FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada mL contiene:
Insulina glargina 300 U equivalente a 10.91 mg
Vehículo cbp 1 mL
Insulina de origen ADN recombinante expresada en Escherichia coli

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 en adultos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Modo de acción: La actividad primaria de la insulina, incluyendo insulina glargina, es la regulación del metabolismo de glucosa. La insulina y sus análogos disminuyen los niveles de glucosa en sangre al estimular el consumo de glucosa periférico, especialmente por el músculo esquelético y la grasa, y al inhibir la producción de glucosa hepática. La insulina inhibe la lipolisis en el adipocito, inhibe la proteólisis y mejora la síntesis de proteínas.

Propiedades farmacodinámicas: La insulina glargina es un análogo de la insulina humana diseñado para presentar una baja solubilidad a pH neutro. A pH ácido (pH 4), es completamente soluble. Después de su inyección en el tejido subcutáneo, la solución ácida es neutralizada, provocando la formación de un precipitado del que se libera continuamente pequeñas cantidades de insulina glargina.

En estudios de pinzamiento euglucémico en pacientes sanos o en pacientes con diabetes tipo 1, el inicio de actividad de la acción de Lantus® 100 U/mL por vía subcutánea fue más lento que con la insulina NPH, su perfil de efecto fue suave y sin picos, y la duración de su efecto fue prolongada.

TOUJEO®, como se observó en los estudios de pinzamiento euglucémico en pacientes con diabetes tipo 1, el efecto reductor de glucosa fue más constante y prolongado en comparación con Lantus® 100 U/mL después de la inyección subcutánea. La figura 1 muestra los resultados de un estudio cruzado en 18 pacientes con diabetes tipo 1 realizado por un periodo máximo de 36 horas después de la inyección. El efecto de TOUJEO® duró más de 24 horas (hasta 36 horas) en dosis clínicamente relevantes.

El efecto prolongado de disminución de la glucosa de TOUJEO® por más de 24 horas permite la flexibilidad/adaptabilidad en su administración una vez al día (ver sección DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN, Eficacia clínica).

La diferencia del perfil entre TOUJEO® y Lantus® 100 U/mL se atribuye a la modificación de la liberación de insulina glargina del precipitado.

Por el mismo número de unidades inyectadas de insulina glargina, el volumen inyectado de TOUJEO® es un tercio en comparación con el de Lantus® 100 U/mL. Esto lleva a la reducción del área de superficie del precipitado la cual proporciona una liberación más prolongada de insulina glargina del precipitado de TOUJEO® en comparación con Lantus® 100 U/mL.

Figura 1 - Perfil de actividad en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 en un estudio de pinzamiento euglucémico de 36 horas.

Tasa de infusión de glucosa fue determinada por la cantidad de glucosa infundida para mantener niveles de glucosa en el plasma constantes (media de valores por hora. El final de la observación fue a las 36 horas.

Insulina glargina se metaboliza en 2 metabolitos activos M1 y M2 (ver sección METABOLISMO).

Unión al receptor de insulina: Los estudios in vitro indican que la afinidad de insulina glargina y sus metabolitos M1 y M2 por el receptor de la insulina humana es similar a la afinidad de la insulina humana.

Unión al receptor de IGF-1: La afinidad de insulina glargina para el receptor humano de IGF-1 es aproximadamente de 5 a 8 veces mayor que aquella de la insulina humana (pero, aproximadamente de 70 a 80 veces menor que aquella de IGF-1), mientras que la unión de M1 y M2 al receptor IGF-1 es ligeramente menor en comparación con la insulina humana.

La concentración terapéutica total de insulina (insulina glargina y sus metabolitos) encontrada en pacientes con diabetes tipo 1 fue significativamente menor a la que se hubiera requerido para la saturación media del receptor IGF-1 y la activación subsecuente de la vía mitogénica-proliferativa iniciado por el receptor IGF-1. Las concentraciones fisiológicas del IGF-1 endógeno pueden activar la vía mitogénica-proliferativa; sin embargo, las concentraciones terapéuticas encontradas en la terapia con insulina, incluyendo la terapia con TOUJEO®, son considerablemente menores a las concentraciones farmacológicas necesarias para activar la vía del IGF-1.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución: Después de la inyección subcutánea de TOUJEO® en los pacientes sanos y pacientes diabéticos, las concentraciones séricas de insulina indicaron una absorción más prolongada y lenta, que dio como resultado un perfil de concentración en relación con el tiempo más uniforme hasta 36 horas en comparación con Lantus® 100 U/mL. Las concentraciones fueron consistentes con el perfil de tiempo de la actividad de farmacodinamia de TOUJEO®.

El nivel en estado estable dentro del rango terapéutico se logró después de 3-4 días de la administración diaria de TOUJEO®.

Después de la inyección subcutánea de TOUJEO®, la variabilidad intra-pacientes, definida como el coeficiente de variación para la exposición de insulina durante 24 horas, fue baja en el estado estable (17.4%).

Metabolismo: Después de la inyección subcutánea de TOUJEO® en pacientes sanos y pacientes con diabetes, la insulina glargina es metabolizada rápidamente en el carboxilo terminal de la cadena β, formando los dos metabolitos activos: M1 (21A-Gli-insulina) y M2 (21A-Gli-des-30B-Tr-insulina). En plasma, el principal compuesto circulante es el metabolito M1. La exposición a M1 se incrementa con la dosis administrada de TOUJEO®. Los hallazgos farmacocinéticos y farmacodinámicos indican que el efecto de la inyección subcutánea de TOUJEO® es debido principalmente a la exposición al metabolito M1. La insulina glargina y el metabolito M2 no fueron detectados en la gran mayoría de los sujetos y cuando fueron detectados, sus concentraciones fueron independientes de la dosis administrada y formulación de insulina glargina.

