FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Citrato de Fentanilo equivalente a 100 μg, 200 μg, 400 μg, 600 μg y 800 μg de Fentanilo base
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TORAFEN® está indicado para el tratamiento del dolor irruptivo (DI) en pacientes adultos con cáncer que ya reciben tratamiento de mantenimiento con opioides para el dolor crónico asociado a cáncer.

El dolor irruptivo (DI) es una exacerbación del dolor de forma súbita y transitoria, de gran intensidad (EVA>7) y de corta duración (usualmente inferior a 20-30 minutos), que aparece sobre la base de un dolor persistente estable, cuando éste se encuentra reducido a un nivel tolerable (EVA<5) mediante el uso fundamental de opioides mayores.

Se consideran pacientes que toleran opioides aquellos que reciben tratamiento de mantenimiento con opioides y toman como mínimo 60 mg de morfina oral diario, 25 mcg/hora de fentanilo transdérmico, 30 mg de oxicodona oral diario, 8 mg de hidromorfona oral diarios, o una dosis equianalgésica diaria de otro opioide durante una semana o más.

Este producto no debe utilizarse en pacientes que no toleran opioides o en pacientes que no reciben un tratamiento de mantenimiento con opioides, debido a la posibilidad de hipoventilación potencialmente fatal y de muerte con cualquier dosis. Por esta razón TORAFEN® está contraindicado para el manejo del dolor agudo o postoperatorio.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

Mecanismo de acción y Farmacología: Fentanilo es un agonista opiáceo puro que actúa principalmente a través de la interacción con los receptores opioides mu (μ), situados en el cerebro, médula espinal y musculatura lisa.

El principal sitio de acción es en el sistema nervioso central (SNC). El efecto farmacológico clínicamente más útil que produce la interacción del fentanilo con los receptores opiáceos mu es la analgesia. El fentanilo posee actividad analgésica con una potencia de 80 veces más alta que la morfina, pero con una duración de acción más corta, así como de efectos sedantes.

Farmacodinamia: Los efectos farmacológicos de los agonistas opioides incluyen ansiolisis, euforia, sensación de relajación, depresión respiratoria, constipación, miosis, supresión del reflejo tusígeno y analgesia. Como con todos los analgésicos agonistas opioides puros, la analgesia aumenta con el aumento de la dosis, a diferencia de los agonistas/antagonistas mixtos o de los analgésicos no opioides, con los que hay un límite del efecto analgésico con el incremento de las dosis. Con los analgésicos agonistas opioides puros no hay definida una dosis máxima; el techo de la efectividad analgésica está puesto únicamente por los efectos secundarios, los más serios de los cuales pueden ser la somnolencia y la depresión respiratoria.

Como con todos los analgésicos agonistas opioides puros, la analgesia aumenta con el aumento de la dosis, a diferencia de los agonistas/antagonistas o de los analgésicos no opioides, con los que hay un límite del efecto analgésico con el incremento de las dosis. Con los analgésicos agonistas opioides puros no hay definida una dosis máxima; el techo de la efectividad analgésica está puesto únicamente por los efectos secundarios, los más serios de los cuales pueden ser la somnolencia y la depresión respiratoria.

Analgesia: Los efectos analgésicos de fentanilo están relacionados con el nivel sanguíneo del medicamento, descontando el retardo por la entrada y salida del SNC (proceso con una vida media de 3 a 5 minutos).

En general, con todos los opioides la concentración efectiva y la concentración a la que aparece toxicidad aumentan con el aumento de la tolerancia. La velocidad con la que se desarrolla tolerancia varía ampliamente entre un individuo y otro. Por lo tanto, la dosis de TORAFEN® debe titularse en cada caso hasta obtener el efecto deseado (ver Dosis y vía de administración).

Sistema nervioso central: Se desconoce el mecanismo preciso de la acción analgésica, aunque se sabe que fentanilo es un agonista del receptor opioide mu. Se han identificado receptores opioides en el SNC para compuestos endógenos con actividad tipo opioide en todo el cerebro y la médula espinal, los que juegan un papel en los efectos analgésicos de este medicamento.

Fentanilo produce depresión respiratoria por acción directa sobre los centros respiratorios del tronco cerebral. La depresión respiratoria involucra una reducción de la sensibilidad del tronco cerebral al aumento de dióxido de carbono y también a la estimulación eléctrica.

Fentanilo deprime el reflejo tusígeno por acción directa sobre el centro de la tos en el bulbo raquídeo. Los efectos antitusivos pueden aparecer con dosis menores que las requeridas usualmente para la analgesia. Fentanilo causa miosis, incluso en la oscuridad total. Las pupilas puntiformes son un signo de sobredosis opioide, pero no es patognomónico (p. ej., las lesiones hemorrágicas o isquémicas de la protuberancia pueden producir efectos similares).

Sistema gastrointestinal: Fentanilo produce reducción de la motilidad asociada con un aumento del tono muscular liso en el antro gástrico y el duodeno. La digestión de alimentos se demora en el intestino delgado y disminuyen las contracciones peristálticas. Disminuyen las ondas peristálticas en el colon y el tono puede aumentar llegando al espasmo, con la consiguiente constipación. Otros efectos inducidos por opioides pueden incluir la reducción de las secreciones gástricas, biliares y pancreáticas, espasmo del esfínter de Oddi y elevaciones transitorias de la amilasa sérica.

Sistema cardiovascular: Fentanilo puede producir la liberación de histamina, con o sin vasodilatación periférica asociada. Las manifestaciones de la liberación de histamina y/o de vasodilatación periférica pueden incluir prurito, oleadas de calor, enrojecimiento ocular, sudoración y/o hipotensión ortostática.

Sistema endocrino: Los agonistas opioides han demostrado diversos efectos sobre la secreción hormonal. Los opioides inhiben la secreción de ACTH, cortisol y hormona luteinizante (LH) en humanos. También estimulan la secreción de prolactina, hormona del crecimiento (GH) y la secreción pancreática de insulina y glucagón en humanos y otras especies, como ratas y perros. La hormona tiroestimulante (TSH) es inhibida y estimulada por los opioides.

Sistema respiratorio: Todos los agonistas del receptor opioide mu, incluido fentanilo, producen depresión respiratoria en forma dependiente de la dosis. El riesgo de depresión respiratoria es menor en pacientes que reciben terapia opioide crónica y desarrollan tolerancia a la depresión respiratoria y a otros efectos opioides. En la fase de titulación de los estudios clínicos, la somnolencia, que puede preceder a la depresión respiratoria, aumentó en pacientes que fueron tratados con las dosis altas de otra formulación de citrato de fentanilo oral transmucosal. El pico de los efectos depresores respiratorios se puede observar ya a los 15 a 30 minutos del comienzo de la administración de citrato de fentanilo oral transmucosal y pueden persistir varias horas.

Puede ocurrir depresión respiratoria seria o fatal incluso con las dosis recomendadas. Fentanilo deprime el reflejo tusígeno por acción sobre el SNC. Aunque no se observó en los estudios clínicos con productos de fentanilo oral transmucosal, la administración intravenosa rápida de fentanilo en grandes dosis puede interferir con la respiración por provocar rigidez de los músculos respiratorios. Por lo tanto, los médicos y otros profesionales de la salud deben tener presente la posibilidad de esta complicación (ver Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género y Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Farmacocinética: TORAFEN® fue diseñada como una forma farmacéutica bucal de citrato de fentanilo que se desintegra en la cavidad bucal utilizando efervescencia para facilitar la absorción transmucosa. Químicamente, el citrato de fentanilo reacciona como una base débil con un valor de pKa de 7.3 a una unidad de pH por debajo del valor de pKa, la relación de la base a la sal es de 1:10, mientras que a una unidad de pH por arriba del valor de pKa, esta relación es de 10:1. En consecuencia, la solubilidad puede incrementarse mediante la disminución del valor de pH del medio circundante, mientras que la absorción, la cual depende de la forma ionizada de fentanilo, se incrementará con valores de pH más altos.

