como resultado, se espera un efecto significativamente reducido de bosentan si se administra conjuntamente con rifampicina. Los datos sobre otros inductores del CYP3A4, por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y hierba de San Juan no existen, pero su administración concomitante se espera que conduzca a la reducción de la exposición sistémica a bosentan. No puede excluirse una reducción clínicamente significativa en la eficacia.

Epoprostenol: Datos limitados obtenidos de un estudio (AC-052-356 [BREATHE-3]) en el que 10 pacientes pediátricos recibieron la combinación de TRACLEER® y epoprostenol muestran que después de tanto la administración única y múltiple de la dosis, la Cmáx. y el AUC de los valores de bosentan fueron similares en pacientes con o sin infusión continua de epoprostenol.

Sildenafilo: La administración de TRACLEER® 125 mg dos veces al día (en estado estacionario), con sildenafilo 80 mg tres veces al día (en estado de equilibrio) administrados de forma concomitante durante 6 días en sujetos sanos produjo una reducción del 63% en el ABC de sildenafilo y 50% de incremento en el ABC de bosentan. Los cambios en las concentraciones plasmáticas no se consideran clínicamente relevantes y ajustes de dosis no son necesarios.

La digoxina, nimodipina, y losartán: La co-administración por 7 días de TRACLEER® 500 mg dos veces al día con la digoxina disminuyó el ABC, Cmax. y Cmin. de digoxina en un 12%, 9% y 23%, respectivamente. El mecanismo de esta interacción puede ser la inducción de la P-glicoproteína. Esta interacción es poco probable que sea de relevancia clínica.

La administración concomitante de nimodipino o losartán no tiene efectos significativos en las concentraciones plasmáticas de bosentan.

Lopinavir + Ritonavir (y otros inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir): La administración concomitante de bosentan 125 mg dos veces al día y lopinavir + ritonavir 400 mg dos veces al día 100 durante 9,5 días en sujetos sanos dio lugar a primeras concentraciones plasmáticas de bosentan que fueron aproximadamente 4-8 veces mayores que los medidos después de la administración sola de bosentan. El día 9, las concentraciones plasmáticas de bosentan fueron aproximadamente 5 veces mayores que con bosentan administrado solo. La inhibición de la proteína mediadora de transporte interior de los hepatocitos por ritonavir y de la CYP3A4, reduciendo así el aclaramiento de bosentan, muy probablemente sea la causa de esta interacción. Cuando se administran de forma concomitante con lopinavir + ritonavir u otros inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir, la tolerabilidad del paciente para bosentan debe ser monitoreada.

Después de la co-administración de bosentan de 9.5 días, la exposición plasmática a lopinavir y ritonavir disminuyó de manera no significativa clínicamente (aproximadamente un 14% y 17%, respectivamente). Se recomienda el seguimiento adecuado de la terapia contra el VIH. Se esperan efectos similares que con otros inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir.

Otros antirretrovirales: No hay recomendaciones concretas que puedan ser hechas en relación con otros agentes antirretrovirales disponibles, debido a la falta de datos. Debido a la marcada hepatotoxicidad de la nevirapina, lo que podría aumentar la toxicidad hepática de bosentan, esta combinación no es recomendable.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Alteración en las Pruebas Hepáticas: En el programa clínico, las elevaciones en las aminotransferasas hepáticas dosis-dependientes generalmente ocurrieron con las primeras 26 semanas de tratamiento, usualmente desarrolladas de manera gradual, y eran en su mayoría asintomáticas. No está claro el mecanismo de estos efectos adversos. Esta elevación de las aminotransferasas pueden revertir espontáneamente mientras continúa el tratamiento con la dosis de mantenimiento de TRACLEER® o después de la reducción de la dosis, pero la interrupción o el cese puede ser necesario.

En los 20 estudios integrados con placebo-controlado, las elevaciones de las aminotransferasas hepáticas ≥ 3 veces el LSN (límite superior normal), fueron observadas en el 11.2% de los pacientes tratados con bosentan en comparación con el 2,4% de los pacientes tratados con placebo. Las elevaciones a ≥ 8 x LSN fueron observadas en el 3,6% de los pacientes tratados con bosentan y el 0.4% de los pacientes tratados con placebo. El aumento de las transaminasas se asociaron con niveles elevados de bilirrubina (≥ 2 x LSN) sin evidencia de obstrucción biliar en un 0.2% (5 pacientes) en el bosentan y el 0.3% (6 pacientes) con placebo.