Eliminación: La vida media de M1, el metabolito predominante de TOUJEO® después de la inyección subcutánea es de 18-19 horas independientemente de la dosis.

Poblaciones especiales:

Género y raza: En los estudios clínicos controlados en adultos (n=3096, población de seguridad), el análisis de subgrupo con base en el género y raza no indicaron ninguna diferencia en la eficacia y la seguridad entre TOUJEO® y Lantus® 100 U/mL.

Pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos controlados, un total de 716 pacientes (23% de la población de seguridad) con pacientes con diabetes tipo 1 y 2 tenían ≥ 65 años de edad y 97 (3%) ≥ 75 años de edad. No se observaron diferencia generales en la efectividad y seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. En los pacientes de edad avanzada con diabetes, la dosis inicial, los incrementos de dosis y la dosis de mantenimiento deben ser conservadores para evitar las reacciones de hipoglucemia. Puede ser difícil reconocer la hipoglucemia en las personas de edad avanzada. Se recomienda el monitoreo frecuente de glucosa y la dosis de insulina deben ajustarse de manera individual.

Pediatría: No se ha establecido la seguridad y efectividad de TOUJEO® en pacientes pediátricos (menores de 18 años de edad). TOUJEO® no debe administrarse en menores de 18 años.

Obesidad: En los estudios clínicos, el análisis de subgrupo con base en el IMC (hasta 36 kg/m2) no mostró diferencias en la eficacia y seguridad entre TOUJEO® y Lantus® 100 U/mL.

Insuficiencia renal: En los estudios clínicos controlados (n=3096, población de seguridad), los análisis de subgrupo con base en el estado de la función renal (categorías de la tasa estimada de filtración glomerular basal < 60 o ≥ 60 mL/min/1.73 m2) no indicaron diferencia en la seguridad y eficacia enter TOUJEO® y Lantus® 100 U/ML. Se recomienda el monitoreo frecuente de glucosa y la dosis de insulina deben ajustarse de manera individual.

Eficacia clínica/estudios clínicos: Para la parte de la eficacia, número de pacientes está basado en la población con intención de tratar (población analizada).

La eficacia y seguridad general de TOUJEO® una vez al día en el control glucémico se comparó con la de Lantus® 100 U/mL una vez al día en estudios abiertos, aleatorizados, paralelos con control activo de hasta 26 semanas de duración, que incluyeron 546 pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (Tabla 1) y 2474 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (Tabla 2).

Los resultados de todos los estudios clínicos con TOUJEO® indicaron que las reducciones de HbA1c desde el valor basal hasta el final del estudio no fueron inferiores a las de Lantus® 100 U/mL.

La proporción de pacientes que alcanzaron la meta tratamiento del valor HbA1c (menor a 7%) fue similar en ambos grupos de tratamiento. El metaanálisis de 3 estudios clínicos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mostro que 449 participantes (36.2%) con TOUJEO® y 438 participantes (35.5%) con insulina glargina 100 U/mL alcanzaron la meta de HbA1c < 7% después de 6 meses de tratamiento.

Las reducciones de glucosa en plasma al final del estudio con TOUJEO® fueron similares a las de Lantus® 100 U/mL con una reducción más gradual durante el periodo de titulación con TOUJEO®.

El control glucémico fue similar cuando TOUJEO® se administró una vez al día en la mañana o en la noche.

La adaptabilidad del tiempo de la administración (dentro de 3 horas antes o después de la hora usual de inyección del paciente) no tuvo efecto en el control glucémico.

Se observó una media de cambio en el peso corporal en menos de 1 kg al final del periodo de 6 meses en los pacientes tratados con TOUJEO®.

La mejora en HbA1c no se afectó por el género, etnia, edad o duración de la diabetes(< 10 años ≥ 10 años), los valores basales de HbA1c (< 8% o ≥ 8%) o el índice de masa corporal basal (IMC).

Diabetes tipo 1 en adultos (Tabla 1). En un estudio abierto, controlado (Estudio EDITION 4), los pacientes con diabetes tipo 1 (n=546) fueron aleatorizados a un tratamiento de basal bolo con TOUJEO® o Lantus® 100 U/mL y fueron tratados por 26 semanas. TOUJEO® y Lantus® 100 U/mL fueron administrados una vez al día en la mañana (el periodo de tiempo cubría desde antes del desayuno hasta antes de la comida) o en la noche (el periodo de tiempo cubría desde la cena hasta la hora de irse a acostar). Se administró un análogo de insulina de acción rápida antes de cada comida.

TOUJEO® tuvo reducciones similares en HbA1c a Lantus® 100 U/mL.

Las diferencias en el tiempo de administración de TOUJEO® (mañana o noche) no tuvieron efecto en HbA1c.

Tabla 1 - Resumen del resultado terapéutico principal del estudio clínico en la diabetes mellitus tipo 1

a mlTT: Intención de tratar modificada.

b Diferencia de tratamiento: TOUJEO®, Lantus® 100 U/mL.

c GPA: Glucosa plasmática en ayunas.

d Cambio desde el valor basal hasta el mes 6 (caso observado).

e Cambio desde el valor basal hasta el último valor durante tratamiento principal de 6 meses.

Diabetes de adulto tipo 2:

• Estudios de TOUJEO® en combinación con la insulina prandial+/-fármacos antihiperglucemiantes orales como terapia de base (Tabla 2).