TORAFEN® emplea la tecnología OraVescent® de liberación del medicamento, que genera una reacción que libera dióxido de carbono cuando la tableta entra en contacto con la saliva. Se considera que los cambios transitorios del pH que acompañan la reacción pueden optimizar la disolución (a un pH más bajo) y la penetración de fentanilo a través de la membrana (a un pH más alto) en la mucosa bucal.

Fentanilo presenta una farmacocinética lineal. La exposición sistémica a fentanilo tras la administración de TORAFEN® aumenta linealmente en forma aproximadamente proporcional a la dosis en el rango de 100 a 800 mcg.

Fentanilo es altamente lipofílico y puede absorberse muy rápidamente a través de la mucosa bucal, y más lentamente, por la vía gastrointestinal convencional. Está sujeto a un metabolismo hepático e intestinal de primer paso y los metabolitos no contribuyen a los efectos terapéuticos del fentanilo.

Absorción: Con la administración bucal de TORAFEN®, fentanilo se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad absoluta del 65%. El perfil de absorción de TORAFEN® resulta principalmente de la absorción inicial en la mucosa bucal, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas en sangre, generalmente a la hora de su administración. Aproximadamente el 50% de la dosis total administrada se absorbe por la mucosa y queda disponible sistémicamente. La mitad restante de la dosis total es tragada y se absorbe más lentamente en el tracto gastrointestinal.

En un estudio que comparó la biodisponibilidad absoluta y relativa de TORAFEN® y Actiq (citrato de fentanilo transmucosa oral), la velocidad y el grado de absorción de fentanilo fueron considerablemente diferentes (aproximadamente 30% más de exposición con TORAFEN®) (Tabla 4).

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos* en sujetos adultos que recibieron TORAFEN® o Fentanilo en tabletas transmucosas

* Muestras en sangre venosa.

** Los datos de Tmáx corresponden a medianas (rango).

*** Los datos de Fentanilo en tabletas transmucosales (OTFC) se ajustaron por dosis (800 mcg a 400 mcg).

Del mismo modo, en otro estudio de biodisponibilidad, la exposición con la administración de TORAFEN® también fue mayor (aproximadamente 50%) que con Fentanilo en tabletas transmucosales.

Por las diferencias en la liberación de la droga, las mediciones de la exposición (Cmáx, AUC0-tmáx, AUC0-inf) asociadas con una determinada dosis de fentanilo fueron sustancialmente mayores con TORAFEN® que con Fentanilo Oral Transmucosa (ver Figura 1). Por lo tanto, hay que tener precaución al cambiar de un producto a otro (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales). La Figura 1 incluye un recuadro que muestra la curva de concentración plasmática promedio versus tiempo hasta las 6 horas. La línea vertical corresponde a la mediana de Tmáx de TORAFEN®.

Figura 1. Perfiles de concentración plasmática promedio versus tiempo con dosis únicas de TORAFEN® y Fentanilo en tabletas transmucosales en sujetos sanos

Los datos de Fentanilo en tabletas transmucosales se ajustaron por la dosis (800 mcg a 400 mcg).

La exposición sistémica al fenlanilo después de la administración de TORAFEN® aumenta linealmente de una manera proporcional aproximada por arriba del rango de dosis de 100 a 800 mcg. Los parámetros farmacocinéticos medios se presentan en la Tabla 2. Los perfiles medios de concentración plasmática versus tiempo se presentan en la Figura 2.

Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos* con dosis únicas de 100, 200, 400 y 800 mcg de TORAFEN® en sujetos sanos

* En sangre venosa

** Los datos de Tmáx. corresponden a medianas (rango).

Figura 2. Perfiles de concentración plasmática promedio después de dosis únicas de 100, 200, 400 y 800 mcg de TORAFEN® en sujetos sanos

El tiempo de permanencia (definido como el tiempo que tarda la tableta en desintegrarse por completo tras la administración bucal) no parece afectar la exposición sistémica temprana a fentanilo.

El efecto de la mucositis (Grado 1) sobre el perfil farmacocinético de TORAFEN® se estudió en un grupo de pacientes con (N = 8) y sin mucositis (N = 8) cuyas otras características eran similares. Se administró una única tableta de 200 mcg, seguido de tomas de muestras a intervalos adecuados. Las estadísticas promedio (desviación estándar entre paréntesis, Tmáx esperado cuando se usó rango) se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos en pacientes con mucositis

Distribución: Por ser altamente lipofílico, fentanilo se une a proteínas plasmáticas en un 80-85%. La principal proteína de unión es la glucoproteína alfa-1-ácida, pero también la albúmina y las lipoproteínas contribuyen en cierto grado. El volumen promedio de distribución oral en estado estacionario (VSS/F) fue de 25,4 l/kg.

Los datos en animales muestran que fentanilo se distribuye rápidamente en el cerebro, corazón, pulmones, riñones y bazo, con una posterior redistribución más lenta en los músculos y tejido adiposo.

Metabolismo: En los estudios clínicos no se caracterizaron las vías metabólicas tras la administración bucal de TORAFEN®. La progresiva declinación de las concentraciones plasmáticas de fentanilo resulta de su captación en los tejidos y la biotransformación en el hígado. Fentanilo se metaboliza en el hígado y la mucosa intestinal a norfentanilo por la isoforma CYP3A4 del citocromo P450. En estudios con animales, norfentanilo no fue farmacológicamente activo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Eliminación: La disposición de fentanilo tras la administración bucal de TORAFEN® no se caracterizó con un estudio de balance de masas. Fentanilo se elimina principalmente (más del 90%) por biotransformación a metabolitos inactivos N-desalquilados e hidroxilados. Menos del 7% de la dosis administrada se excreta sin modificar por orina y solamente alrededor del 1% se excreta sin modificar por materia fecal. Los metabolitos se excretan principalmente por la orina, con una menor excreción fecal.

La depuración plasmática total de fentanilo tras la administración intravenosa es de aproximadamente 42 L/h.

Raza: En estudios realizados en sujetos japoneses sanos, la exposición sistémica fue generalmente mayor que la observada en sujetos estadounidenses (promedio de Cmáx y AUC aproximadamente 50% y 20% mayores, respectivamente). Las diferencias observadas se atribuyeron principalmente al menor peso promedio de los sujetos japoneses en comparación con los estadounidenses (57,4 kg versus 73 kg).

Edad: El efecto en los rangos de edad para la farmacocinética de TORAFEN® no se ha estudiado.

Sexo: La exposición sistémica fue mayor en mujeres que en hombres (promedios de Cmáx y AUC aproximadamente 28% y 22% mayores, respectivamente). Las diferencias observadas entre hombres y mujeres fueron atribuibles principalmente a las diferencias de peso.

ESTUDIOS CLÍNICOS: La eficacia de TORAFEN® se demostró en un estudio doble ciego, controlado con placebo, cruzado en pacientes que toleran opioides con cáncer y dolor irruptivo. Se consideraron pacientes que toleran opioides aquellos que estaban recibiendo como mínimo 60 mg de morfina oral diarios, 25 mcg/hora de fentanilo transdérmico, 30 mg de oxicodona oral diarios, 8 mg de hidromorfona oral diarios, o una dosis equianalgésica diaria de otro opioide durante una semana o más.

En este estudio, los pacientes fueron titulados en forma abierta a una dosis exitosa de TORAFEN®. Se definió dosis exitosa la dosis con la que un paciente obtenía analgesia adecuada con efectos secundarios tolerables. Los pacientes que identificaron una dosis exitosa fueron aleatorizados a una secuencia de 10 tratamientos, 7 con la dosis exitosa de TORAFEN® y 3 con placebo. Los pacientes usaron un tableta del medicamento de estudio (TORAFEN® o Placebo) por episodio de dolor irruptivo.