En el análisis conjunto de los cuatro estudios pediátricos en HAP, las elevaciones de aminotransferasas ≥ 3 veces el LSN se observó en el 2% de los pacientes.

En un estudio pequeño, aleatorio, placebo-controlado conducido en Hipertensión Pulmonar Persistente del Recién Nacido, no se presentaron casos de elevación de aminotransferasas ≥ 3 veces el LSN durante el tratamiento, pero un caso de hepatitis se presento 3 días posteriores a la terminación del tratamiento con bosentan.

Hemoglobina: En 20 estudios integrados placebo controlado en pacientes adultos, una disminución en la concentración de hemoglobina por debajo de 10 g/dL desde la basal fue reportado en 8% de los pacientes tratados con bosentan y 3.9% de los pacientes tratados con placebo.

En el análisis integrado de pacientes pediátricos con HAP, una disminución en la concentración de hemoglobina por debajo de 10 g/dL desde la basal fue reportado en 10% de los pacientes. No se presentaron disminuciones por debajo de los 8 g/dL.

En un estudio pequeño, aleatorio, placebo controlado conducido en pacientes con Hipertensión Pulmonar Persistente del Recién Nacido, 6 de los 13 neonatos tratados con bosentan presentaron una disminución en la hemoglobina desde el rango de referencia en la basal hasta por debajo del límite inferior normal durante el tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES: No ha sido demostrado que TRACLEER® tenga un efecto benéfico sobre la curación de las úlceras digitales existentes.

Función hepática: El aumento de las transaminasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa y alaninoaminotransferasa (AST y/o ALT), asociada con TRACLEER®, son dosis dependientes. Por lo general ocurren cambios en las enzimas hepáticas en las primeras 26 semanas de tratamiento, pero también puede ocurrir al final de tratamiento (ver Reacciones secundarias y adversas). Puede aumentar el riesgo de disfunción hepática cuando los medicamentos que son inhibidores de la bomba de exportación de sales biliares, por ejemplo, rifampicina, glibenclamida y ciclosporina A (ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género), se co-administran con bosentan, pero los datos disponibles son limitados.

Los niveles de aminotransferasa hepática deben determinarse antes de iniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos mensuales durante la duración del tratamiento con bosentan.

Recomendaciones en caso de elevaciones de ALT/AST

Valores de AST /ALT

Tratamiento y Recomendaciones de Monitoreo

> 3 y ≤ 5 x LSN

Confirmar mediante otra prueba de función hepática; en caso de confirmarse, debe ser tomada una decisión de forma individual para continuar con bosentan, posiblemente, a una dosis reducida, o detener la administración de bosentan (ver Dosis y vía de administración). Continuar monitoreando los niveles de aminotransferasas al menos cada 2 semanas. Si los niveles de aminotransferasas vuelven a los valores previos al tratamiento considerar continuar o reintroducir bosentan de acuerdo con las condiciones que se describen a continuación.

> 5 y ≤ 8 x LSN

Confirmar mediante otra prueba de función hepática, si se confirma, interrumpir el tratamiento y seguimiento de los niveles de aminotransferasas al menos cada 2 semanas. Si los niveles de aminotransferasas vuelven a los valores previos al tratamiento considerar la re-introducción de bosentan de acuerdo con las condiciones que se describen a continuación.

> 8 x LSN

El tratamiento debe ser suspendido y la reintroducción de TRACLEER® no debe considerarse.

En el caso de los síntomas clínicos asociados a lesión hepática, es decir, náuseas, vómito, fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o aletargamiento inusual, síndrome gripal (artralgia, mialgia, fiebre), el tratamiento debe interrumpirse y la reintroducción de TRACLEER® no debe ser considerada.

Reintroducción del tratamiento

La reintroducción del tratamiento con bosentan sólo debe ser considerada si los beneficios potenciales del tratamiento con bosentan sobrepasan los riesgos potenciales y cuando los niveles hepáticos de aminotransferasa se encuentran dentro de los valores pretratamiento. Se recomienda el consejo de un hepatólogo. La reintroducción debe seguir los lineamientos detallados en Dosis y vía de administración. Los niveles de aminotransferasa tienen que comprobarse dentro de 3 días después de la reintroducción, y con frecuencia a partir de entonces de acuerdo a criterio médico, antes de regresar a una monitorización regular.