En un estudio de 26 semanas, abierto y controlado (Estudio EDITION 1, n=804), los adultos con diabetes tipo 2 se aleatorizaron a un tratamiento de una vez al día en la tarde, ya sea con TOUJEO® o Lantus® 100 U/mL. Los análogos de insulina pre-prandial de acción corta con o sin metformina también se administraron. TOUJEO® se asoció con una reducción similar en HbA1c al igual que Lantus® 100 U/mL.

• Estudios de TOUJEO® en combinación con los fármacos antihiperglucemiantes no insulínicos como terapia de base (Tabla 2).

En dos estudios abiertos y controlados (n=1670), los adultos con diabetes mellitus tipo 2 se aleatorizaron a TOUJEO® o Lantus® 100 U/mL una vez al día durante 26 semanas, como parte de un esquema de terapia de combinación con agentes antihiperglucemiantes no insulínicos. Al momento de la aleatorización, 808 pacientes se trataron con insulina basal durante más de 6 meses (Estudio EDITION 2) y 862 pacientes no tuvieron exposición a la insulina (Estudio EDITION 3). TOUJEO® se asoció con una reducción similar en HbA1c al igual que Lantus® 100 U/mL.

Tabla 2 - Resumen de los resultados de eficacia principal del estudio clínico en la diabetes mellitus tipo 2

a Población mlTT: Población con intención de tratar modificada.

b Diferencia de tratamiento: TOUJEO®-Lantus® 100 U/mL.

c Glucosa plasmática en ayunas.

d Cambio desde el valor basal hasta el mes 6 (caso observado).

e Cambio desde el valor basal hasta el último valor durante tratamiento principal de 6 meses.

El efecto en el riesgo de hipoglucemia de TOUJEO® se comparó con el de Lantus® 100 U/mL en los estudios clínicos en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y diabetes mellitus tipo 2 (Tabla 3).

En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, los resultados de los estudios clínicos demostraron que la incidencia de hipoglucemia severa y/o confirmada sintomática documentada fue más baja en pacientes tratados con TOUJEO® en comparación con los pacientes tratados con Lantus® 100 U/mL.

La superioridad de TOUJEO® por encima de Lantus® 100 U/mL para reducir el riesgo de hipoglucemia nocturna confirmada y/o grave se demostró en pacientes anteriormente tratados con agentes antihiperglucemiantes orales (23% de reducción de riesgo) o insulina prandial (21% de reducción de riesgo) durante el periodo desde la semana 9 hasta el final del periodo de estudio en comparación con Lantus® 100 U/mL.

En los pacientes previamente tratados con insulina, así como en los pacientes sin exposición previa a la insulina, se observó una reducción del riesgo de hipoglucemia y la reducción fue mayor durante las primeras 8 semanas del tratamiento (periodo de inicio). En general, estos efectos en el riesgo de hipoglucemia se observaron de forma constante en cualquier edad, género, raza, índice de masa corporal (IMC) y duración de la diabetes (< 10 años y ≥ 10 años) en los pacientes tratados con TOUJEO® en comparación con los pacientes tratados con Lantus® 100 U/mL.

En pacientes con diabetes tipo 1, la incidencia de hipoglucemia fue similar en pacientes tratados con TOUJEO® en comparación con los pacientes tratados con Lantus® 100 U/mL. Sin embargo, la incidencia de hipoglucemia nocturna fue menor en pacientes tratados con TOUJEO® para todas las categorías de hipoglucemia durante el periodo de inicio en comparación con los pacientes tratados con Lantus® 100 U/mL.

Tabla 3 - Resumen de los episodios de hipoglucemia del estudio clínico en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y 2

a Hipoglucemia grave: Episodio que requiere asistencia de otra persona para administrar de forma activa carbohidratos, glucagón y otras acciones de reanimación.

b Cualquier hipoglucemia grave y/o hipoglucemia confirmada mediante el valor de glucosa plasmática ≤ 70 mg/dL (3.9 mmol/L).

c Cualquier evento durante el cual los síntomas típicos de hipoglucemia estuvieran acompañados de concentración de glucosa plasmática medida de ≤ 70 mg/dL (3.9 mmol/L).

d Hipoglucemia nocturna episodio que ocurrió entre las 00:00 y las 05:59 horas.

e Periodo de tratamiento de 6 meses.

* RR Proporción de riesgo estimado.

Adaptabilidad en el tiempo de administración (Tabla 4): También se evaluó la seguridad y eficacia de TOUJEO® administrada con un tiempo de administración fijo o flexible en los 2 estudios clínicos, abiertos, aleatorizados durante 3 meses. Los pacientes con diabetes tipo 2 (n=194) recibieron TOUJEO® una vez al día en el tarde, ya sea en el mismo momento del día (tiempo de administración fijo) o dentro de las 3 horas anteriores o posteriores al momento usual de la administración (tiempo flexible de la administración). El tiempo flexible de la administración se utilizó por lo menos 2 días por semana. El intervalo de tiempo entre las dos inyecciones fue de tan corto como 18 horas a tan largo como 30 horas. En ambos estudios, la administración de TOUJEO® una vez al día, con tiempo flexible de la administración tuvo efectos similares en la HbA1c, GPA y glucosa automonitoreada promedio (SMPG) antes de la inyección. Además, no se observó diferencia en la incidencia de hipoglucemia en cualquier momento del día o hipoglucemia nocturna al administrar TOUJEO® con un tiempo fijo o adaptable/flexible de la administración.