Los pacientes evaluaron la intensidad del dolor en una escala de 0 = sin dolor a 10 = peor dolor posible. Ante cada episodio de dolor irruptivo, primero se evaluó la intensidad del dolor y después se administró el tratamiento. Posteriormente se midió la intensidad del dolor (0-10) a los 15, 30, 45 y 60 minutos del comienzo de la administración. La variable primaria de eficacia fue la suma de las diferencias de puntajes de intensidad del dolor a los 15 y 30 minutos desde la línea de base (SPID30).

El sesenta y cinco por ciento (65%) de los pacientes que ingresaron al estudio alcanzaron una dosis exitosa durante la fase de titulación. La distribución de las dosis exitosas se presenta en la Tabla 4. La mediana de dosis fue 400 mcg.

Tabla 4. Dosis exitosa de TORAFEN® después de la titulación inicial

El promedio de LS (SE) SPID30 de los episodios tratados con TORAFEN® fue 3,0 (0,12) mientras que en los tratados con placebo fue 1,8 (0,18).

Figura 3. Promedio de diferencia de intensidades del dolor (PID) en cada tiempo medido durante el periodo de tratamiento doble ciego

* P < 0,01 TORAFEN® versus placebo, a favor de TORAFEN®, por una muestra de Wilcoxon firmó la prueba de rango.

† p < 0,0001 TORAFEN® versus placebo, a favor de TORAFEN®, por una muestra de Wilcoxon firmó el test de rango.

PID = diferencia de intensidad del dolor TORAFEN® = fentanilo; SEM = error estándar de la media.

CONTRAINDICACIONES: TORAFEN® está contraindicado para el manejo del dolor agudo o postoperatorio incluyendo migraña u otro tipo de cefaleas.

TORAFEN® no está indicado para pacientes que no toleran opioides, incluyendo aquellos con exposición previa a opioides con el criterio según necesidad (PRN). En pacientes que no toleran opioides podría producirse depresión respiratoria potencialmente fatal con cualquier dosis. Hubo casos fatales en pacientes que no toleran opioides.

El uso concomitante de TORAFEN® con inhibidores de CYP3A4 puede dar como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de fentanilo y puede causar depresión respiratoria potencialmente fatal (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Fentanilo tabletas bucales está contraindicado en pacientes con intolerancia conocida o hipersensibilidad a los componentes del medicamento o al fentanilo.

Fentanilo tabletas bucales está contraindicado en pacientes menores de 18 años de edad.

Advertencias: Importancia de la adecuada selección y dosificación de los pacientes y potencial de abuso.

Se han notificado reacciones adversas serias, incluyendo muertes, en pacientes tratados con TORAFEN®. Las muertes ocurrieron como resultado de la inadecuada selección de pacientes (p. ej., uso en pacientes que no toleran opioides) y/o de la dosificación inadecuada. La sustitución de TORAFEN® por cualquier otro producto con fentanilo puede resultar en una sobredosis fatal.

TORAFEN® está indicado únicamente para el manejo del dolor irruptivo en pacientes adultos con cáncer que ya reciben y toleran terapia opioide continua para el dolor oncológico persistente. Se consideran pacientes que toleran opioides aquellos que reciben tratamiento de mantenimiento con opioides y toman como mínimo 60 mg de morfina oral diarios, 25 mcg/hora de fentanilo transdérmico, 30 mg de oxicodona oral diarios, 8 mg de hidromorfona oral diarios, 25 mg de oximorfona diarios, o una dosis equianalgésica diaria de otro opioide durante una semana o más.

Al prescribir, no cambiar de otros productos con fentanilo a TORAFEN® en relación 1:1. Consultar la tabla Recomendaciones de Dosis Inicial (ver Dosis y vía de administración) . Al dispensar, no sustituir una prescripción de TORAFEN® por otros productos con fentanilo. El perfil farmacocinético de TORAFEN® tiene sustanciales diferencias con el de otros productos con fentanilo, que resultan en diferencias clínicamente importantes en el grado de absorción de fentanilo. Como resultado de estas diferencias, la sustitución de TORAFEN® por cualquier otro producto con fentanilo puede resultar en una sobredosis fatal.

La dosificación de TORAFEN® debe hacerse con sumo cuidado. Si el episodio de dolor irruptivo no se alivia a los 30 minutos, los pacientes pueden tomar SOLAMENTE UN TABLETA con la misma dosis y deben esperar como mínimo 4 horas antes de tomar otro (ver Dosis y vía de administración).

TORAFEN® contiene fentanilo, un agonista opioide que es sustancia controlada, con riesgo de abuso similar al de otros analgésicos opioides. Se puede abusar de TORAFEN® del mismo modo que de otros agonistas opioides, legales o no. Esta posibilidad deberá considerarse al prescribir o dispensar TORAFEN® cuando el médico o el farmacéutico tengan dudas sobre el riesgo de uso indebido, abuso o desvío del medicamento. Los opioides, que incluyen morfina, oxicodona, hidromorfona y metadona, son los que tienen mayor potencial de abuso y de riesgo de sobredosis fatal por depresión respiratoria.

Los pacientes y sus cuidadores deben saber que TORAFEN® contiene un medicamento en cantidad que puede ser fatal para un niño. Hay que informar a los pacientes y sus cuidadores que deben mantener las tabletas fuera del alcance de los niños.

TORAFEN® está destinado exclusivamente al uso en el tratamiento del dolor irruptivo (DI) en pacientes adultos con cáncer que ya reciben tratamiento de mantenimiento con opioides para el dolor crónico asociado a cáncer y únicamente por parte de profesionales de la salud con experiencia en uso de opioides para tratar el dolor asociado al cáncer.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Fentanilo tableta bucal es categoría C.

No hay estudios adecuados y bien controlados en embarazadas. TORAFEN® deberá usarse durante el embarazo únicamente cuando el potencial beneficio justifique el potencial riesgo para el feto. No se han reportado estudios epidemiológicos de anomalías congénitas en niños nacidos de mujeres tratadas con fentanilo durante el embarazo.

El tratamiento crónico con fentanilo de la madre durante el embarazo se ha asociado con depresión respiratoria transitoria, cambios de comportamiento o convulsiones características del síndrome de abstinencia neonatal. Los síntomas de depresión respiratoria o neurológica neonatal no fueron más frecuentes que los esperados en la mayoría de los estudios de niños nacidos de mujeres que recibieron tratamiento agudo durante el trabajo de parto con fentanilo intravenoso o epidural. Se ha observado rigidez muscular transitoria en neonatos cuyas madres fueron tratadas con fentanilo intravenoso.

Fentanilo es embriocida, como se ha evidenciado por el aumento de las resorciones en ratas preñadas con dosis de 30 mcg/kg IV o 160 mcg/kg SC. La conversión a dosis equivalentes humanas indica que están dentro del rango de dosificación recomendada de TORAFEN® en humanos.

El citrato de fentanilo no fue teratogénico al ser administrado a animales preñados. Los estudios publicados demostraron que la administración de fentanilo (10, 100 o 500 mcg/kg/día) a ratas preñadas desde el día 7 al 21 de su gestación de 21 días por medio de mini bombas micro osmóticas implantadas no fue teratogénico (la dosis alta fue aproximadamente 3 veces la dosis humana de 1600 mcg para un episodio de dolor, calculada en mg/m2). La administración intravenosa de fentanilo (10 o 30 mcg/kg) a ratas preñadas desde el día 6 al 18 de la gestación fue embrio o fetotóxica y causó un ligero aumento promedio del tiempo de parto en el grupo de 30 mcg/kg/día, pero no fue teratogénico.