LSN = Límite superior al normal.

Concentración de Hemoglobina: El tratamiento con TRACLEER® se ha asociado con la disminución de la concentración de hemoglobina dosis dependiente. En los estudios placebo-controlados, la relación de bosentan en la disminución de la concentración de hemoglobina no fue progresiva, y se estabilizó después de las primeras 4-12 semanas de tratamiento. Es recomendable que la concentración de hemoglobina sea revisada 1 y 3 meses después y trimestral a partir de entonces. Si ocurre un descenso clínicamente significativo en la concentración de hemoglobina, debe llevarse a cabo la evaluación e investigación para determinar la causa y la necesidad de un tratamiento específico.

Uso en mujeres en edad fértil: El tratamiento con TRACLEER® no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil a menos que practiquen un método anticonceptivo eficaz y el resultado de la prueba de embarazo previa a iniciar el tratamiento sea negativo.

Antes de iniciar el tratamiento con TRACLEER® en mujeres en edad fértil, debe revisarse la ausencia de embarazo, proporcionar asesoría adecuada sobre los métodos anticonceptivos confiables e iniciar el empleo de un método anticonceptivo fiable. Los pacientes y los médicos prescriptores deben ser conscientes de que, debido a las interacciones farmacocinéticas, bosentan puede hacer que los anticonceptivos hormonales sean ineficaces. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil no deben usar métodos anticonceptivos hormonales (orales, incluyendo las formas inyectables, transdérmicas e implantables) como único método anticonceptivo, sino que debe utilizar un método adicional o un método alternativo fiable de anticoncepción. Si hay alguna duda sobre qué consejo se le debe dar a cada paciente, se recomienda la consulta con un ginecólogo.

Debido al posible fallo por anticoncepción hormonal durante el tratamiento con bosentan y también teniendo en cuenta el riesgo de que la hipertensión pulmonar puede deteriorarse severamente con el embarazo, se recomiendan pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con bosentan para permitir la detección temprana del embarazo.

Enfermedad pulmonar veno-oclusiva: Si se producen signos de edema pulmonar cuando es administrado TRACLEER® en pacientes con HAP, debe ser considerada la posibilidad de enfermedad veno-oclusiva.

Retención de líquidos: El edema periférico es una consecuencia clínica conocida de la hipertensión arterial pulmonar y del empeoramiento de la HAP y también es un efecto conocido de otros antagonistas de los receptores de la endotelina. En los 20 estudios clínicos placebo-controlados en las indicaciones incluidas de HAP y úlceras digitales, fueron reportados edema o retención de líquidos en el 13.2% de los pacientes con bosentan y el 10.9% de los pacientes tratados con placebo.

Además, ha habido numerosos informes post-comercialización de retención de líquidos en pacientes con hipertensión pulmonar que ocurre en cuestión de semanas después de comenzar bosentan. Los pacientes requirieron la intervención con un diurético, manejo de líquidos, u hospitalización por descompensación de la insuficiencia cardiaca.

Si se desarrolla retención de fluido clínicamente relevante, con o sin aumento de peso asociado, debe llevarse a cabo una mayor evaluación para determinar la causa, como bosentan o bajo insuficiencia cardiaca subyacente, y la posible necesidad de tratamiento o interrupción del tratamiento con bosentan.

Hipertensión arterial pulmonar asociada con la infección por el VIH: Existe una experiencia clínica limitada con el uso de TRACLEER® en pacientes con HAP asociados con infección por VIH, tratados con medicamentos antirretrovirales. Un estudio de interacción entre bosentan y lopinavir+ritonavir en sujetos sanos, mostró un incremento en las concentraciones plasmáticas de bosentan, con un nivel máximo durante los primeros 4 días de tratamiento. Cuando el tratamiento con TRACLEER® es iniciado en pacientes que requieren dosificación con inhibidores de la proteasa de ritonavir-reforzado, la tolerabilidad de los pacientes para TRACLEER® debería ser monitoreada de cerca, con especial atención en el principio de la fase inicial para el riesgo de hipotensión y pruebas de función hepática. No pueden ser excluidos el incremento en el riesgo a largo plazo de la toxicidad hepática y eventos adversos hematológicos cuando bosentan es usado en combinación con productos médicos antirretrovirales. Debido a la posibilidad de interacciones relacionadas con el efecto inductor de bosentan sobre el citocromo P450 (CYP) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género), que podrían afectar la eficacia de la terapia antirretroviral, estos pacientes también deben ser monitorizados cuidadosamente en relación con la infección del VIH.