Tabla 4 - Tiempo flexible de la administración en la diabetes tipo 2

* Diferencia de tratamiento: tiempo de administración de TOUJEO® flexible vs fijo.

a mlTT: intención de tratar modificada.

b GPA: Glucosa plasmática en ayunas.

c SMPG promedio antes de la inyección: la glucosa plasmática automonitoreada fue la glucosa plasmática medida por los pacientes con 30 minutos antes de la inyección de la insulina basal.

d Número (%) de pacientes con por lo menos un evento de hipoglucemia durante el periodo de estudio de 3 meses.

e La hipoglucemia nocturna se definió como hipoglucemia que ocurre entre las 00:00 y 05:59 horas.

Anticuerpos: Los resultados de los estudios que compararon TOUJEO® y Lantus® 100 U/mL no indicaron ninguna diferencia en términos de desarrollo de anticuerpos de insulina, en la eficacia y seguridad o la dosis de insulina basal entre pacientes tratados con TOUJEO® y Lantus® 100 U/mL (ver sección REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS).

Estudio ORIGIN (Estudio 4032): El estudio ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargina Intervention) fue un estudio internacional multicéntrico, aleatorizado, de diseño factorial 2x2, que se realizó en 12,537 participantes con glucosa alterada en ayunas (IFG), tolerancia a la glucosa alterada (IGT) o diabetes mellitus tipo 2 temprana y evidencia de enfermedad cardiovascular. Los participantes se aleatorizaron para recibir insulina Lantus® 100 U/mL (n=6264) titulado para glucosa de ayuno de 95 mg/dL o menor, o cuidado estándar (n=6273). En el valor basal, los participantes tenían una edad media de 63.5 años, duración media de diabetes de 5.8 años en los que tenían diabetes preexistente, y HbA1c media de 6.4%. La duración media del seguimiento fue de aproximadamente 6.2 años.

El objetivo principal de este estudio fue examinar el efecto de insulina glargina 100 U/mL en dos descenlaces primarios compuestos de eficacia. El primero fue el momento de ocurrencia de la muerte por causas cardiovasculares, infarto del miocardio (MI) no fatal o apoplejía no fatal, y el segundo fue el momento en que se presentara cualquiera de los eventos anteriores o procedimiento de revascularización (cardiaca, carotidea o periférica), u hospitalización por insuficiencia cardiaca.

Los criterios de valoración secundarios fueron mortalidad por todas las causas, un resultado microvascular compuesto o desarrollo de diabetes tipo 2 en participantes con intolerancia a la glucosa y/o glucemia alterada de ayuno.

Tabla 5: ORIGIN: Tiempo de inicio de cada criterio de valoración primario y secundario

* Con componentes de: fotocoagulación por láser o vitrectomía o ceguera por retinopatía diabética; progresión de albuminuria; o duplicación de la creatinina sérica o surgimiento de necesidad de terapia de reemplazo renal.

Tabla 6 - Incidencia de la tasa de diabetes al final de la prueba de tolerancia a la glucosa

* La prueba de tolerancia a la glucosa al final del estudio fue 3 a 4 semanas después de suspender la insulina glargina 100 U/mL.

** Participantes con prediabetes (glucosa alterada de ayuno o intolerancia a la glucosa) en el valor basal, con base en un prueba de tolerancia a la glucosa efectuada entonces.

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre grupos de tratamiento en la incidencia general de cáncer (todos los tipos combinados) o muerte por cáncer. El momento del primer evento de cualquier cáncer o un nuevo cáncer durante el estudio fue similar entre los dos grupos de tratamiento con índices de riesgo respectivos de 0.99 (0.88, 1.11)y 0.96 (0.85, 1.09).

La participación en ORIGIN durante una mediana de aproximadamente 6.2 años mostró que el tratamiento con insulina glargina 100 U/mL no modificó el riesgo de resultados cardiovasculares, la mortalidad por todas las causas o cáncer, cuando se comparó con la terapia estándar para disminuir la glucosa. Además, se mantuvo el control metabólico a un nivel bajo de glucemia con una disminución en el porcentaje de participantes que desarrollaron diabetes a costa de un modesto incremento en hipoglucemia y aumento de peso.

Retinopatía diabética: Se evaluaron los efectos de la insulina glargina de 100 U/mL en la retinopatía diabética en un gran estudio, controlado con NPH y a 5 años, donde se investigó la progresión de la retinopatía mediante retinografía con el uso de un protocolo de clasificación derivado del estudio de retinopatía diabética de tratamiento temprano (ETDRS, por sus siglas en inglés). El resultado primario en este estudio fue la progresión de 3 o más etapas en la escala del ETDRS en el criterio de valoración del estudio. Los resultados de este análisis se muestran en la tabla siguiente tanto para las poblaciones por protocolo (primaria) como las poblaciones con intención de tratar (ITT), y no indican inferioridad de insulina glargina de 100 U/mL a NPH en el avance de la retinopatía diabética, como se evaluó con este resultado (Tabla 7).

Tabla 7 - Número (%) de pacientes con 3 o más etapas de avance en la escala de ETDRS en el criterio de valoración

a: Diferencia=insulina glargina de 100 unidades/mL-NPH.

b: Con el uso del modelo lineal generalizado (SAS GENMOD) con el estrato de HbA1c basal y el tratamiento como las variables independientes de clasificación y la distribución binomial y la función de vínculo de identidad.

Tolerabilidad local: Estudios de tolerabilidad local con administración subcutánea, intramuscular, intravenosa y paravenosa en conejos no indicaron riesgo alguno por el uso de la insulina glargina en humanos.

Inmunogenicidad: Estudios de inmunogenicidad estándar realizados en cerdos, conejos y cobayos indicaron un potencial inmunogénico menor o similar de la insulina glargina que el de la insulina humana en estas especies.