Fentanilo (25, 50 o 100 mcg/kg) fue administrado subcutáneamente a ratas preñadas durante el periodo de organogénesis (día de gestación, 6-17). Se observaron toxicidad materna y una disminución en los pesos fetales en 100 mcg/kg, pero no se observó teratogenicidad en el estudio (100 mcg/kg es equivalente a 1.4 veces la exposición de una sola dosis humana de 800 mcg por episodio de dolor, basada en una comparación del AUC). El fentanilo (50, 100 o 250 mcg/kg) también fue administrado subcutáneamente a conejos preñados durante el periodo de organogénesis (día de gestación 6-16). Se observó toxicidad maternal en las dosis de ≥100 mcg/kg. No se observó teratogenicidad en el estudio (la dosis de 250 mcg/kg es equivalente a 7.5 veces la exposición de una sola dosis humana de 800 mcg por episodio de dolor, basada en la comparación del AUC).

Los estudios publicados coinciden con los estudios conducidos con respecto a la falta de potencial teratogénico de fentanilo. Un reporte de literatura mostró que la administración de fentanilo (10, 100 o 500 mcg/kg) a ratas preñadas del día de gestación 7-21, por medio de minibombas microosmóticas implantadas, no fue teratogénica (la dosis alta fue aproximadamente 6 veces la dosis humana única de 800 mcg por episodio de dolor en mg/m2). Otro reporte mostró que la administración intravenosa de fentanilo (10 o 30 mcg/kg) a ratas preñadas del día de gestación 6-18 fue embriotóxico en el grupo de 30 mcg/kg, pero no fue teratogénico. La conversión a dosis humanas equivalentes indica que esto está dentro del rango de la dosificación humana recomendada de TORAFEN®.

En un estudio de desarrollo posnatal, las ratas preñadas fueron tratadas desde el día de gestación 6 hasta el día de lactancia (LD) 20 con dosis subcutáneas de fentanilo (25, 50, 100 y 400 mcg/kg). Se observó toxicidad materna en dosis de ≥100 mcg/kg. Se observaron una reducción en el crecimiento de las crías y alcance tardío de los índices de desarrollo en ≥100 mcg/kg. No se observó una diferencia en el número de crías/camada viva al nacimiento, sin embargo, la supervivencia de las crías en el día de lactancia 4 se redujo en 48% en 400 mcg/kg, y en el día de lactancia 21 la supervivencia de crías se redujo en 30% y 26% en 100 y 400 mcg/kg, respectivamente. Durante la lactancia, los signos clínicos relacionados con fentanilo/disminución de actividad, piel fría al contacto y aspecto moribundo) se observaron en las crías F1, más predominantemente en el grupo de 400 mcg/kg. Las crías de este grupo también tuvieron reducción significante de los pesos corporales durante todo el periodo de lactancia. La dosis de fentanilo administrada a ratas en la cual no se observó toxicidad de desarrollo en la generación F1 fue de 50 mcg/kg, que es aproximadamente igual a la exposición de una dosis humana única de 800 mcg por episodio de dolor, basada en una comparación del AUC.

Trabajo de parto y Parto: Fentanilo atraviesa rápidamente la barrera placentaria y pasa al feto; por lo tanto no usar TORAFEN® para la analgesia durante el parto.

Lactancia: Fentanilo se excreta en la leche humana; por lo tanto no usar TORAFEN® en mujeres que amamantan por la posibilidad de sedación y/o depresión respiratoria de los lactantes. Pueden aparecer síntomas de abstinencia de opioides en lactantes al interrumpir la lactancia de mujeres que usan TORAFEN®. La lactancia no se puede reactivar hasta transcurridos como mínimo 5 días de la última administración de fentanilo.

Fertilidad: No existen datos sobre la fertilidad en humanos. En los estudios realizados con animales, la fertilidad en machos se vio afectada.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia en estudios clínicos: La seguridad de TORAFEN® fue evaluada en 304 pacientes oncológicos con dolor irruptivo que toleran opioides. La duración promedio de la terapia fue de 76 días y algunos pacientes fueron tratados durante más de 12 meses.

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia con TORAFEN® son efectos secundarios típicos de los opioides. Estos efectos son esperables y deben ser tratados de acuerdo con sus características.

Los estudios clínicos de TORAFEN® fueron diseñados para evaluar la seguridad y eficacia en el tratamiento de pacientes oncológicos con dolor irruptivo; todos los pacientes recibían concomitantemente opioides para el dolor persistente, como morfina liberación sostenida, oxicodona de liberación sostenida o fentanilo transdérmico.

Como los estudios clínicos se realizan bajo condiciones que varían ampliamente, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios de una droga no se pueden comparar directamente con las de los estudios de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Los datos de eventos adversos que se presentan reflejan los porcentajes reales de pacientes que experimentaron cada efecto adverso entre todos los que recibieron TORAFEN® para el dolor irruptivo y estaban siendo tratados concomitantemente con un opioide para el dolor persistente, por consiguiente, no es posible distinguir con exactitud los efectos de TORAFEN® solo.

La Tabla 5 presenta, por dosis máxima recibida, los eventos adversos con una frecuencia total del 5% o más en la población total ocurridos durante la fase de titulación. La posibilidad de asignar una relación de dosis-respuesta a estos eventos adversos está limitada por los esquemas de titulación que se usaron en los estudios.

Tabla 5. Eventos adversos ocurridos durante la titulación con una frecuencia ≥5%

* Trescientos dos (302) pacientes fueron incluidos en el análisis de seguridad.

La Tabla 6 presenta, por dosis exitosa, los eventos adversos con una frecuencia total ≥5% o más en la población total ocurridos después de determinar la dosis exitosa.

Tabla 6. Eventos adversos ocurridos durante el tratamiento de largo plazo con una frecuencia ≥5%

Además, un pequeño número de pacientes (n = 11) con mucositis Grado 1 fueron incluidos en estudios clínicos diseñados para respaldar la seguridad de TORAFEN®. No hubo evidencia de exceso de toxicidad en este subgrupo de pacientes.

La duración de la exposición a TORAFEN® varió ampliamente, incluyendo estudios abiertos y doble ciego. Las frecuencias enumeradas a continuación representan ≥1% de los pacientes (no listados en las Tablas 2 y 3 anteriores) de tres estudios clínicos (periodos de titulación y post titulación combinados) que experimentaron el evento mientras recibía TORAFEN®. Los eventos están clasificados por clase de órganos y sistemas.

Reacciones adversas (≥1%):

Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Trombocitopenia, leucopenia.

Trastornos cardiacos: Taquicardia.

Trastornos gastrointestinales: Estomatitis, sequedad bucal, dispepsia, dolor abdominal alto, distensión abdominal, disfagia, dolor gingival, molestia estomacal, reflujo gastroesofágico, glosodinia, ulceración bucal.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Pirexia, dolor en el sitio de aplicación, úlcera en el sitio de aplicación, dolor torácico, escalofríos, irritación en el sitio de aplicación, edema, inflamación de la mucosa, dolor.

Trastornos hepatobiliares: Ictericia.

Infecciones e infestaciones: Neumonía, Candidiasis oral, infección del tracto urinario, celulitis, nasofaringitis, sinusitis, infección del tracto respiratorio alto, influenza, absceso dental.

Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimientos: Caída, fractura vertebral por compresión.

Investigaciones: Disminución de peso, Hemoglobina disminuida, glucemia aumentada, hematócrito disminuido, plaquetas disminuidas.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Apetito disminuido, hipoalbuminemia, hipercalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, ingesta oral reducida.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Dolor en extremidad, mialgia, dolor de parrilla costal, espasmos musculares, dolor de cuello, dolor de hombro.

Trastornos del sistema nervioso: Hipoestesia, disgeusia, letargo, neuropatía periférica, parestesia, trastorno del equilibrio, migraña, neuropatía.

Trastornos psiquiátricos: Ansiedad, desorientación, ánimo eufórico, alucinaciones, nerviosismo, desorientación, depresión, insomnio, estado confusional.

Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Dolor faringolaríngeo, disnea de esfuerzo, derrame pleural, ruidos respiratorios disminuidos, sibilancias, paro respiratorio.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Prurito, rash, hiperhidrosis, sudores fríos.