Uso concomitante con otros medicamentos:

Glibenclamida: TRACLEER® no debe ser usado de manera concomitante con glibenclamida, debido al incremento en el riesgo de elevación de las aminotransferasas. Un medicamento hipoglucemiante alternativo deberá ser usado en pacientes en quienes este tipo de tratamiento esté indicado.

Fluconazol: No es recomendable el uso concomitante de TRACLEER® con fluconazol. Aunque no se ha estudiado, esta combinación puede dar lugar a grandes incrementos en las concentraciones plasmáticas de bosentan.

Rifampicina: No es recomendada la co-administración de TRACLEER® con rifampicina.

La administración concomitante de un inhibidor de CYP3A4 y un inhibidor de CYP2C9 con bosentan debe evitarse.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Las tabletas se toman por vía oral por la mañana y por la noche, con o sin alimentos. Las tabletas deben tragarse con agua.

Hipertensión arterial pulmonar: En pacientes adultos, el tratamiento con TRACLEER® debe iniciarse con una dosis de 62.5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces a la dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día.

Algunos pacientes que no responden adecuadamente a 125 mg dos veces al día de TRACLEER® pueden mejorar ligeramente su capacidad de ejercicio cuando la dosis se incrementa a 250 mg dos veces al día y deberá realizarse una evaluación cuidadosa del riesgo-beneficio, tomando en consideración que la toxicidad hepática es dosis dependiente.

Interrupción del tratamiento: Existe una experiencia limitada con la interrupción brusca de TRACLEER®. No se ha observado evidencia de síntomas de rebote agudo. Sin embargo, para evitar la posible aparición de deterioro clínico perjudicial debido a los efectos potenciales de un rebote, la reducción gradual de la dosis (reducir a la mitad la dosis de 3 a 7 días) debe ser considerada al mismo tiempo que se introduce una terapia alternativa.

Esclerosis sistémica con enfermedad de úlcera digital activa: El tratamiento con TRACLEER® debe iniciarse con una dosis de 62.5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces a la dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día. Debe reevaluarse la respuesta del paciente al tratamiento y la necesidad de continuar el tratamiento en forma regular. Debe realizarse una evaluación cuidadosa del riesgo-beneficio, tomando en consideración la toxicidad hepática de TRACLEER®.

No hay datos sobre la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años.

Poblaciones especiales:

Dosificación en insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (es decir, de Child-Pugh clase A).

En general, TRACLEER® debe evitarse en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (es decir, Child-Pugh clase B y C).

Dosificación en insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes sometidos a diálisis.

Dosificación en pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se ha administrado TRACLEER® en una sola dosis de hasta 2400 mg en sujetos sanos y de hasta 2000 mg/día durante 2 meses en pacientes con una enfermedad diferente de la hipertensión pulmonar. El efecto adverso más frecuente fue la cefalea de leve a moderada intensidad.

La sobredosis masiva puede provocar una hipotensión marcada que requerirá soporte cardiovascular activo. En el periodo post-comercialización, se notificó una sobredosis de 10.000 mg de bosentan tomada por un paciente de sexo masculino adolescente. Él tenía síntomas de náuseas, vómitos, hipotensión, mareos, sudoración y visión borrosa. Se recuperó completamente en un lapso de 24 horas con apoyo a la presión arterial.

Nota: Bosentan no se elimina por diálisis.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con frasco de polietileno de alta densidad con tapa de seguridad, que contiene 60 tabletas con 62.5 mg o 125 mg tabletas recubiertas e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico.

Su venta requiere receta médica.

No se use en el embarazo y la lactancia.

No se deje al alcance de los niños. No administrar a pacientes con enfermedad hepática. Protéjase de la luz.

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