CONTRAINDICACIONES: TOUJEO® no debe ser utilizado en pacientes con hipersensibilidad a la insulina glargina o a cualquiera de los componentes de la fórmula, hipoglucemia y en menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay estudios clínicos controlados y aleatorizados sobre el uso de TOUJEO® en mujeres embarazadas. Un número (más de 1000 resultados de embarazo prospectivos y retrospectivos) de mujeres expuestas en un estudio postmarketing indicaron que no hay eventos adversos específicos relacionados con Lantus® 100 U/mL durante el embarazo, ni en relación a la salud del feto o del recién nacido. En adición un metanálisis de 8 estudios clínicos observacionales de 331 mujeres que usaron Lantus® 100 U/mL y 371 mujeres que usaron insulina NPH, fueron realizados para evaluar la seguridad de insulina glargina e insulina NPH, en diabetes gestacional y pregestacional. No se encontraron diferencias significativas relacionados con desenlaces maternos o neonatales entre insulina glargina e insulina NPH durante el embarazo.

Los estudios en animales, con dosis de insulina glargina 100 U/mL hasta 6 a 40 veces la dosis humana, no indican efectos nocivos directos sobre el embarazo.

Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gestacional mantengan un buen control metabólico durante el embarazo para prevenir los resultados adversos asociados con la hiperglucemia.

Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre, y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestres. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen rápidamente. El monitoreo cuidadoso del control de la glucosa es esencial en tales pacientes.

Las pacientes con diabetes deben informar a su médico si están embarazadas o están contemplando embarazarse.

Las mujeres que lactan pueden requerir ajuste de la dosis de insulina y de la dieta.

El médico deberá valorar el perfil riesgo-beneficio para su uso en embarazo y lactancia. Su administración es responsabilidad del médico tratante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas fueron observadas durante los estudios realizados con TOUJEO® y durante la experiencia clínica con insulina glargina 100 U/mL.

Se utilizó la siguiente frecuencia de la CIOMS, cuando fue aplicable: Muy frecuente ≥ 10%; Frecuente ≥ 1 y <10%; Poco frecuente ≥ 0.1 y < 1%; Raro ≥ 0.01 y < 0.1%; Muy Raro < 0.01, no conocida (la frecuencia no puede ser estimada con los datos disponibles).

No se ha establecido el perfil de seguridad para pacientes ≤ 18 años de edad.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: La toxicidad aguda de la administración intravenosa y subcutánea de insulina glargina se probó en ratones y ratas. La LD50 en cada especie estuvo en el rango de ≥ 1000 U/kg.

Toxicidad crónica: En estudios de toxicidad de dosis subcutánea repetida de insulina glargina en ratones, ratas y perros, sólo se observaron efectos farmacodinámicos esperados.

Toxicidad reproductiva: En un estudio de embriotoxicidad en ratas, se presentó hipoglucemia sin toxicidad materna. La insulina glargina no fue embriotóxica ni teratogénica.

En un estudio de embriotoxicidad en conejos, fue observada toxicidad embriofetal y toxicidad materna (choque hipoglucémico, muertes intrauterinas), debido a hipoglucemia, incluyendo anomalías simples dentro de los grupos de dosis media y alta. Efectos similares fueron obtenidos con una insulina de acción intermedia.

Deterioro de la fertilidad: En un estudio combinado pre- y postnatal y de fertilidad en ratas, se observó toxicidad materna debido a hipoglucemia dependiente de la dosis. Algunas muertes y, en consecuencia, una reducción de la tasa de crianza, ocurrió únicamente dentro del grupo de dosis alta. Efectos similares fueron obtenidos con una insulina de acción intermedia.

Genotoxicidad: La insulina glargina no fue mutagénica en ensayos para detección de mutaciones génicas en células de bacterias y de mamíferos (ensayo de HGPRT [hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa] y de Ames) y en ensayos para detección de aberraciones cromosómicas (citogenéticos in vitro en células-V79 e in vivo en el hámster Chino).

Carcinogenicidad: Estudios de carcinogenicidad de dos años fueron llevados a cabo en ratas y ratones. Los resultados no indicaron un riesgo para humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Una serie de sustancias afectan el metabolismo de la glucosa y pueden hacer necesario el ajuste de la dosis de insulina, y requerir de un monitoreo estrecho.

Las sustancias que pueden aumentar el efecto hipoglucemiante y la susceptibilidad a la hipoglucemia son: antihiperglucemiantes, inhibidores de la ECA, salicilatos, disopiramida, fibratos, fluoxetina, inhibidores de la MAO, pentoxifilina, propoxifeno y antibióticos sulfonamídicos.

Por otro lado, las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante son: corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, fármacos simpaticomiméticos (tales como epinefrina, salbutamol, terbutalina), glucagón, isoniazida, derivados de fenotiazinas, somatotropina, hormonas tiroideas, estrógenos, progestágenos (p.ej. en anticonceptivos orales), inhibidores de proteasas y medicamentos antipsicóticos atípicos (p. ej. olanzapina y clozapina).

Los beta-bloqueadores, la clonidina, las sales de litio y el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede causar hipoglucemia que, en ocasiones, puede ir seguida de hiperglucemia.

Adicionalmente, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina y reserpina, pueden reducirse o desaparecer los signos de contrarregulación adrenérgica.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ninguna conocida.

PRECAUCIONES GENERALES: La terapia con insulina generalmente requiere de habilidades apropiadas sobre el automanejo de la diabetes, incluyendo monitoreo de la glucosa, técnicas de inyección apropiadas y manejo de la hipoglucemia e hiperglucemia. Los pacientes deben ser instruidos sobre tales procedimientos de automanejo. Adicionalmente, los pacientes deben ser instruidos sobre el manejo de situaciones especiales tales como la omisión o inadecuada dosis de insulina, la administración inadvertida de una dosis aumentada de insulina, la ingestión inadecuada de alimentos o la omisión de comidas. El grado de participación del paciente en su manejo de la diabetes es variable y determinado generalmente por el médico.