Trastornos vasculares: Hipertensión, hipotensión, palidez, trombosis venosa profunda.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios de largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de fentanilo.

Fentanilo citrato no fue mutagénico in vitro en el ensayo de Ames de mutación en S. typhimurium o E. coli, ni en el ensayo de mutagénesis en linfoma de ratón. Fentanilo citrato no fue clastogénico en el ensayo in vivo de micronúcleo de ratón. Fentanilo disminuye la fertilidad en ratas con dosis de 30 mcg/kg IV y 160 mcg/kg SC. La conversión a dosis equivalentes humanas indica que está dentro del rango de la dosificación recomendada de TORAFEN®.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Fentanilo se metaboliza principalmente por el sistema de la isoenzima CYP3A4 humana, por lo que puede haber interacciones cuando TORAFEN® se administra simultáneamente con agentes que afectan la actividad de CYP3A4. El uso concomitante de TORAFEN® con inhibidores de CYP3A4 (p. ej., indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, saquinavir, telitromicina, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazol, jugo de toronja, verapamil o cimetidina) puede resultar en un aumento potencialmente peligroso de las concentraciones plasmáticas de fentanilo, aumentando o prolongando efectos adversos del medicamento pudiendo causar depresión respiratoria potencialmente fatal. En los pacientes que reciben TORAFEN® y comienzan la terapia o aumentan la dosis de inhibidores de CYP3A4 hay que controlar estrechamente la aparición de signos de toxicidad opioide durante un periodo prolongado y los incrementos en la dosis de TORAFEN® deben de realizarse de manera conservadora. El aumento de la dosificación deberá hacerse con precaución (ver Advertencias y Precauciones generales).

El uso concomitante de TORAFEN® con inductores de CYP3A4 (p. ej., barbitúricos, carbamazepina, efavirenz, glucocorticoides, modafinilo, nevirapina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, pioglitazona, rifabutin, rifampin, hierba de San Juan o troglitazona) puede resultar en la disminución de las concentraciones plasmáticas de fentanilo, disminuyendo la eficacia de TORAFEN®. En los pacientes que reciben TORAFEN® e interrumpen la terapia o disminuyen la dosis de inductores de CYP3A4 hay que vigilar la aparición de signos de aumento de la actividad de TORAFEN® y ajustar la dosis en forma concordante.

El uso concomitante con otros depresores del sistema nervioso central, incluidos otros opioides, sedantes o hipnóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, relajantes musculares, antihistamínicos sedantes y alcohol, puede producir efectos depresivos aditivos.

No se recomienda el uso de TORAFEN® en pacientes que hayan recibido inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) en los 14 días anteriores, porque se ha descrito que los inhibidores de la MAO producen una potenciación grave e impredecible de los analgésicos opioides.

No se recomienda el uso concomitante de agonistas/antagonistas opioides parciales (p. ej. buprenorfina, nalbufina, pentazocina) ya que poseen una elevada afinidad por los receptores opioides con una actividad intrínseca relativamente baja y en consecuencia antagonizan parcialmente el efecto analgésico del fentanilo, pudiendo inducir síntomas de abstinencia en pacientes dependientes de opioides.

Fármacos serotoninérgicos: La administración concomitante de fentanilo con un fármaco serotoninérgico, como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), un inhibidor de la recaptura de serotonina y noradrenalina (IRSN) o un inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO), puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico, un trastorno potencialmente mortal (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los efectos de TORAFEN® en pruebas de laboratorio no han sido evaluados.

PRECAUCIONES GENERALES:

PRECAUCIÓN: RIESGO DE DEPRESIÓN RESPIRATORIA, ERRORES DE MEDICACIÓN Y POTENCIAL DE ABUSO.

Depresión respiratoria: Ha ocurrido depresión respiratoria fatal en paciente tratados con TORAFEN®, después de administrarlo en pacientes que no toleran los opioides y por dosis incorrecta. La substitución de TORAFEN® por otro producto con fentanilo puede resultar en sobredosis fatal. Debido al riesgo de depresión respiratoria, TORAFEN® está contraindicado en el manejo de dolor agudo o postoperatorio, incluyendo cefalea/migraña y en pacientes no tolerantes a opioides (ver Contraindicaciones).

El uso concomitante de TORAFEN® con inhibidores de CYP3A4 puede resultar en aumento en las concentraciones plasmáticas de fentanilo y puede causar potencialmente depresión respiratoria fatal (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Errores de medicación: Existen diferencias substanciales en el perfil farmacocinético de TORAFEN® en comparación con otros productos con fentanilo que pueden resultar en diferencias clínicamente importantes en la extensión de la absorción de fentanilo, que puede resultar en sobredosis fatal. Cuando lo prescriba, no realice conversión de mcg por mcg con otros productos con fentanilo y TORAFEN®. Cuando lo prescriba, no substituya la prescripción de TORAFEN® por otros productos con fentanilo.

Potencial de abuso: TORAFEN® contiene fentanilo, que es una substancia controlada, con el mismo perfil para causar abuso similar a otros analgésico opioides. Las personas pueden llegar a abusar de TORAFEN® como de otros productos con opioides de forma legal o ilegal. Esto se debe tener en consideración cuando se prescriba TORAFEN® cuando se tenga preocupación sobre el aumentado riesgo de mal uso, abuso o para diversión de este medicamento.

Información importante sobre la prescripción y el suministro: TORAFEN® no es bioequivalente con otros productos con fentanilo. La conversión de otros productos con fentanilo no debe hacerse en relación 1:1. No hay indicaciones para la conversión de ningún otro producto con fentanilo, excepto de Fentanilo en tabletas transmucosales. (Nota: Esto incluye formulaciones de fentanilo oral, transdérmico y parenteral).

TORAFEN® NO es una versión genérica de Fentanilo en tabletas transmucosales. En todos los pacientes la titulación debe iniciarse con la dosis de 100 mcg.

La dosis inicial de TORAFEN® deberá ser de 100 mcg. Se debe titular a cada paciente en forma individual para obtener analgesia adecuada reduciendo al mínimo los efectos secundarios (ver Dosis y vía de administración).

Al dispensar, NO se debe sustituir una prescripción de TORAFEN® por una de Fentanilo en tabletas transmucosales bajo ninguna circunstancia. TORAFEN® y Fentanilo en tabletas transmucosales no son equivalentes. El perfil farmacocinético de TORAFEN® tiene sustanciales diferencias con el de otros productos con fentanilo, incluido Fentanilo en tabletas transmucosales, que resultan en diferencias clínicamente importantes en la velocidad y el grado de absorción de fentanilo. Como resultado de estas diferencias, la sustitución de una dosis de TORAFEN® por la misma dosis de fentanilo en tabletas transmucosales o de cualquier otro producto con fentanilo puede resultar en una sobredosis fatal.

Depresión respiratoria: La depresión respiratoria es el principal riesgo de los agonistas opioides incluido fentanilo, el principio activo de TORAFEN®. La depresión respiratoria es más probable en pacientes con trastornos respiratorios de base y en pacientes ancianos o debilitados, usualmente después de grandes dosis iniciales en pacientes que no toleran opioides o cuando se administran opioides junto con otros medicamentos depresores respiratorios.

La depresión respiratoria por opioides se manifiesta por disminución del impulso respiratorio y disminución de la frecuencia respiratoria, a menudo asociada con una respiración de tipo "suspirante" (inspiraciones profundas separadas por pausas anormalmente largas). La retención de dióxido de carbono a causa de la depresión respiratoria inducida por opioides puede exacerbar los efectos sedantes de los opioides. Por esta razón son especialmente peligrosas las sobredosis con medicamentos sedantes, particularmente opioides.