El tratamiento de insulina requiere vigilancia constante sobre la posibilidad de hipoglucemia e hiperglucemia. Los pacientes y sus familiares deben conocer los pasos a seguir si se presenta o se sospecha de hipoglucemia e hiperglucemia, y deben conocer cuándo informar al médico.

En caso de control insuficiente de la glucosa o de una tendencia a episodios de hipoglucemia e hiperglucemia, antes de considerar un ajuste de la dosis, debe revisarse el apego de los pacientes al régimen de tratamiento prescrito, los sitios de inyección y la propia técnica de inyección, el manejo de los dispositivos de inyección y otros factores relevantes.

Hipoglucemia: El momento en el que se presenta la hipoglucemia depende del perfil de acción de las insulinas usadas y puede, en consecuencia, modificarse cuando se cambie el régimen de tratamiento.

Al igual que con todas las insulinas, debe tenerse especial precaución y es aconsejable intensificar el monitoreo de la glucosa en sangre, en pacientes en los que las secuelas de los episodios hipoglucémicos podrían ser de particular relevancia clínica, tal es el caso de los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos sanguíneos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones de cardiacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se les trató con fotocoagulación (riesgo de amaurosis transitoria como consecuencia de hipoglucemia).

Sin embargo, bajo ciertas condiciones, como con todas las insulinas, los síntomas de aviso de hipoglucemia pueden cambiar, ser menos pronunciados o desaparecer, como por ejemplo:

• si el control de la glucemia ha mejorado notablemente;

• si la hipoglucemia se desarrolla gradualmente;

• en pacientes de edad avanzada;

• cuando está presente una neuropatía autónoma;

• en pacientes con una larga historia de diabetes;

• en pacientes que padecen enfermedades psiquiátricas;

• en pacientes que reciben tratamiento concomitante con ciertos medicamentos (ver sección INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

Dichas situaciones pueden dar lugar a hipoglucemia severa (y posiblemente, a la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente se dé cuenta de la hipoglucemia.

El efecto prolongado de TOUJEO® subcutáneo puede retardar la recuperación de la hipoglucemia.

Cuando se advierten valores normales o reducidos de hemoglobina glucosilada, debe considerarse la posibilidad de episodios de hipoglucemias recurrentes, no reconocibles (especialmente nocturnos).

El apego del paciente al régimen de dosificación y de dieta, la correcta administración de insulina y el conocimiento de los síntomas de hipoglucemia son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que aumentan la susceptibilidad a la hipoglucemia, que requieren un monitoreo particularmente estricto y que pueden hacer necesario un ajuste de la dosis son:

• cambio del sitio de inyección,

• aumento de la sensibilidad a la insulina (por ejemplo, por eliminación de factores de estrés),

• ejercicio físico inusual, intenso o prolongado,

• enfermedades concomitantes (por ejemplo, vómito diarrea),

• consumo inadecuado de alimentos,

• consumo de alcohol,

• ciertos trastornos endocrinos descompensados y

• tratamiento concomitante con determinados medicamentos (ver sección INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

En pacientes con insuficiencia renal, los requerimientos de insulina pueden ser disminuidos debido al metabolismo reducido de la insulina.

En los pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede propiciar una reducción constante de los requerimientos de insulina.

En pacientes con insuficiencia hepática severa, los requerimientos de insulina pueden ser disminuidos debido a la capacidad reducida de gluconeogénesis y al metabolismo reducido de la insulina.

La hipoglucemia puede ser corregida generalmente con la ingestión inmediata de carbohidratos. De modo que la acción correctiva inicial puede ser tomada inmediatamente, por lo que los pacientes deberán traer consigo todo el tiempo, un mínimo de 20 gramos de carbohidratos.

Enfermedades concomitantes: Toda enfermedad concomitante requiere una intensificación del monitoreo metabólico. En muchos casos, están indicados los análisis de orina para la determinación de cuerpos cetónicos, y con frecuencia es necesario un ajuste de la dosis de insulina, ya que suele aumentar el requerimiento de la misma. En pacientes con diabetes tipo 1 debe ser mantenido el suplemento de carbohidratos, aun cuando sean capaces de comer poco o ningún alimento, o estén vomitando, etc.; y nunca deben omitir totalmente la insulina.

Capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria: La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede deteriorarse como consecuencia de, por ejemplo, la hipoglucemia o hiperglucemia o, por ejemplo, como resultado del deterioro de la visión. Esto puede representar un riesgo en situaciones en las que estas habilidades son de especial importancia (por ejemplo, al conducir vehículos u operar maquinaria).

Debe recomendarse a los pacientes que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en los pacientes que no tienen o es reducido el conocimiento de los síntomas de aviso de la hipoglucemia, o en aquellos que presentan episodios frecuentes de hipoglucemia. En estas circunstancias deberá valorarse la conveniencia de conducir vehículos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: TOUJEO® o insulina glargina 300 U/mL es un producto análogo de la insulina humana recombinante de larga acción.

Estas unidades son exclusivas para TOUJEO® y no son las mismas que las unidades internacionales o las unidades utilizadas para expresar la potencia de otros análogos de insulina.

TOUJEO® exhibe un perfil que reduce el nivel de glucosa más constante y prolongado que Lantus® 100 U/mL.

TOUJEO® se administra subcutáneamente una vez al día. Puede ser administrado a cualquier hora durante el día, preferentemente a la misma hora todos los días.