Efectos depresores de suma en SNC: El uso concomitante de TORAFEN® con otros depresores del SNC, incluyendo otros opioides, sedantes o hipnóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, relajantes musculares esqueléticos, antihistamínicos sedantes y bebidas alcohólicas puede incrementar los efectos depresores (p. ej., hipoventilación, hipotensión y sedación profunda). El uso concomitante con inhibidores potentes de la isoforma 3A4 de citocromo P450 (p. ej., eritromicina, ketoconazol y ciertos inhibidores de la proteasa) puede aumentar los niveles de fentanilo, aumentando sus efectos depresores (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

En los pacientes que reciban concomitantemente depresores del SNC hay que monitorear la aparición de cambios en los efectos opioides. Cuando esté justificado, habrá que considerar el ajuste de la dosis de TORAFEN®.

Efectos sobre la capacidad de conducir y usar maquinaria: Los analgésicos opioides disminuyen la capacidad mental y/o física necesaria para la realización de tareas potencialmente peligrosas (p. ej., conducir un automóvil u operar maquinaria). Hay que advertir de estos peligros a los pacientes que toman TORAFEN® y asesorarlos adecuadamente.

Enfermedad pulmonar crónica: Como los opioides potentes pueden causar depresión respiratoria, titular TORAFEN® con precaución en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica o cuadros clínicos preexistentes que puedan predisponerlos a la depresión respiratoria. En estos pacientes, incluso dosis terapéuticas normales de TORAFEN® pueden disminuir más aún el impulso respiratorio y llegar a la insuficiencia respiratoria.

Traumatismos de cráneo y aumento de la presión intracraneal: Administrar TORAFEN® con extrema precaución a pacientes que puedan ser especialmente susceptibles a los efectos intracraneales de la retención de CO2, como los casos de aumento de la presión intracraneal o disminución del grado de conciencia. Los opioides pueden enmascarar el curso clínico de un paciente con traumatismo de cráneo y deberán usarse únicamente cuando esté clínicamente justificado.

Reacciones en el sitio de aplicación: En los estudios clínicos el 10% de todos los pacientes expuestos a TORAFEN® reportaron reacciones en el sitio de aplicación. Estas reacciones fueron desde parestesias a ulceraciones y sangrado. Las reacciones en el sitio de aplicación que ocurrieron en ≥1% de los pacientes fueron dolor (4%), úlcera (3%) e irritación (3%). Las reacciones en el sitio de aplicación tendieron a aparecer precozmente durante el tratamiento, se autolimitaron y solamente llevaron a la discontinuación en el 2% de los pacientes.

Enfermedad cardiaca: Fentanilo intravenoso puede producir bradicardia. Por lo tanto, hay que usar TORAFEN® con precaución en pacientes con bradiarritmias.

Insuficiencia renal o hepática: TORAFEN® debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática o renal. No se ha valorado la influencia de la insuficiencia hepática o renal sobre la farmacocinética del medicamento; sin embargo, cuando éste se administra por vía intravenosa, se ha comprobado que el aclaramiento del fentanilo está alterado en las enfermedades hepáticas y renales debido a la alteración del aclaramiento metabólico y de las proteínas plasmáticas. Tras la administración de TORAFEN®, la insuficiencia hepática y la insuficiencia renal pueden ambas aumentar la biodisponibilidad del fentanilo ingerido y disminuir su aclaramiento sistémico, lo cual puede aumentar y prolongar los efectos opioides. Así pues, debe prestarse especial atención al ajuste de la dosis en pacientes con enfermedad hepática o renal moderada o grave.

Uso con otros medicamentos:

lnhibidores de la MAO: TORAFEN® no está recomendado en pacientes que hayan recibido inhibidores de la MAO en los 14 días previos, ya que se ha reportado potenciación severa y no predecible de los analgésicos opioides por inhibidores de la MAO.

Ya que TORAFEN® se metaboliza principalmente vía citocromo P450 3A4, el potencial de interacciones puede ocurrir cuando se da TORAFEN® con agentes que inducen la actividad del 3A4, lo cual puede reducir la eficacia de Fentora. El uso concomitante de TORAFEN® con ritonavir u otros inhibidores potentes del 3A4, como ketoconazol, itraconazol, troleandomicina, claritromicina, nelganavir y nefazadona puede resultar en un aumento potencialmente peligroso en las concentraciones plasmáticas de TORAFEN®. El uso de inhibidores medios del 3A4 tales como amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, jugo de toronja y verapamil también pueden incrementar o prolongar los efectos adversos y causar depresión respiratoria potencialmente fatal, por lo tanto se debe de vigilar a los pacientes de manera continua, por un periodo largo y llevar a cabo los incrementos de dosis de manera conservadora.

Síndrome serotoninérgico: Se debe de tener precaución cuando se coadministra TORAFEN® con medicamentos que afecten el sistema neurotransmisor serotoninérgico. El desarrollo de síndrome serotoninérgico puede ocurrir con el uso de medicamentos inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) y con medicamentos que bloquean el metabolismo de la serotonina (incluyendo inhibidores de la mono amino oxidasa [IMAO]), condición que incluso puede ocurrir a la dosis recomendada con el uso de Fentanilo tableta bucal.

El síndrome serotoninérgico puede incluir cambios mentales (p. ej.; agitación, alucinaciones, coma) inestabilidad autonímica (p. ej.: taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia) anormalidades neuromusculares (p. ej.: hiperreflexia, incoordinación, rigidez) y síntomas gastrointestinales (p. ej.: náusea, vómito, diarrea).

Si se sospecha de presencia de síndrome serotoninérgico, el tratamiento con Fentanilo tableta bucal debe de ser descontinuado.

Tolerancia, dependencia: La administración repetida de opioides como el fentanilo puede inducir tolerancia y dependencia física y/o psicológica. Sin embargo, rara vez se produce adicción iatrogénica por el uso terapéutico de opioides.

Dietas pobres en sodio: La concentración de 100 mcg de este medicamento contiene 10 mg de sodio por comprimido, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

La concentración de 200, 400, 600 y 800 mcg de este medicamento contiene 20 mg de sodio por comprimido, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

Anafilaxia e hipersensibilidad: Se han notificado anafilaxia e hipersensibilidad asociados al uso de medicamentos de fentanilo por vía oral transmucosal.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de TORAFEN® no se ha establecido en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad; por lo que no debe utilizarse en este tipo de pacientes. Se debe de instruir a los pacientes y a los cuidadores a que TORAFEN® contiene una cantidad de medicamento que puede ser fatal para el niño. Se debe de instruir al paciente y al cuidador para mantener las tabletas fuera del alcance de los niños.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, los analgésicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas (p. ej., conducir un coche o utilizar maquinaria).

Debe advertirse a los pacientes de que no conduzcan ni utilicen maquinaria si sienten somnolencia, mareos o alteraciones visuales mientras toman TORAFEN®, y de que no conduzcan ni utilicen maquinaria hasta que no sepan cómo van a reaccionar.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Bucal.

Consideración de uso: Efervescente.

La vía de administración es bucal. La vía de administración sublingual se puede considerar como optativa.

Individualizar el tratamiento con un plan progresivo de manejo del dolor.

Observar los principios pertinentes para el manejo del dolor: Evaluación minuciosa y monitoreo continuo (ver Advertencias). Es importante reducir al mínimo el número de concentraciones diferentes que el paciente tenga a su disposición para prevenir confusiones y la posibilidad de sobredosificación.

Dosis inicial: TORAFEN® no es bioequivalente con otros productos con fentanilo. La conversión de otros productos con fentanilo no debe hacerse en relación 1:1. No hay indicaciones para la conversión de ningún otro producto con fentanilo. (Nota: Esto incluye formulaciones de fentanilo oral, transdérmico y parenteral). En todos los pacientes la titulación debe iniciarse con la dosis de 100 mcg.

La dosis máxima de Fentanilo tableta bucal por episodio de dolor irruptivo es de 800 mcg.