La administración una vez al día de TOUJEO® permite la flexibilidad. Cuando sea necesario, a los pacientes se les puede administrar las inyecciones hasta 3 horas antes o después de su hora común de administración.

Los niveles de glucosa en la sangre deseados así como las dosis y el tiempo de los fármacos antihiperglucemiantes se deben determinar y ajustar individualmente.

Se puede requerir un ajuste de la dosis, por ejemplo, si el peso del paciente o su estilo de vida cambia, si existe un cambio en el tiempo de la dosis de insulina o si otras circunstancias presentan esa susceptibilidad a incrementar la hipoglucemia o hiperglucemia (ver sección PRECAUCIONES GENERALES). Cualquier cambio en la dosis de insulina se debe hacer con precaución y sólo bajo supervisión médica.

TOUJEO® no es la insulina de elección para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Una insulina intravenosa de acción corta es el tratamiento preferible.

Se recomienda vigilar la glucosa sanguínea en todos los pacientes con diabetes.

Niños: No se ha establecido la seguridad y efectividad de TOUJEO® en pacientes pediátricos (menores de 18 años de edad). TOUJEO® no debe administrarse en menores de 18 años. (ver sección POBLACIONES ESPECIALES).

Pacientes de edad avanzada: TOUJEO® se puede utilizar en personas de edad avanzada. Se recomienda un monitoreo de glucosa cercano y se deberá ajustar la dosis de insulina en una base individual.

En los pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede llevar a una disminución del equilibrio en los requerimientos de la insulina (ver secciones PRECAUCIONES GENERALES, FARMACODINAMIA, Poblaciones especiales).

Insuficiencia renal: TOUJEO® se puede utilizar en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda un monitoreo cercano de la glucosa y se deberá ajustar la dosis de insulina con base en cada paciente.

En pacientes con insuficiencia renal, los requerimientos de la insulina se pueden disminuir debido al metabolismo reducido de la insulina (ver secciones PRECAUCIONES GENERALES, FARMACODINAMIA, Poblaciones especiales).

Insuficiencia hepática: TOUJEO® se puede utilizar en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda un monitoreo cercano de la glucosa y se deberá ajustar la dosis de insulina con base en cada paciente.

En pacientes con insuficiencia hepática, los requerimientos de la insulina pueden disminuirse debido a la capacidad de gluconeogénesis y al metabolismo reducido de la insulina (ver secciones PRECAUCIONES GENERALES, FARMACODINAMIA, Poblaciones especiales).

Iniciación:

Pacientes con diabetes mellitus tipo 1:

• TOUJEO® se utiliza una vez al día con insulina pre-prandial y requiere ajustes de la dosis individual.

Pacientes con diabetes mellitus tipo 2:

• La dosis de inicio recomendada al día es de 0.2 U/kg una vez al día seguida de ajustes individuales de la dosificación.

Cambio de Lantus® (insulina glargina de 100 U/mL) u otras insulinas basales a TOUJEO®

• Cambio de insulinas basales 1 vez al día a TOUJEO®

Se puede hacer el cambio unidad a unidad de los productos basales de insulina una vez al día a TOUJEO® una vez al día en base a la dosis basal de insulina previa. Se recomienda hacer un programa de monitoreo metabólico para realizar el ajuste de dosis necesaria en las semanas siguientes bajo supervisión médica.

• Cambio de insulina intermedia o basal 2 veces al día a TOUJEO®

Al cambiarse de los productos basales de insulina dos veces al día, la dosis recomendada de TOUJEO® es del 80% de la dosis total diaria de la insulina basal que se está descontinuando.

• Ajuste de insulina pre-prandial al cambiar de basal a TOUJEO®

Cuando se cambia de un esquema de tratamiento con un producto de insulina de acción intermedia o una insulina análoga de larga acción a un esquema con TOUJEO®, la cantidad y el tiempo de la insulina de acción rápida o ultra rápida pre-prandial puede requerir ajuste de la dosis; de igual forma la dosis de los fármacos anti hiperglucemiantes pueden necesitar un ajuste.

Se recomienda un programa de monitoreo metabólico cercano bajo supervisión médica durante el cambio y en las primeras semanas a partir de entonces; ya que estas unidades son exclusivas para TOUJEO® y no son las mismas que las unidades internacionales o las unidades utilizadas para expresar la potencia de otros análogos de insulina.

Así como con todos los análogos de insulina, esto es particularmente cierto para los pacientes que, debido a la formación de anticuerpos de la insulina humana, necesitan altas dosis de insulina y pueden experimentar evidentemente una mejor respuesta a la insulina con insulina glargina. Con un control metabólico mejorado y el incremento resultante a la sensibilidad a la insulina (requerimientos de insulina reducidos) pueden ser necesarios más ajustes de la dosis de TOUJEO® y de los otros productos de insulina pre-prandial u otros fármacos antihiperglucemiantes no-insulínicos que formen parte del tratamiento del paciente.

Cambio de TOUJEO® a insulina basal 100 U/mL: Se recomienda una supervisión médica y monitoreo metabólico estricto durante el cambio y semanas iniciales subsecuentes.

Por favor refiérase a la información de la prescripción del producto al que el paciente se está cambiando.

Administración: TOUJEO® se administra por inyección en el tejido subcutáneo, y no está destinada para administración intravenosa. La duración prolongada de la actividad de TOUJEO® depende de su inyección en el tejido subcutáneo. La administración intravenosa de la dosis subcutánea habitual, puede terminar en hipoglucemia grave.

TOUJEO® no está destinado para administrarse por medio de una bomba de infusión de insulina.

TOUJEO® es una solución clara, no una suspensión. Como tal, no requiere ser resuspendida antes de su uso.

TOUJEO®, pluma precargada desechable SoloStar® se puede inyectar una dosis de 1 a 80 unidades por inyección, en intervalos de 1 unidad:

- El contador de dosis muestra el número de unidades de TOUJEO® que son para inyectarse. La pluma precargada SoloStar® ha sido diseñada específicamente para TOUJEO®, por ende no se requiere recalcular la dosis (ver Instructivo).

- TOUJEO® no debe cambiarse del cartucho de la pluma precargada a una jeringa (ver sección Precauciones generales e Instructivo).

- Los pacientes deben también ser instruidos para no reutilizar agujas. Se debe colocar una nueva aguja estéril antes de cada inyección. La reutilización de agujas incrementa el riesgo de que se tapen éstas, lo que puede ocasionar una sobredosificación o una dosificación menor a la recomendada. El utilizar una nueva aguja estéril para cada inyección también minimiza el riesgo de contaminación e infección (ver sección PRECAUCIONES GENERALES e Instructivo).

Como con todas las insulinas, el sitio de inyección dentro de un área determinada (abdomen, muslo o deltoides) debe rotarse de una inyección a la siguiente.

Mezcla, dilución: TOUJEO® no se debe mezclar con ningún otro producto de insulina. El mezclarlo cambia el perfil de tiempo/acción de TOUJEO® y causa precipitación.

TOUJEO® no se debe diluir. El diluirlo cambia el perfil de tiempo/acción de TOUJEO®.

Preparación y manipulación: Inspeccione TOUJEO® antes de usarse. TOUJEO® sólo debe utilizarse si la solución es transparente, incolora, sin partículas sólidas visibles y si la consistencia es como de agua.

TOUJEO® en pluma precargada desechable SoloStar®: SoloStar® es una pluma precargada desechable que contiene un total de 450 unidades de insulina. Puede seleccionar dosis de 1 a 80 unidades en intervalos de 1 unidad.

Si TOUJEO®, pluma precargada desechable SoloStar® está en refrigeración debe sacarse 1 hora antes de la inyección para dejar que se ponga a temperatura ambiente. La insulina fría es más dolorosa al momento de inyectar.

Información importante para utilizar TOUJEO®, pluma precargada desechable SoloStar®:

• Antes de usar, inserte siempre una aguja nueva estéril. Nunca reutilice las agujas. Utilice únicamente las agujas compatibles con SoloStar®.

• Antes de cada inyección, realice siempre la prueba de seguridad.

• Esta pluma precargada desechable es únicamente para su uso, no debe ser compartida con nadie.

• Si la inyección la realiza otra persona, tenga especial cuidado para evitar accidentes con la aguja y la transmisión de infecciones.

• Nunca utilizar SoloStar®, si está estropeada o si no está seguro de que funciona correctamente.

• Tenga siempre un TOUJEO®, pluma precargada desechable SoloStar® de reserva, por si se pierde o se estropea.

Para instrucciones detalladas en el manejo de la pluma precargada, referirse al instructivo inserto en la caja de esta presentación.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La etiqueta de la insulina debe ser siempre revisada antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre TOUJEO® y otras insulinas. Los errores de medicación han sido reportados en donde otras insulinas, particularmente las insulinas de corta acción, han sido administradas accidentalmente en lugar de insulinas de larga acción.

Para evitar los errores de dosificación y el riesgo de sobredosis, los pacientes también deben ser instruidos en nunca utilizar una jeringa para extraer TOUJEO® de la pluma precargada SoloStar®.

Síntomas: Un exceso de insulina, que tiene relación con la toma de alimento, gasto de energía o ambos, puede provocar hipoglucemia severa y a veces prolongada, que puede poner en riesgo la vida.

Manejo: Los episodios ligeros de hipoglucemia pueden ser tratados por lo general con carbohidratos orales. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de medicamentos, del patrón de comidas o del ejercicio.

Los episodios más severos que culminan en coma, convulsiones o deterioro neurológico, pueden ser tratados con glucagón intramuscular/subcutáneo o glucosa intravenosa concentrada. Puede ser necesaria la observación e ingestión sostenida de carbohidratos porque la hipoglucemia puede recurrir después de una aparente recuperación clínica.

PRESENTACIONES: Caja con 1, 3 ó 5 pluma(s) precargada(s) desechable(s) SoloStar® (300 U/mL).

Todas las presentaciones con instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Antes de abrir:

TOUJEO® debe conservarse en refrigeración entre 2°C y 8°C y protegido de la luz.

No permita que la insulina se congele, deseche si se congela.

No coloque TOUJEO® junto a un compartimiento de congelación o un empaque de congelación.

Después del primer uso:

No se refrigere. No se congele, deseche si se congela.

El producto puede conservarse durante un máximo de 6 semanas (42 días) a no más de 30°C y protegido de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento contiene metacresol, que puede producir reacciones de hipersensibilidad. El uso de este medicamento no se recomienda durante el embarazo, a menos que el beneficio supere el riesgo potencial para el feto. Las mujeres lactantes pueden necesitar ajustes en su dosis de Insulina y en su dieta. No se administre en menores de 18 años. TOUJEO® no debe ser diluida ni mezclada con ninguna otra insulina.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Titular del registro:

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst,

65926, Frankfurt am Main, Alemania.

Representante legal:

SANOFI AVENTIS WINTHROP, S.A. de C.V.

Acueducto del Alto Lerma No. 2, Local A,

Zona Industrial de Ocoyoacac,

C.P. 52740, Ocoyoacac, México.

Reg. Núm. 329M2016 SSA IV

Clave IPPA Interna: MX-IPPA-Toujeo-Iny-(CCDS_V1)