Pacientes que reciben Fentanilo en tabletas transmucosales: La dosis inicial de TORAFEN® es siempre de 100 mcg, siendo la única excepción los pacientes que ya están usando Fentanilo en tabletas transmucosales.

a. En pacientes que toman Fentanilo en tabletas transmucosales, los médicos deben usar la siguiente tabla de Recomendaciones de Dosis Inicial en pacientes que están tomando Fentanilo en tabletas transmucosales (Tabla 1). Las dosis de TORAFEN® en esta tabla son dosis iniciales y no representan dosis equianalgésicas con Fentanilo en tabletas transmucosales. Informar a los pacientes que deben dejar de usar Fentanilo en tabletas transmucosales y proceder a eliminar las unidades remanentes.

Tabla 7. Recomendaciones de Dosis Inicial en pacientes que están tomando Fentanilo en tabletas transmucosales

* A partir de esta dosis inicial, titular hasta la dosis efectiva.

b. En pacientes que hayan estado recibiendo dosis de Fentanilo en tabletas transmucosales iguales o superiores a 600 mcg, la titulación deberá iniciarse con la tableta de 200 mcg de TORAFEN® y continuar usando múltiplos de tabletas de esta concentración.

Para el resto de los pacientes, la dosis inicial de TORAFEN® es de 100 mcg.

Administración repetida:

a. Cuando el episodio de dolor irruptivo no se alivie a los 30 minutos, los pacientes pueden tomar SOLAMENTE UNA TABLETA con la misma dosis para ese episodio. Es decir, deberán tomar un máximo de dos dosis de TORAFEN® para cada episodio de dolor irruptivo.

b. Los pacientes DEBEN esperar como mínimo 4 horas antes de tratar otro episodio de dolor irruptivo con TORAFEN®.

Titulación de la dosis: Los pacientes deben ser titulados a la dosis que Fentanilo tableta bucal provea una adecuada analgesia, con tolerabilidad de los eventos adversos.

a. A partir de la dosis inicial, el médico deberá seguir estrechamente a los pacientes y modificar la concentración de la tableta hasta alcanzar la dosis que proporcione analgesia adecuada con efectos secundarios tolerables. Los pacientes deberán anotar las tabletas bucales de TORAFEN® que usan en varios episodios de dolor irruptivo y llevarlo al médico para determinar si se justifica un ajuste de la dosificación.

b. Los pacientes cuya dosis inicial es 100 mcg y que necesitan titular a una dosis mayor, pueden usar dos tabletas de 100 mcg (uno en cada lado de la cavidad bucal) para el siguiente episodio de dolor irruptivo. Si esta dosis no es exitosa, puede colocar dos tabletas de 100 mcg en cada lado de la cavidad bucal (total de cuatro tabletas de 100 mcg). Titular usando múltiplos de tabletas de 200 mcg de TORAFEN® para dosis superiores a 400 mcg (600 mcg y 800 mcg). Nota: No colocar simultáneamente más de 4 tabletas.

c. Cuando el episodio de dolor irruptivo no se alivie a los 30 minutos, los pacientes podrán tomar SOLAMENTE UNA dosis adicional de la misma concentración para ese episodio. Es decir, deberán tomar un máximo de dos dosis de TORAFEN® para cualquier episodio de dolor irruptivo. Durante la titulación, una dosis de TORAFEN® puede incluir la administración de 1 a 4 tabletas de la misma concentración (100 mcg o 200 mcg).

d. Los pacientes DEBEN esperar como mínimo 4 horas antes de tratar otro episodio de dolor irruptivo con TORAFEN®. Para reducir el riesgo de sobredosis durante la titulación, los pacientes deben tener a su disposición en todo momento una única concentración de TORAFEN®.

e. Hay que advertir a los pacientes que deben usar todas las tabletas de TORAFEN® de una concentración antes de prescribirles la concentración siguiente. Cuando no sea posible, las tabletas no usadas de TORAFEN® deberán eliminarse en forma segura (ver Leyendas de protección). Se debe eliminar todas las tabletas bucales no abiertas de TORAFEN® remanentes de una prescripción en cuanto dejen de ser necesarias.

Episodio 1 de dolor irruptivo

1. De acuerdo a la necesidad del paciente.

2. Se debe esperar como mínimo 4 horas antes de tratar otro episodio de dolor irruptivo con TORAFEN®.

Episodio 2 de dolor irruptivo

1. De acuerdo a la necesidad del paciente.

2. Se debe esperar como mínimo 4 horas entre los tratamientos del 1er y 2do episodio. Esperar 4 horas antes de tratar un tercer episodio.

Episodio 3 de dolor irruptivo

1. De acuerdo a la necesidad del paciente.

2. Se debe esperar como mínimo 4 horas entre los tratamientos del 2do y 3er episodio. Esperar 4 horas antes de tratar un cuarto episodio.

Episodio 4 de dolor irruptivo

1. De acuerdo a la necesidad del paciente.

2. Se debe esperar como mínimo 4 horas entre los tratamientos del 3er y 4to episodio. Esperar 4 horas antes de tratar un quinto episodio.

Episodio 5 de dolor irruptivo

Dejar al menos 4 horas entre los tratamientos del 4to y 5to episodio.

No se deben administrar más de 4 comprimidos al mismo tiempo.

La dosis máxima de Fentanilo tableta bucal por episodio de dolor irruptivo es de 800 mcg.

Se deben buscar opciones alternativas de tratamiento si la dosis no es adecuada.

Dosis de mantenimiento:

a. Una vez hecha la titulación de la dosis efectiva, los pacientes generalmente deberán usar solamente UNA tableta bucal de TORAFEN® de la concentración adecuada por cada episodio de dolor irruptivo.

b. Cuando el episodio de dolor irruptivo no se alivie a los 30 minutos, los pacientes pueden tomar SOLAMENTE UNA tableta bucal adicional con la misma dosis para ese episodio.

c. Los pacientes DEBEN esperar como mínimo 4 horas antes de tratar otro episodio de dolor irruptivo con TORAFEN®.

d. En algunos pacientes puede ser necesario ajustar la dosis de TORAFEN®. Generalmente, la dosis de TORAFEN® deberá aumentarse solamente cuando una única administración de la dosis actual no logre tratar adecuadamente el episodio de dolor irruptivo en varios episodios consecutivos.

e. Cuando el paciente sufra más de cuatro episodios de dolor irruptivo por día, deberá reevaluarse la dosis del tratamiento opioide de mantenimiento que esté usando para el tratamiento del dolor de base.

Uso en pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de TORAFEN® en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Uso en geriatría: De los 304 pacientes con cáncer en los estudios clínicos de TORAFEN®, 69 (23%) tenían 65 años o más. Los pacientes mayores de 65 años tendieron a titular a dosis ligeramente menores que los más jóvenes. Los pacientes mayores de 65 años reportaron algunos eventos adversos con frecuencia ligeramente mayor, específicamente vómitos, constipación y dolor abdominal. Por lo tanto, hay que tener precaución al titular TORAFEN® en pacientes ancianos a fin de suministrar eficacia adecuada y a la vez reducir al mínimo el riesgo.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: Son insuficientes los datos para hacer recomendaciones sobre el uso de TORAFEN® en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Fentanilo se metaboliza principalmente por medio del sistema de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 humano y se elimina mayormente por orina. Si se usa la droga en estos pacientes, deberá hacerse con precaución debido al metabolismo hepático y la excreción renal de fentanilo.

Administración de TORAFEN®:

Apertura del envase de burbuja:

1. Indicar a los pacientes que no deben abrir el envase burbuja hasta el momento de usar TORAFEN®.

2. Separar una de las unidades del envase burbuja doblando y rasgándola por las perforaciones.

3. Doblar la unidad del envase burbuja por la línea indicada.

4. Retirar la lámina posterior del envase burbuja para dejar expuesta la tableta. Los pacientes no deberán tratar de sacar la tableta presionando el envase burbuja, ya que puede dañarse.

5. Una vez retirado del envase burbuja, la tableta no debe guardarse, ya que no es posible garantizar su integridad y, lo que es más importante, aumenta el riesgo de exposición accidental al medicamento.

Administración de la tableta: Una vez retirada la tableta de la unidad del envase burbuja, el paciente deberá colocar inmediatamente la tableta entera de TORAFEN® en la cavidad bucal (por encima de un molar posterior, entre la mejilla y la encía). La tableta no debe partirse.

La tableta de TORAFEN® no debe ser chupada, masticada ni tragada porque las concentraciones plasmáticas serán menores que cuando se le use en la forma indicada.

La tableta de TORAFEN® debe dejarse entre la mejilla y la encía hasta que se desintegre, lo que usualmente tarda aproximadamente 14-25 minutos.

Si después de 30 minutos quedan restos de la tableta de TORAFEN®, se pueden tragar con un vaso de agua.

Los pacientes no deben consumir ningún alimento ni bebida mientras tengan la tableta en la cavidad bucal. Se recomienda ir alternando los lados de la boca donde se coloca la tableta.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Presentación clínica: Se prevé que las manifestaciones de la sobredosis de TORAFEN® sean de naturaleza similar a las de fentanilo intravenoso y otros opioides, siendo una extensión de sus acciones farmacológicas cuyo efecto más serio es la hipoventilación (ver Farmacología clínica).

Manejo inmediato: El manejo inmediato de una sobredosis de opioide incluye quitar la tableta de TORAFEN® que pueda quedar en la boca, asegurar la vía aérea y la estimulación verbal del paciente evaluando su nivel de conciencia y su estado ventilatorio y circulatorio.

Tratamiento de la sobredosis (ingestión accidental) en personas que no toleran opioides: Suministrar apoyo ventilatorio, obtener un acceso intravenoso y usar naloxona u otros antagonistas opioides según necesidad clínica. La duración de la depresión respiratoria después una sobredosis puede ser más prolongada que la de los efectos del antagonista opioide (p. ej., la semivida de la naloxona es de 30 a 81 minutos) y puede ser necesario repetir su administración. Consultar los detalles de uso en el prospecto del antagonista opioide utilizado.

Tratamiento de la sobredosis en pacientes que toleran opioides: Suministrar apoyo ventilatorio y practicar un acceso intravenoso según necesidad clínica. En algunos casos puede estar justificado el uso de naloxona u otro antagonista opioide, aunque se asocia con el riesgo de precipitar un síndrome de abstinencia aguda.

Consideraciones generales para las sobredosis: El manejo de una sobredosis severa de TORAFEN® incluye: asegurar una vía aérea permeable, ventilación asistida o controlada, acceso intravenoso y descontaminación GI con lavado y/o carbón activado una vez que esté asegurada la vía aérea. En presencia de hipoventilación o apnea, la ventilación deberá ser asistida o controlada, administrando oxígeno según necesidad.

Los pacientes que hayan recibido una sobredosis deben ser vigilados estrechamente hasta que su estado clínico esté bien controlado.

Si bien con TORAFEN® no se ha observado rigidez muscular que interfiera con la respiración, es una posibilidad con fentanilo y otros opioides. De producirse, manejarla con el uso de ventilación asistida o controlada con un antagonista opioide y, como última alternativa, con un bloqueante neuromuscular.

ABUSO Y DEPENDENCIA DE DROGAS

Sustancia controlada: TORAFEN® contiene fentanilo, un agonista opioide mu (μ) y es una sustancia controlada Fracción I con alto potencial de abuso, similar a la hidromorfona, metadona, morfina, oxicodona y oximorfona. Se puede abusar de fentanilo y está sujeto a uso indebido y desvío criminal.

Abuso y adicción: El problema del abuso, adicción y desvío no deberán impedir el manejo adecuado del dolor. De cualquier manera, en todos los pacientes tratados con opioides hay que monitorear la aparición de signos de abuso y adicción, ya que el uso de medicamentos analgésicos opioides conlleva el riesgo de adicción, incluso cuando se lo utiliza por prescripción médica.

La adicción es una enfermedad neurobiológica primaria crónica, con factores genéticos, psicosociales y ambientales que influyen sobre su desarrollo y manifestaciones. Se caracteriza por comportamientos que incluyen uno o más de los siguientes rasgos: disminución del control sobre el uso de drogas, uso compulsivo, uso continuo a pesar del daño y la necesidad urgente. La adicción a drogas es una enfermedad tratable, con un enfoque multidisciplinario, pero las recidivas son frecuentes. La conducta de "búsqueda de droga" es muy común en adictos y abusadores. TORAFEN® debe prescribirse con precaución a pacientes que tienen riesgo aumentado de abuso de sustancias, incluyendo pacientes con trastorno bipolar y/o esquizofrenia.

Los pacientes con dolor crónico pueden tener mayor riesgo de suicidio.

Abuso y adicción son entidades separadas y diferentes de la dependencia física y la tolerancia. Los médicos deben tener presente que no en todos los casos la adicción se acompaña simultáneamente de tolerancia y síntomas de dependencia física. Además, el abuso de opioides puede ocurrir en ausencia de adicción y se caracteriza por el uso indebido para fines no médicos, a menudo en combinación con otras sustancias psicoactivas. Como TORAFEN® tabletas se puede desviar hacia usos no médicos, se recomienda registrar detalladamente los pedidos de renovación de la prescripción.

Las evaluaciones de los pacientes, las prácticas correctas de prescripción, la reevaluación periódica de la terapia y la dispensación y almacenamiento adecuados son medidas útiles para limitar el abuso de medicamentos opioides.

Manipular adecuadamente TORAFEN® para reducir al mínimo el riesgo de desvío, incluyendo la restricción del acceso y la contabilización de acuerdo con el ámbito clínico y los requerimientos legales.

Los profesionales de la salud podrán contactar con Colegio Profesional o con el Organismo Público de Sustancias Controladas para obtener más información sobre la prevención y detección del abuso o desvío de este medicamento.

Dependencia física y abstinencia: La administración de TORAFEN® constituye un problema habitual al tratar un paciente con cáncer y dolor crónico y el temor a la dependencia física no deberá disuadir del uso de las dosis que alivien adecuadamente el dolor.

Los analgésicos opioides pueden causar dependencia física. La dependencia física provoca síntomas de abstinencia en los pacientes que interrumpen bruscamente el medicamento.

La abstinencia también puede ser precipitada por la administración de medicamentos antagonistas opioides, p. ej., naloxona, nalmefeno o analgésicos mixtos agonistas/antagonistas (pentazocina, butorfanol, buprenorfina, nalbufina).

La dependencia física usualmente no aparece en grado clínicamente significativo hasta después de varias semanas de uso continuado de opioides. La tolerancia, ante la que se requieren dosis cada vez mayores para obtener el mismo grado de analgesia, se manifiesta inicialmente por un acortamiento de la duración del efecto analgésico y, posteriormente, por disminución de la intensidad de la analgesia.

PRESENTACIONES: Caja con 4, 20 y 28 tabletas de 100 μg, 200 μg, 400 μg, 600 μg y 800 μg en envase de burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta o permiso especial con código de barras, la cual se retendrá en la farmacia. Su uso prolongado aun a dosis terapéuticas puede causar dependencia. Prohibido administrar sin previa prescripción médica autorizada. No se use en menores de 18 años. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Medicamento de alto riesgo. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

safety.mexico@tevamexico.com

TORAFEN® puede desecharse de manera segura a través de los Contenedores de seguridad colocados por el Sistema Nacional de Gestión de Residuos de envases y medicamentos (SINGREM), en la página web http://www.singrem.org.mx/ se puede localizar el contenedor seguro más cercano.

Hecho en EUA por:

Anesta LLC, (Subsidiaria de Cephalon, lnc.),

4745 Wiley Post Way, Salt Lake City, UT 84116,

EUA

Bajo licencia de:

Cephalon, lnc.

Para:

LEMERY, S.A. de C.V.

Mártires de Río Blanco No. 54,

Col. Huichapan, C.P. 16030,

Xochimilco, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 089M2017, SSA I